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为了“理想中的胰岛素制剂”，科学家们已经不懈奋斗了90年。在这90年中，胰岛素经历了动物胰岛素-人胰岛素-胰岛素类似物3大发展阶段，越来越接近“理想”的状态。 什么样的胰岛素药物制剂才是最理想的？ “应该能够像健康人生理分泌的胰岛素一样，能够完美地控制血糖。既可以在人们就餐时迅速达到峰值降低血糖，又可以在餐间时段维持平稳的基础胰岛素水平。”北京宣武医院内分泌科主任医师鲁梅花这样说。 “应该能够完美替代胰岛的'工作’，让'累坏’的胰岛休养生息。等'休息’好的胰岛恢复正常工作后，还能安静地'退下舞台’，把控制血糖的'工作’还给胰岛。”中国人民解放军总医院内分泌科主任医师窦京涛这样觉得。 在诺和诺德市场部副总裁陈军心目中，理想的胰岛素制剂，“应该无需注射，不影响使用者的生活，不带来任何的不适。” 理想很饱满，现实却很骨感。为了“理想中的胰岛素制剂”，科学家们已经不懈奋斗了90年。在这90年中，胰岛素已经经历了动物胰岛素-人胰岛素-胰岛素类似物3大发展阶段，越来越接近“理想”的状态。 从无到有·动物胰岛素 “胰岛素”是胰腺中胰岛细胞分泌的一种蛋白质。人们最早得到的胰岛素制剂，就是从动物胰脏中提取而来。 早期的胰岛素是从狗、猪、牛或羊的胰脏提取的粗产品。由于胰岛散布在胰脏细胞的“汪洋大海”中，因此想要得到胰岛素，真的就像“大海捞针”。由于提取、纯化技术的不足，在“捞到针”的同时，很多“海底杂物”也被一起“捞”了上来。早期的动物胰岛素，不可避免地含有胰高糖素、胰多肽、胰岛素聚合体、胰岛素原及其中间产物等各种“杂质”。这些杂质，使早期的胰岛素制剂具有很强的抗原性，常会引起过敏。直到1936年，随着纯化技术的进步，人们才利用重结晶的方法得到了纯化程度较高的动物胰岛素晶体。 其实从20世纪20年代至70年代，人们一直在尝试改进胰岛素制剂。改进的途径有两条——“来源”以及“分离纯化方法”。由于在当时的技术背景下，胰岛素原料只能来源于动物，于是人们在分离、纯化方面做了巨大的努力。 动物胰岛素纯化方面真正的历史性突破，是在1960年色谱技术出现以后。由于不同的蛋白质在色谱中会表现为不同的峰，通过分离不同峰的蛋白质，人们可以得到纯度很高的单一成分动物胰岛素，这种胰岛素，被称为“单峰胰岛素”。 不过，即便纯化做得再好，动物胰岛素与人的胰岛素仍然存在着本质上的不同——氨基酸序列不同。 正是由于氨基酸序列不同，即便纯化很好的动物胰岛素，也很容易出现过敏反应和注射部位脂肪萎缩等不良反应，而且动物胰岛素在人体内的生物活性很低，控制血糖效果不稳定。 更重要的是，异种蛋白具有免疫原性，所以人体会对动物胰岛素产生抗体，导致胰岛素治疗效果的下降。 降低胰岛素制剂的抗原性就成为最迫切的改进方向。 因“人”而异·人胰岛素 第二代胰岛素制剂是人胰岛素。 不过人胰岛素并非来源于人类的胰脏，而是来源于微生物。之所以称之为“人胰岛素”，是因为这一代胰岛素的氨基酸组成与人的胰岛素一致。 人胰岛素的出现，得益于一个契机，那就是基因工程重组DNA技术的出现。这项技术的出现为利用微生物生产人胰岛素铺平了道路。1979年，美国科学家首次将人胰岛素基因重组嵌入在大肠杆菌的基因中，并发现大肠杆菌产生了与人胰岛素氨基酸序列完全一致的蛋白质，这一发现立即引起了轰动。 由于微生物繁殖迅速，而且可以在实验室环境中实现完全可控的大规模生产，人们再也不用担心胰岛素的来源问题了。 20世纪80年代，诺和诺德公司率先通过基因工程重组DNA技术，开始了人胰岛素的工业化生产。1987年，第一支人胰岛素制剂终于问世。 由于氨基酸组成与人的生理胰岛素相同，因此与动物胰岛素相比，人胰岛素主要优点是免疫原性显著下降，生物活性提高，吸收速率增快，注射部位脂肪萎缩等不良反应发生率低。 而且，人们发现，通过添加鱼精蛋白的方法，还可以制作出缓慢解聚释放的中、长效胰岛素，用于控制两餐之间的血糖。这样，中、长效胰岛素与传统的短效胰岛素相配合，可以更加灵活地对糖尿病患者血糖进行调控——平时使用中、长效胰岛素控制血糖，餐前注射短效胰岛素以控制进餐带来的短时血糖升高。 一时间，人们相信，已经找到了理想中的胰岛素制剂。 但是，人胰岛素依旧有其局限性。人体生理胰岛素的分泌，呈现“快进快出”的特点，即进餐后血糖升高时，胰岛素可以在很短时间内大量分泌入血达到峰值，血糖降低后又可以迅速减少分泌恢复基础胰岛素水平。 可人胰岛素制剂是通过皮下注射进入人体的，并非直接进入血液，在皮下，人胰岛素制剂还需要经过稀释、解聚等一系列变化，才能进入血液发挥作用。