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急性大血管闭塞(ELVO)约占急性缺血性卒中的30% - 40%，如不及时治疗，3个月内可导致90%的功能丧失和20%的死亡率。血管内治疗(EVT)是一种非常有效的治疗方法，对ELVO的预后有显著影响。根据高级的影像学研究，最近的DAWN和DEFUSE-3试验将症状出现后的血管内治疗窗口延长至24小时。然而，相当多的 ELVO 卒中患者在就诊时由于大面积核心梗死不适合进行 EVT。此外，约 50% 接受 EVT 的患者尽管成功再通，但并未取得良好的结果，这主要是由于缺血半暗带的快速进展。还应该认识到，尽管梗死面积大，一些患者仍能取得良好的结果，而尽管梗死面积小，一些患者仍会出现严重的残疾。在这种模式下，识别与快速和慢速梗死生长相关的因素，并提供早期个体化治疗来减缓缺血半暗带进展是至关重要的。因此，创造性的诊断、治疗以及理想的ELVO治疗技术存在着巨大的潜力。 人们很早就知道，缺血性卒中患者在梗死进展和不可逆脑损伤发展中表现出不同的模式和时间，因为具有相似闭塞部位的患者存在显著可变的核心梗死体积，与上次已知的良好时间无关。在此基础上，提出了 ELVO 的直观分类：1：快速进展（尽管早期出现 [再通 <6 小时]，但仍有大面积核心梗死的患者，可能是由于侧支循环衰竭）；2：缓慢进展（可能由于侧支循环稳健，尽管晚期出现超过 6 小时至一天，但有核心梗死较小和缺血半暗带较大的患者）（图 1）。
图 1 与急性缺血性卒中梗死进展相关的因素 梗死进展速度的潜在病理生理学和决定因素是复杂和多因素的，但累积的证据表明，低灌注组织中能量供应和能量需求之间的相互作用决定了梗死生长的速度。梗死生长和缺血耐受力的决定因素可以大致分为以下几类:(1)组织相关因素，包括年龄、基线代谢需求和既往脑组织状态，包括白质疾病或既往的血管损伤，以及应激下的细胞类型(灰质vs白质;神经元vs神经胶质组织)；(2) 血流相关因素，如侧支循环状态、影响侧支完整性的既往合并症如糖尿病或血管狭窄、灌注压、血氧含量和缺血区域的脑水肿； (3) 闭塞相关因素，如闭塞部位、血管完全或部分闭塞和(4)个体变异，包括个体间(如与侧支循环发展相关的遗传因素、年龄和性别等人口统计学因素、病前血管危险因素和狭窄以及缺血条件)和个体内(如血管闭塞的位置和血压变化)等可以调节梗死生长的速度的异质性。考虑不同中枢神经系统成分(包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、卵形胶质细胞和内皮细胞)的不同缺血耐受性也很重要。这些成分中的每一种都可能受到缺血过程的不同影响，这可能对恢复和长期功能和认知结果产生影响。脑梗死生长模式 既往的研究表明，卒中后早期梗死的增长是可变的。对8只经股股大脑中动脉(MCA)闭塞的成年猴子进行弥散和灌注MRI，发现卒中后早期脑梗死组织的时空演变符合对数规律。然而，随着梗死体积的增加，梗死生长速率降低，与线性模型相比，认为对数生长函数是更准确的梗死生长表示。然而，增长函数的斜率可能会根据不同因素的相互作用而有很大差异，例如侧枝循环的稳健性。在一个有趣的实验中描述了侧支循环状态对梗死生长动态的影响，作者证明梗死生长函数在侧支级别较高时呈现线性形状，而在侧枝级别较低时呈现对数形状。最后，成功的血运重建可以在任何时间点改变方程。在51例M1 MCA闭塞后，症状出现的6小时内血管内再通成功的患者队列中，根据发病到显像时间将患者分为超急性期(<1.85小时)和急性期(≥1.85小时)。24 小时与基线成像的平均 Alberta 卒中计划早期 CT 评分 (ASPECTS) 差异在超急性和急性患者之间为 2.7 VS 1.6 (p = 0.04)。作者得出结论，相对恒定的成像到再灌注时间与卒中后早期更大的梗死增长相关，表明在超急性期有更大的病变增长动态，支持在超急性缺血期的非线性梗死增长模式。