MLKL在肝纤维化中的多重作用，从坏死到肝星状细胞激活

来源：生物谷原创 2022-09-23 17:11

肝纤维化是反复或长时间组织损伤后发生的强烈伤口愈合反应的典型结果。其特征是细胞外基质的积累及其缺陷降解，或两者兼有。谷丙转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)是肝细胞损伤的指标。

肝纤维化是反复或长时间组织损伤后发生的强烈伤口愈合反应的典型结果。其特征是细胞外基质的积累及其缺陷降解，或两者兼有。谷丙转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)是肝细胞损伤的指标。

在几乎所有慢性肝病中，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、病毒性肝炎、自身免疫性疾病和胆汁淤积性肝病，它们都增加。肝细胞损伤诱导库普弗细胞(KCs)的激活，这是肝脏中的巨噬细胞，是炎症介质的主要来源，包括细胞因子、一氧化氮、趋化因子或溶酶体和蛋白水解酶，这反过来加剧了细胞毒性。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm./35966599/

近日，来自那不勒斯费德里科二世大学的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Multiple functions of MLKL in liver fibrosis, from necroptosis to hepatic stellate cell activation”的综述性文章，该综述总结了MLKL在肝纤维化中的多重作用，从坏死到肝星状细胞激活。

近年来，人们已经清楚，程序性细胞死亡不仅限于凋亡，还包括其他形式的调控细胞死亡。坏死就是其中之一，它结合了外部凋亡途径的分子机制和类似坏死的执行。与凋亡不同，坏死首先由受体相互作用蛋白激酶(RIPK) 1和3的激活驱动，然后是伪激酶混合谱系激酶样域(MLKL)的激活。

MLKL的磷酸化导致其寡聚。然后，寡聚的MLKL结合并破坏质膜，释放细胞成分，包括损伤相关分子模式(DAMPs)，加剧炎症过程。坏死已成为各种慢性肝病如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中细胞死亡的一种新模式。

缺少Mlkl可减轻肝脏胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受，并通过抑制肝细胞自噬对高脂肪、果糖和胆固醇饮食(FFC)诱导的NASH有保护作用。在各种肝脏疾病小鼠模型中，对坏死的药理抑制可减少肝脏炎症和纤维化。尽管坏死在许多肝脏疾病中起着重要作用，但MLKL在肝纤维化中的作用尚不清楚。

此外，越来越多的证据表明，MLKL的功能不仅限于坏死，还可以通过非坏死功能作为许多疾病的调节因子。

MLKL在CCL4和bdl诱导的细胞毒性中有助于肝脏炎症和纤维化

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该研究有助于更好地理解MLKL在肝纤维化发展中的作用。这清楚地证实了MLKL不仅是一种坏死效应剂，而且表现出非坏死作用，在未来的药物治疗中应予以考虑。然而，还需要进一步的研究来评估MLKL在非实质细胞和肝细胞中的不同贡献，以及药物抑制是否有望成为肝纤维化的治疗手段。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Valeria Pistorio et al. Multiple functions of MLKL in liver fibrosis, from necroptosis to hepatic stellate cell activation. Theranostics. 2022 Jul 25;12(13):5820-5823. doi: 10.7150/thno.76902.