|
领先的 RNAi 疗法开发公司 Alnylam Pharmaceuticals 近日宣布，公司在华盛顿州西雅图举行的2018寡核苷酸治疗学会（ Oligonucleotide Therapeutics Society，OTS）年会上公布了一项有关肝外递送新型siRNA缀合物的临床前结果，此举表明公司在肝外递送新型siRNA结合物研究取得了进一步进展，此次肝外靶向靶标包括中枢神经系统（CNS）、大鼠和非人类灵长类动物（NHPs）的眼部。 很高兴通过成功递送到肝外组织（例如CNS和眼睛）来展示公司在扩大RNAi治疗潜力方面的持续进展。 新型CNS和眼部siRNA缀合物的体内活性在物种和靶标之间是一致的，具有有效且高度持久的mRNA沉默能力。正如已经看到的肝靶向基因沉默，预期我们的siRNA缀合物具有高度的竞争性特征，且效力增强，作用持续时间延长和令人鼓舞的安全边际。Alnylam 研究部高级副总裁 Kevin Fitzgerald 博士说到。 我们很高兴能够将NAi疗法应用潜在扩展到肝外组织，靶标和疾病领域，为需要新疗法的患者提供新的选择我们将不懈努力。 我们相信强效，安全和较少剂量的表现可以让我们开发出针对这些新靶点的创新RNAi疗法。Kevin Fitzgerald 博士补充说到。 在NHP研究中，单次鞘内（IT）注射靶向普遍表达的β-连环蛋白mRNA转录物的siRNA缀合物导致在脑和脊髓中广泛分布的靶基因沉默。在单次剂量注射后第31天后观察到稳定且持久的β-连环蛋白mRNA沉默。具体而言，单次72mg剂量（约24mg / kg）便实现脊髓中超过80％的靶沉默，大脑区域中接近50％的沉默。在CNS上观察到新型siRNA缀合物的广泛分布，包括额叶和颞叶皮层，深部脑结构如基底神经节和齿状回，小脑，脑干和脊髓，有证据表明在神经元细胞，星形胶质细胞和小胶质细胞也存在。 在另外的大鼠研究中，报道了靶向超氧化物歧化酶1（SOD1）（SOD1是涉及肌萎缩侧索硬化（ALS）的遗传定义的疾病基因）的siRNA新型缀合物进一步优化的结果。缀合物设计的额外优化导致效力提高十倍以上，剂量低至0.07mg（约0.25mg / kg），实现CNS上约50％的SOD1沉默。在大鼠和NHP研究中，发现这些新型siRNA缀合物的鞘内施用普遍具有良好的耐受性。与之前的指南一致，Alnylam 预计将在2018年底之前选择出其首个CNS开发候选药物（DC），并在2019年底或2020年初启动研究性新药（IND）或同等申请。 Alnylam 的科学家们还发布了采用新的siRNA缀合物靶向转甲状腺素蛋白（TTR）的临床前研究结果，证实了可向大鼠和NHP的眼组织递送能力。 在单次玻璃体内注射后实现大鼠眼TTR mRNA的有效和持久沉默，其中siRNA定位于眼中的相关细胞类型，视网膜色素上皮（RPE）和睫状上皮（CE），大约10％的遗传性ATTR（hATTR）淀粉样变性患者中这些区域可发生淀粉样沉积。如在免疫组织化学分析中所测量的，在NHP中重现眼目标基因沉默效应，其中在RPE中TTR mRNA的沉默率约为98％，并且在第31天接近完全敲低TTR蛋白。 在NHP研究中，没有与眼部siRNA缀合物的施用相关的显著安全性问题发现。 上述研究结果最大的看点是：目前的RNAi技术主要是用于肝脏疾病（由于RNAi技术的肝靶向作用决定），而用于非肝脏疾病的研究突破相对较少，若公司能将RNAi技术用在肝外的其他组织和器官中的研究获得突破，那对更多的其他难治性遗传性疾病或感染性疾病治疗都是一个重大的利好。 除了宣布在RNAi技术在肝外靶点研究获得进展外，公司还在近期向英国药品与保健品管理局(MHRA) 提交了一项在研 RNAi 新药 ALN-AAT02 的临床试验授权 (CTA) 申请，该项申请旨在启动针对α-1抗胰蛋白酶缺乏相关肝病（Arrowhead 公司也有一款同样用于该病治疗且也是采用RNAi技术的在研新药ARO-AAT，目前已经完成1期临床用药工作，预计在2018AASLD上将会有最终结果公布）的 Phase 1/2 期临床研究。ALN-AAT02 是 Alnylam 采用公司的增强稳定化学加（ESC +）GalNAc-共轭技术的第一款 RNAi 药物。 对此，Alnylam 负责 ALN-AAT02 项目的副总裁 Thomas Hoock 博士也表示，很高兴重燃我们的努力致力于开发治疗α-1肝病的治疗方法，该病的肝移植需求很高，肝移植也是目前唯一可用的治疗选择。我们也很高兴 ALN-AAT02 作为采用公司增强稳定化学加（ESC +）GalNAc-共轭技术研发的第一款RNAi药物进入临床试验。殷切期待来自MHRA的反馈意见，我们期待在健康志愿者和患有α-1肝病的成人中评估该分子的安全性，药效学以及临床活性，临床试验预计将在2018年年底前开始。 公司还在近期公布了一项关于RNAi疗法 Lumasiran 的 Phase 1/2 期临床研究更新，Lumasiran 是一种针对乙醇酸氧化酶( GO )治疗原发性高草酸尿症1型( PH1 )的研究性RNAi治疗剂，由于该药针对的也是罕见病，在此就不再对结果进行详细介绍，感兴趣的可以去原网站了解详情。 注：转载原创文章请务必注明“来源：肝脏时间（HeparSpace） 微信公众号”，否则小心作者追到你家门口(⊙o⊙)哦！ |
|
|