流行病学：快速与缓慢进展者的发病率和患病率 虽然在符合EVT治疗的患者中经常考虑到梗死进展速度，但其发生率及其特征尚不明确。在血管内标志性试验中，约40% - 46%的卒中后3 - 6小时内再灌注成功的患者没有获得良好的预后。这些患者是进展最快的患者，受益于尽可能早的血运重建。 缓慢进展的发生率也不确定，随机试验中前循环ELVO患者的发生率为≤30% 到 30%–50%。然而，这些估计仅基于较早时间窗选择EVT的患者的数据。此外，研究梗死生长进展的临床研究的一个重要局限性是缺乏区分卒中实际发作和已知的最后一次发病时间。大多数之前的研究都是基于最后已知正常的时间，这可能不是类卒中进展的实际缺血发作的真正替代。在 Rocha 等人的一项研究中，作者使用以下标准来定义在综合卒中中心就诊的急性卒中患者的缓慢和快速进展：快速进展：卒中发病后 0-6 小时早期缺血核心>70 mL；缓慢进展：卒中发作后延迟期（>6-24 小时）缺血核心≤30 mL 的患者。作者使用自动化 RAPID 软件通过 CT 灌注测量缺血核心体积。在这项研究中，25% 的患者早期缺血核心>70 mL（快速进展），而 55% 的患者在延迟阶段缺血核心≤30 mL（缓慢进展）。有趣的是，快速进展者是最常见的组(在3-4.5小时窗口)，而在延迟时期的 4.5 小时间隔内，缓慢进展者的发生率没有统计学差异。得出的结论是，快速进展者代表早期 4 名 ELVO 患者中的 1 名，40% 的病例发生在 3 至 4.5 小时之间。病理生理学：梗死进展的潜在机制 缺血阈值已从缺血性卒中模型中确定。缺血组织中神经损害的速度与血流有关，<10 mL/100 g/min 阈值会导致神经元损害。 ELVO 后快速和缓慢进展的潜在机制尚不清楚。众所周知，ELVO 期间的梗死生长速度是侧支循环稳健性和多种因素之间相互作用的函数，包括生理参数，如遗传背景、年龄、人口统计学、获得性共病、血压变异性、头部位置、CO2、温度和血糖，与软脑膜侧枝血流有关。侧支循环的稳健性受年龄、血压变异性和其他生理参数等因素的影响。目前还发现血糖与梗塞生长和侧支血流有关。 侧支循环网络由颅外到颅内的连接、Willis 环的循环以及软脑膜和软脑膜侧支组成。在 ELVO 期间，侧支网络将包括供血动脉，例如大脑前动脉或大脑后动脉的分支，为缺血的 MCA 区域提供逆行血流。遗传因素 组织对血流减少的抵抗力存在变异性，这可能部分受到遗传背景的影响。Zhang 等人报道了由于遗传因素导致的小鼠软脑膜侧支数量和大小的变异性。在另一项 MCA 闭塞小鼠研究中，C57BL/6 J小鼠（良好的软脑膜侧支）的梗死体积小于 BALB/c小鼠（不良的软脑膜侧支）。据报道，Rabep2 基因的单核苷酸多态性与小鼠软脑膜侧支特征的近 80% 的变异性有关，正在人类研究中进行研究以确认。卒中侧支状态的多中心遗传决定因素 (GENEDCSS) 研究正在评估这一假设。 理论上，ELVO过程中逆行软脑膜血流的功能和能力取决于两个主要因素:压力梯度和软脑膜小动脉(侧支血管阻力)，以及ELVO过程中大脑区域自动调节的完整性。吻合小动脉的固有扩张性是允许血流重新分配到缺血区域的一个重要因素。在 MCA 闭塞的动物模型中，即使是软脑膜血管直径的细微增加也会成倍增加侧支流量。临床上这与既往的研究结果一致，即血压升高与 ELVO 卒中的侧支循环不良之间存在关联。，这可以解释慢性高血压会导致侧支血管张力升高。未来的研究将需要确定影响动脉侧支循环反应性的因素。另一个影响侧枝稳健性的因素是脑血管动脉狭窄的存在。一般来说，烟雾病综合征或 ICA 闭塞等逐渐闭塞允许代偿性侧支循环和更好的侧支循环。同样，根据CT灌注成像，有明显ICAD的个体有增强的侧支供应。另一方面，已经证明轻度至中度颅内狭窄与脑膜旁支的程度呈反比关系。水肿 脑水肿是ELVO早期侧支循环供应损害的另一病理生理学解释。既往的动物研究报告了MCA闭塞后1.3小时缺血组织水肿和含水量增加。