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肾小球（glomerulus）是血液的“过滤器”，一旦功能受损，将导致一系列问题。然而，肾小球疾病并不是单一的疾病，而是由多种病因和多种发病机理引起的病理类型各异、临床表现又常常重叠的一组疾病。在免疫介导下的肾小球疾病是一类更复杂的疾病，根据不同的致病因素，对应着几十种不同的具体的疾病，也是导致终末期肾病的主要原因之一。一直以来，临床中主要应用糖皮质激素及免疫抑制治疗方案进行对症治疗，没有更好的办法，患者不仅仅遭受一系列的肾脏受损的临床症状，而且如果治疗不及时，还导致肾功能受损，最终发展为终末期肾病。 随着医学的发展，尤其是生物制剂的发展，给免疫性肾小球疾病的治疗带来了新曙光，成为肾脏病学领域的一大进步，为肾病患者提供了更多的治疗选择。9月16日，首部《免疫性肾小球疾病生物制剂治疗中国专家共识》（以下简称：新共识）发布，此次新共识的发布，是学科发展的使然，亦是临床医生迫切的需求，同时更是患者一直以来殷切的期盼。无疑，这是三方共同合力把生物制剂的规范化诊疗推向前台，是科学、合理使用生物制剂的新契机。 打破生物制剂治疗的不规范“困境” 我国慢性肾脏病发病率高达10.8%[1]。其中，膜性肾病、IgA 肾病、狼疮性肾炎等免疫相关性肾病发病机制较为复杂，但是早诊断早治疗，及时消除患者的临床症状，避免诱发其他并发症，可以有效改善患者预后，帮助患者重归社会，提升生活质量。然而，目前临床主要使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，但部分患者疗效不佳或无法耐受。 近几年来，随着生物制剂在肾小球疾病中的应用越来越广泛，尤其在解决重症、难治性肾小球疾病方面发挥了积极的作用。所谓生物制剂，是指应用生物技术制成的抗体或天然抑制剂的重组产物，这些药物直接靶向参与免疫性肾小球疾病发病机制的不同介质和途径，以炎症过程或免疫反应中的特定分子或受体为靶目标。目前我国批准上市并已经在临床上用于肾小球疾病治疗的生物制剂包括：1、抗CD20单克隆抗体；2、B淋巴细胞刺激因子特异性抑制剂；3、抗补体C5单克隆抗体。 抗CD20单克隆抗体 抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗、奥妥珠单抗）在肾脏疾病中的应用在不断增加，表现出一定的疗效和稳定的安全性。利妥昔单抗是一种人/鼠嵌合的IgG1型单克隆抗体，是靶向CD20 的第一种也是应用最广泛的单克隆抗体。利妥昔单抗在肾脏病中的临床应用包括：①原发性肾小球疾病：如膜性肾病、微小病变性肾病和局灶节段性肾小球硬化；②继发性肾小球疾病：如抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎肾损害和狼疮性肾炎等。奥妥珠单抗也在针对活动性LN患者的临床研究中显示出一定的疗效。 B淋巴细胞刺激因子特异性抑制剂 B淋巴细胞刺激因子特异性抑制剂（BLyS）是肿瘤坏死因子超家族的一种细胞因子。TNF通过激活B细胞在自身免疫性疾病中发挥重要作用，其水平过高可引起异常增高的抗体产生。系统性红斑狼疮患者血清中BLyS水平明显升高，并促进B细胞异常活化，中和BLyS后自身抗体滴度下降，提示BLyS水平过高诱导B细胞分化和耐受改变可能是LN发病的重要机制。 贝利尤单抗是首个BLyS特异性抑制剂， 能阻断可溶性 BLyS与B细胞上的BLyS受体结合。与抗CD20单抗不同，贝利尤单抗与B细胞不直接结合，但通过与BLyS结合，可减少B细胞向浆细胞分化。贝利尤单抗可减少SLE患者异常B淋巴细胞的数量， 促进B细胞凋亡。该产品已先后被FDA及CFDA批准用于系统性红斑狼疮成人和儿童患者，以及活动性狼疮肾炎成人患者，是目前国内首个且唯一一个获批狼疮肾炎适应症的生物制剂。 2020年9月发表在新英格兰杂志上的BLISS-LN研究是促成贝利尤单抗狼疮肾炎适应症的重要证据。该研究纳入了全球21个国家107个国际临床研究中心的448例活动性狼疮患者，是迄今为止全球规模最大的狼疮肾炎RCT研究。结果进一步证实了诱导期使用贝利尤单抗联合常规治疗，可在诱导期24周实现激素减量≤10mg/d的同时，显著提高活动性LN患者肾脏缓解率，降低肾脏不良事件和死亡风险，降低肾脏复发风险55%；并能减少激素应用剂量。 