 作者：王川 肺癌靶向治疗已经问世近20余年，与欧美人种不同，亚裔人群EGFR突变率高。EGFR绝大多数突变发生在18、19、20、21外显子，其中19外显子缺失突变约占50%，21外显子点突变约占40%，二者加起来达到90%，所以经过基因检测，亚裔人群有更多机会使用靶向治疗。不过，EGFR突变的第三大类型为20外显子插入突变（EGFR 20ins），占EGFR突变的4-12％。  EGFR exon20ins主要是发生在EGFR 20外显子框内的复制或插入，其在位置上和长度上表现出较高异质性，大多数发生在C螺旋环之后的环内。这种构象形成空间位阻、导致药物结合口袋变小，因此对绝大部分经典EGFR-TKIs天然耐药，同时由于结构上与ATP结合的亲和力方面的问题，EGFR exon20ins同EGFR野生型非常相似，这种结构上的相似性使得药物对于正常组织也容易产生毒性。 因此，携带EGFR 20号外显子插入突变的患者对传统1-3代EGFR-TKIs治疗不敏感。尽管如此，EGFR 20号外显子插入突变型NSCLC患者也具有EGFR突变患者相似的临床特征，即肿瘤突变负荷较低，导致肿瘤免疫原性较差，对免疫治疗敏感性低[1-2]。  传统一、二、三代EGFR-TKIs针对20ins的小样本探索性研究大多不算太成功。三代TKI奥希替尼在临床研究中的疗效也不太稳定，常规剂量用药时患者获益较少，加倍剂量则会带来额外的不良反应；传统化疗方案的疗效也不如敏感突变。因此迫切需要针对这一疾病开发更有效且安全可耐受的新型药物。  既往研究显示，传统EGFR-TKIs、免疫治疗与化疗用于EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC的ORR不足20%，中位生存期不到17个月，患者生存获益十分有限[3-5]。由于插入突变的位置和大小变化很大，导致EGFR 20号外显子插入突变异质性强、亚型繁多。 约90%的突变亚型发生在“C-螺旋之后的环”上[8]，发生在“C-螺旋之后的环”上的插入突变又分为“近环端插入突变”（俗称“前插，指761-766”）和“远环端插入突变”（俗称“后插”，指767-775）[9]。插入突变位置不同，患者对于EGFR-TKI的敏感性不完全一致，有研究结果提示：“近环端插入突变”对EGFR-TKI类药物的敏感性显著优于“远环端插入突变”（ORR：46% vs 0%, p = 0.0015）[10]。由此可见插入位置对预后及用药都存在影响。  迪哲医药研发的舒沃替尼（DZD9008，sunvozertinib）是一款口服、针对多种EGFR突变亚型的高选择性酪氨酸激酶抑制剂，主要针对携带EGFR Exon20ins突变的晚期NSCLC患者。 首先，舒沃替尼具有更好的靶点选择性，对野生型EGFR实现了3～10倍的选择性。高选择性使舒沃替尼在临床上有望获得更高的安全窗，降低抑制野生型EGFR导致的不良事件发生率和严重程度。同时，舒沃替尼的体内代谢产物引起的不良反应也较低。因此，舒沃替尼就具备了优异的安全性潜质，无论是单药治疗还是联合治疗，亦或是提高给药剂量实现更好的临床疗效，都有了可能。 从今年此次WCLC大会上报道的更新数据来看，不论插入突变位置，舒沃替尼对不同EGFR exon20ins突变亚型均显示了良好的抗肿瘤活性。凭借在EGFR-TKI领域的经验积累，舒沃替尼的分子设计不仅针对EGFR exon20ins突变，还囊括了三代EGFR-TKI覆盖的所有突变。舒沃替尼正是凭借着分子结构上的创新性和临床研究中的突出数据，在今年5月成功登录了顶级期刊Cancer Discovery。  而在刚刚召开的2022 ESMO大会上，舒沃替尼再次重磅亮相，针对既往接受过铂类化疗、携带EGFR exon20ins突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首个注册研究WU-KONG6达到主要终点，客观缓解率（ORR）结果令人振奋。 WU-KONG6 （CTR20211009）作为舒沃替尼中国II期单臂注册研究，纳入既往接受过铂类化疗、携带EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者，接受舒沃替尼单药治疗（300mg QD），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点是独立评审委员会（BICR）评估的客观缓解率。  截至2022年7月31日，共入组97例经含铂化疗失败的、EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者，中位治疗年龄为58岁，中位既往治疗线数为2线，基线伴脑转移患者占比达32%。 研究结果显示：经BICR确认的ORR为59.8%，达到主要研究终点；对于基线伴有脑转移的患者，ORR为48.4%。  其实，舒沃替尼自2019年来多次登上国际学术舞台，国际I期多中心临床研究不仅观察到舒沃替尼对EGFR 20号外显子插入突变型晚期非小细胞肺癌患者确切的疗效，亦初步观察到舒沃替尼对EGFR敏感突变和EGFR罕见突变的抗肿瘤活性。 在今年8月6日至9日在奥地利维也纳以线下+线上的形式召开的WCLC会议上，来自舒沃替尼国内外三项多中心临床研究（WU-KONG1、WU-KONG2和WU-KONG6）的汇总分析结果就已令人鼓舞。  截至2022年4月30日，共有119例经化疗失败的、EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者纳入疗效分析集。研究结果提示：84例接受舒沃替尼RP2D剂量（300mg QD）治疗的患者，ORR高达52.4%；基线伴有脑转移的患者比例高达31.1%，尽管如此，舒沃替尼对基线伴有脑转移患者亦表现出良好的抗肿瘤活性，ORR达44%。  舒沃替尼在今年ESMO大会上首次公布国际研究的关键数据，相比之前在CANCER DISCOVERY期刊、2022WCLC大会上发表的汇总分析[6-7]，舒沃替尼中国注册研究（WU-KONG6）纳入了更多接受RP2D剂量（300mg QD）治疗、经化疗失败的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者。 在入组样本量进一步扩大的情况下，舒沃替尼（300mg，QD）的客观缓解率进一步提高，为59.8%，是非常令人鼓舞的，这也再次显示了舒沃替尼对于EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的显著疗效。此次ESMO大会上更新的舒沃替尼安全性数据，也较前[6-7]有了进一步提升，数据更成熟：不良反应以1-2级为主，≥3级腹泻发生率仅为6.1%，≥3级皮疹发生率仅为2.9%。 相信舒沃替尼作为肺癌领域首个且迄今为止唯一获得中、美两国“突破性疗法认定”的国创“I类新药”，一定不负所望，为更多患者带来福音！ |
|
|