很久以前，Symon等报道缺血组织中水分含量的增加是梗死区域扩大的原因。因此，继发于脑水肿的间质压力升高和侧支血管网络阻力增加是使缺血半暗带组织低灌注持续存在的另一个病理生理机制。这可能代表一个缺血促进水肿和早期脑水肿导致灌注减少和水肿恶化的循环。未来创造性的治疗方法可以在症状出现后的早期环境中减少早期水肿。诊断：评估侧支循环的成像工具 侧支循环的状态是预测卒中后梗死体积和临床结局的唯一可用生物标志物。用于估计侧支状态的可靠方法是多相 CT 血管造影 (CTA)。既往的研究已经使用基于最大强度投影图像的单相 CTA 评分验证了各种侧支循环量表，其中较高的评分与最终较低的核心体积和更好的临床结局相关（图 2）。然而，侧支循环网络的功效只能通过灌注研究（CT 和 MRI 灌注）来检查，这代表了侧支循环的有效性。通常定义缺血核心为脑血容量或脑血流量严重减少的区域。在没有灌注研究的情况下，侧支血流的稳健性可以通过实质成像和临床症状的差异来估计（如美国国立卫生研究院卒中量表得分很高，但梗死面积很小）。已经开发使用了多种缺血核心和缺血半暗带阈值，这些阈值既没有标准化也没有经过验证。例如，在使用相同源数据的 CTP 衍生核心测量中，软件引起的差异高达23 mL。还表明，CTP 图的当前阈值可能会高估缺血核心，即“幽灵核心”概念，导致某些患者被排除在再灌注治疗之外。由于组织对缺血的耐受性受到许多因素的影响，包括患者和组织异质性，如上所述，个体独特的灌注核心梗死阈值测量可能不准确。未来的研究有必要更好地表征可逆与不可逆缺血性损伤的最佳生物标志物，这些标志物针对每个患者从症状发作到治疗的影像学和临床表型量身定制。 
图2脑卒中进展灌注成像 血管内机械取栓术引入了可靠的再通新方法，增加了挽救缺血半暗带的可能性。我们的想法是在再通之前使用策略来争取时间，尽量减少核心体积的增长，从而改善再通后的结果或使更多的患者有资格接受再灌注治疗。 在取栓前或取栓期间的缺血半暗带保护机制是基于减少组织的能量需求或通过增强侧枝和血流来增强对缺血组织的能量输送。为了实现这一目标，人们提出了各种药理学和非药理学的干预措施。为了实现这一目标，人们提出了各种药理学和非药理学的干预措施。大多数非药物干预是无创的，简单方便易用(表)。 挽救缺血半暗带和延缓梗死进展的潜在干预措施 | 药理学方法 | 非药物方法 | 减少梗死周围去极化/内在神经保护 NA-1 PSD95抑制 氯胺酮 | 增加侧支血流量 诱发性高血压 蝶腭神经节刺激 远程缺血预处理 肢体周期性血压袖带充气加压 部分主动脉球囊闭塞 | 增加侧支血流量
| 增加氧供 常压、高压供氧 全氟化碳 | 减少早期脑水肿 格列本脲 | 减少组织氧耗 治疗性低温 感觉刺激 |
改善缺血半暗带区域的氧供 在动物实验模型中显示出高压氧治疗的疗效，但转化临床研究大多为阴性。另一种更现实可行的替代策略包括使用含或不含全氟碳化合物的常压高氧治疗。全氟碳化合物是含氧能力强大的化学物质，可通过静脉注射，可增强吸入性氧气的作用。之前的两项临床试验已经证明了常压高氧的可行性和安全性，但未能显示临床获益。然而，目前还没有研究ELVO导管开通前阶段临床效益的新方法。 优化侧枝循环 优化增加ELVO 后超急性期的侧枝循环有2个方面。首先，越来越多的证据表明，良好的侧支循环可以显着增加静脉或动脉溶栓成功再通的可能性。其次，侧支优化可以在再通之前减少梗死的进展。 在6小时窗口内的92名 ELVO 患者中，溶栓治疗的疗效与侧支循环的稳健性密切相关。在另一项使用MRI的研究中，侧支循环的稳健性与再通成功率显著相关。此外，在缺乏良好侧支的情况下，成功的再通与干预后更大的梗死体积增长相关。上文回顾了与侧支血管的功效和募集相关的内在和外在因素。在过去的几十年中，人们探索了几种干预措施，例如增强脑血流量，但结果不一致。不一致的原因可能是缺乏针对患者资料量身定制的此类治疗的个性化。