抗补体C5单克隆抗体 补体系统是先天性免疫系统的主要组成部分，其激活途径包括经典途径、凝集素途径和替代途径。补体系统失调导致先天性和适应性免疫异常激活，继而引起肾组织损伤。针对补体成分C5并阻止其激活的治疗策略极大地改善了补体相关性疾病的临床结局。依库珠单抗（Eculizumab）是一种人源化的抗C5单克隆抗体，它以高亲和力结合人C5并防止其裂解，阻止C5a产生以及末端C5b-9复合物的形成。 不得不说，新事物的发展，前途是光明的，但道路是曲折的。由于生物制剂在免疫性肾小球疾病中的应用尚缺乏统一的规范，我国尚缺乏针对免疫性肾小球疾病生物制剂治疗的临床应用共识，临床医生对于生物制剂的应用缺乏经验，一定程度上，影响患者的治疗效果。如何合理、有效、安全地使用生物制剂已经成为临床工作中备受关注的问题。 所以，制定既符合国际指南标准又贴近中国临床实践的免疫性肾小球疾病生物制剂治疗共识势在必行。为此，我国肾脏病领域专家依据国内外研究数据和临床经验，结合中国肾脏疾病患者的特点，在深入讨论的基础上制定本共识。 据悉，专家组从免疫性肾小球疾病生物制剂的应用原则与方法、疗效与安全性、患者的选择与监测、常见问题与对策等方面，结合中国肾病患者的特点，制定本共识。该共识以《改善全球肾病预后组织（KDIGO） 2021 肾小球疾病临床实践指南》《中国狼疮肾炎诊断和治疗指南》《2019EULAR 系统性红斑狼疮的治疗建议更新》等多部国际国内相关肾病指南为参考，同时结合我国大多数权威医院的临床实践经验制定而成。 理清复杂机制，详细梳理治疗思路与规则 在这篇长达23页的新共识中，编写组从免疫性肾小球疾病的分类及其发病机制入手，详细梳理了常用生物制剂的类型及其作用机制，以及这些生物制剂在临床中的应用原则与方法、疗效与安全性、患者筛查与监测、常见问题与对策以及特殊人群应用的注意事项等多个方面的内容。新指南运用图文并茂的形式详细为临床医生提供最全面和贴合临床医生实际操作的指导意见。从回顾生物制剂的作用机制到生物制剂的现行临床规范化用药准则，详细地为临床医生提供有力依据，可谓是临床医生最方便的生物制剂“口袋书”。 在新共识中，最让我们眼前一亮的是，在免疫性肾小球疾病的生物治疗的篇章中，编写组专家将七大类慢性肾病（膜性肾病、成人微小病变性肾病、成人原发性局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病和免疫球蛋白A血管炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎肾损害、狼疮性肾炎、补体异常激活性肾病）的生物治疗流程进行详细的梳理，尤其是在膜性肾病中，临床医生可以清晰明了在诊疗图中进行参考查阅。在膜性肾病和狼疮性肾炎中，新共识也列出了生物制剂详细的用药的不良反应及应对方式。 同时，新共识针对不同的药物特点和生物制剂的作用机制进行科学合理的推荐。包括不同药物的优点与缺点，以及在何种情况下进行合理科学用药，新共识都列出详细的药物治疗方案。现阶段，由于多数生物制剂缺乏大规模的随机对照临床试验，缺乏长期疗效及安全性资料，在免疫性肾小球疾病中的确切适应症、治疗剂量、疗程等方面有待进一步规范。但随着对免疫性肾小球疾病的发病机制的深入了解，以及生物制剂临床治疗数据的不断积累和完善，相信生物制剂会为患者提供更精准有效的治疗。 随着新共识的发布，以及后续的专家巡讲的开展，为生物制剂的合理、科学应用再添新的助力。另外，新共识是在编写过程中，专家组进行了广泛的意见征询和讨论，但仍存在不足之处。免疫性肾小球疾病生物治疗的发展非常迅速，随着临床经验的不断积累和新生物制剂的不断涌现，本共识未来需要定期修订和更新。 [1] GBD Chronic Kidney Disease Collaboration.Global, regional, and national burden of chronic kidney disease ,1990–2017 : a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 [J] . Lancet 2020. 排版：秦苗 编辑：王丽娜 审核：许奉彦 |
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