由于被稀释、解聚拖慢了“脚步”，短效人胰岛素制剂在血液中达到高峰所需的时间较长，恢复基础水平的时间也较长。因此必须在进餐前30分钟注射，才能与人进食后的血糖高峰时间同步。否则容易出现餐后血糖升高时胰岛素还没有达到高峰，从而造成餐后高血糖；下一餐前血糖较低时胰岛素还未恢复基础水平，从而出现低血糖。中、长效胰岛素在注射后会出现峰值，并且形成的基础胰岛素水平不平稳，易出现夜间低血糖和空腹高血糖，造成血糖波动。 此时，如何改进人胰岛素，让其更加符合人体生理胰岛素功能的特点成为了胰岛素制剂改进的方向。 青出于蓝·胰岛素类似物 20世纪90年代，科学家们利用基因工程技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行局部修饰，改变了胰岛素的一些特征，由此诞生了新一代胰岛素——“胰岛素类似物”。 胰岛素类似物在结构上与人胰岛素仅存在极为细小的差异，免疫原性很低。更重要的是，经过修饰的胰岛素类似物，可以模仿正常胰岛素的生理作用曲线。 比如门冬胰岛素，是将人胰岛素B链28位脯氨酸用天门冬氨酸代替，皮下注射后可更快地进入血液循环。门冬胰岛素达到最高血药浓度的平均时间为可溶性人胰岛素的50%，最大血药浓度是人胰岛素的2倍以上。 再如赖脯胰岛素，是利用基因重组技术将人胰岛素B链28位脯氨酸与B链29位的赖氨酸互换。两个氨基酸顺序颠倒的结果是，胰岛素降低血糖的功能没有发生变化，但原来容易形成六聚体的胰岛素，不再“拥抱”得那么紧密，而是散开，以单体的形式存在，这样其在皮下注射后容易吸收，从而迅速发挥作用，快速起效。 这些经过修饰的胰岛素被称为“速效胰岛素类似物”，同短效人胰岛素相比，起效更快，餐前即刻注射即可，不用再提前30分钟，血液中胰岛素高峰时间提前，持续时间短，不容易出现下一餐前低血糖；它们可以很好地模拟生理胰岛素“快进快出”的作用特点。 另外一些修饰后的胰岛素则称为“长效胰岛素类似物”。经过修饰后，它们吸收稳定，释放入血的速度缓慢而恒定，作用时间长，1天只需要注射1次，就可以提供稳定的基础胰岛素浓度，不仅能有效控制空腹血糖，且较少引起血糖波动及夜间低血糖，可以作为理想的基础胰岛素剂型。 比如地特胰岛素，是去掉人胰岛素B链第30位上的苏氨酸，并在第29位赖氨酸上连接了1个14碳游离脂肪酸侧链。该脂肪酸侧链增加了地特胰岛素的自身聚合能力，同时使其可与皮下或血浆中的白蛋白结合，延缓地特胰岛素的吸收，延长其作用时间，实现长效。而且作用曲线平缓无峰，个体内变异小，一天一次注射即可良好地控制血糖。 甘精胰岛素，是用甘氨酸取代A链21位上的门冬氨酸，在B链31位和32位增加两个精氨酸，从而使这种胰岛素的等电点发生改变，一旦注射入皮下，就会形成沉淀。同时制剂中存在锌离子，能增加胰岛素形成六聚体的稳定性，六聚体分解、吸收延长，释放更加缓慢平稳。 为了让胰岛素制剂更加符合人体生理需求，人们还制作了预混胰岛素类似物，即是将速效胰岛素和中效胰岛素按一定比例预先混合制成。这类胰岛素的共同特点是具有双时相作用，可以同时兼顾空腹血糖和餐后血糖。门冬胰岛素30是第一个在中国上市的预混胰岛素类似物。它的组成包括30%的速效胰岛素（门冬胰岛素）和70%的中效胰岛素（精蛋白门冬胰岛素）。 除了更有效，胰岛素类似物还更加安全。有研究显示,门冬胰岛素让糖尿病患者夜间低血糖风险降低了25%；地特胰岛素，让夜间低血糖风险降低了65%；门冬胰岛素30则可以显著降低夜间低血糖风险50%，降低重度低血糖风险55%。 下一代胰岛素将是什么样子？ 从动物胰岛素到人胰岛素，再到胰岛素类似物，每一代胰岛素的研发和推出都是为了满足糖尿病患者不断提高的临床需求，也为糖尿病治疗提供了更有效、更安全、更便利的方案。 下一代胰岛素，也将进一步在有效、安全、便利三方面有更加出色的表现。可以预见，下一代胰岛素将是短效更加“快进快出”，长效更加“长时稳定”的，更加符合生理胰岛素作用特点的。比如已在欧盟等其他国家上市，我国正在进行临床试验的超长效基础胰岛素类似物——德谷胰岛素，其作用持续时间长达42小时，夜间低血糖风险显著降低，患者可以在每天任意时间注射，因此一天一次德谷胰岛素可以更安全更有效更灵活地控制血糖。 下一代胰岛素制剂，也许能够只注射1次，就能够达到餐时迅速达到峰值，餐间维持基础水平的效果…… 下一代胰岛素制剂，也许根本无需注射，只需口服或吸入就可以发挥作用…… 下一代胰岛素制剂，也许只需给药一次，之后便可以撤掉不必再用了…… 总之，胰岛素制剂的不断进步，已经改变了糖尿病的治疗方式，更改变了人们对糖尿病的理解与认识。 |
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