鉴于相对可靠的再通的潜在可用性，认识到ELVO已经成为一种新的疾病治疗方法是很重要的。这代表了一个新的机会，重新探索废弃的治疗方式，以及更新的神经保护疗法，以在缺血发作时减缓组织梗死进展。 脑血流量 (CBF) 增加与有助于补充容量或诱发高血压的治疗方法早在几十年前就已经研究过。认为这个过程是在神经元、脑结缔组织和血管等不同水平上介导的。假设，具有血管扩张作用的药物可能潜在地增加经侧支流向缺血组织的血流。除了血管扩张外，甲基黄嘌呤衍生物如己酮可可碱也与抑制血小板聚集有关。先前研究这些药物的研究已经过时和疗效不足，并且没有评估梗死生长速率与侧支循环状态。 动物模型已经证明诱导性低血压会导致神经缺损恶化，并可随着血压升高而逆转。一项针对急性卒中重症监护室住院成人的观察性研究表明，持续使用尼卡地平与较差的临床结果相关。因此，尽管有关诱发性高血压的数据有限，但它代表了一种治疗干预，有时用于ELVO，并具有生理学基础。因此，这仍然是一个不确定的领域，因为血压的作用和血压调节的性质(血管活性药物vs血流动力学反应)可能在缺血的不同时间点是不同的。这是减少梗死发展的另一种策略，传统上应用于肢体缺血。有益的作用归因于侧支循环信号分子的释放，可能增强侧枝循环，从而显著改善CBF和减少梗死面积。既往的临床试验尚未得出结论，正在进行的 IIb 期试验 RESCUE 目前正在研究接受动脉内或 IV 溶栓的患者存在发作 6 小时内下肢远程缺血预处理的作用。已经证明降主动脉临时球囊闭塞可增加颅内循环灌注压力，并可改善缺血状态下的缺血半暗带的灌注。另一种方法包括心电图门控体外反搏，包括在下肢使用高压充气的压力袖套，以诱导腹主动脉逆行血流。由于缺乏充分的临床和临床前数据以及技术发展不足，这些疗法的广泛实施受到了限制 蝶腭神经节刺激 (SPGS) 激活脑血管的副交感神经支配，进而导致血管扩张和血流量增加。这需要放置一个小电极通过口腔和翼腭管进入蝶腭神经节附近。在初步的可行性和安全性研究摘要发表后，IMPACT-24A(植入物增强脑血流试验24A)启动，旨在显示在卒中后24小时内启动SPGS治疗非腔隙性前循环中风的有效性和安全性。试验在大约一半的预期人群登记后停止，试验分析显示没有安全问题，也没有总体获益，后者可能是由于动力不足，在随后的IMPACT-24B试验中，作者得出结论，对于不适合溶栓治疗的缺血性卒中患者，SPGS在8 -24小时后是安全的。这些结果提示，早期干预可能降低ELVO超急性期的梗死生长速度。 经颅脑电刺激是另一种用于急性卒中神经保护的可能干预方式，一项单中心研究正在进行中，该研究将经颅直流电刺激应用于接受EVT的ELVO患者的缺血区域(ClinicalTrials.gov NCT04061577)。建议使用药理学方法来降低基线组织能量需求。在 ELVO 的啮齿动物模型中，选择性谷氨酸受体拮抗作用可减少梗死周围去极化和最终梗死生长。其中一个例子是nerinetide，一种神经保护剂，在临床前研究中显示出良好的效果，可以抑制突触后密度和降低脑卒中后的兴奋性毒性。虽然在近期的一项血管内快速机械取栓术患者随机试验中，nerinetide与安慰剂组的主要结果相似，但有证据表明，接受阿替普酶的患者，治疗效果消失，阿替普酶对疗效有改善作用。如果及早提供，这些干预措施有望在再通之前保护缺血半暗带和阻止梗死生长。正在进行试验研究氯胺酮在减少人类梗死生长方面的作用。其他历史上失败的神经保护药物可能需要在再灌注和快速治疗处理的时代重新考虑。讨论 梗死进展率存在很大程度的变异性，尽管再通成功，但快速进展的患者未能实现功能独立的比例最大。核心梗死进展的病理生理决定因素广泛而多变，主要来源于脑能量消耗和侧支灌注供应之间的平衡。未来的研究将需要更好地预测个体卒中患者的梗死进展，并实施适当的治疗策略，以保护挽救从发病到血管造影期间的缺血半暗带。
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