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来源：生物谷原创 2022-09-27 17:56 在一项新的研究中，来自奥地利维也纳生物中心分子病理学研究所的研究人员想要了解驱动AID依赖性染色体易位的机制。相关研究结果发表在2022年9月16日的Science期刊上。 涉及原癌基因（proto-oncogene）的染色体易位是癌症的一个共同特征，可以通过让基因表达失调来推动肿瘤发生。染色体易位是通过两条染色体产生DNA双链断裂（DSB）后连接在一起而形成的。然而，尽管DNA双链断裂的来源很多，但是人们对DNA双链断裂形成和DNA双链断裂位点连接在一起的途径和机制知之甚少。 在抗原激活的B细胞中，在抗体成熟的生理过程中会出现有害的染色体易位。在抗体成熟期间，快速增殖的B细胞通过突变和重新排列免疫球蛋白（Ig）基因，使抗体库多样化。这些细胞表达一种称为激活诱导脱氨酶（activation-induced deaminase, AID）的突变酶，并通过DNA修复途径处理AID诱导的错配而在Ig基因上产生DNA双链断裂。然而，AID也会让原癌基因（特别是MYC和BCL6）发生突变，导致这些基因发生DNA双链断裂，以及它们与Ig基因座之间的有害易位，这是大多数成熟B细胞癌的典型特征，如伯基特淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一项新的研究中，来自奥地利维也纳生物中心分子病理学研究所的研究人员想要了解驱动AID依赖性染色体易位的机制。相关研究结果发表在2022年9月16日的Science期刊上，论文标题为“DNA replication timing directly regulates the frequency of oncogenic chromosomal translocations”。 在激活的小鼠B细胞中，当降低一种称为微小染色体维持蛋白复合物（MCM）的复制解旋酶的水平时，AID依赖的Myc易位全面减少。这伴随着Myc、Igh和其他AID靶基因的复制起始点活动的减少，而不影响基因表达或AID诱导的突变。这些结果指出了DNA复制和AID依赖性易位在诱变下游之间的联系。 在Myc的启动子-近端复制起始点的缺失（Myc∆ORI）主要减少了Myc-Igh易位以及全局性地降低AID依赖的Myc易位，而不影响Myc的突变频率或转录。此外，Myc∆ORI或MCM缺失的细胞中的易位缺陷不能被内切核酸酶Cas9以超生理频率引入Myc的外源性DNA双链断裂所拯救。这些结果表明，Myc的复制起始点活动在DNA双链断裂形成的下游调节着易位生物发生的一个关键步骤，而且与DNA双链断裂频率无关。
复制时间调节染色体易位的生物发生。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abj5502。 DNA复制起始点活动影响着复制时间（replication timing），这与癌症中的易位相关联。复制时间分析显示，AID靶基因通常是早期复制的。MCM剔除导致了复制时间相关程序的全局性失调，造成了不同的早期和晚期复制域（replication domain）的缺失。在Myc∆ORI细胞中，在Myc中观察到一个局部的从早期到晚期的复制时间转换，在Myc中形成一个新的、60kb的晚期复制域。将Myc∆ORI细胞中剔除的Myc复制起始点重新插入到Myc的下游（Myc∆ORI rest）恢复了Myc的早期复制，最重要的是，在全局范围内将Myc的易位恢复到野生型水平。在上述任何实验条件下，复制时间的扰动都与全局性染色质结构的变化无关。最后，Myc和Igh的基因组相互作用频率在Myc∆ORI细胞和MCM缺失的细胞中下降，但在Myc∆ORI rest细胞中得到恢复，这表明复制时间的变化影响染色体易位位点的接近。 染色体易位位点具有相同的早期复制时间对AID介导的易位很重要，并调节着DNA双链断裂形成后和DNA双链断裂位点连接前的一个步骤。这些作者提出，相邻染色体上的早期复制起始点偶尔会聚集在一起并同步启动。这可以通过让复制起始点近端的DNA双链断裂位点在物理上的接近而触发易位。他们发现，复制时间的变化也减少了人类细胞中白血病相关的AFF4-MLL1和淋巴瘤相关的BCL6-IGH易位，这提示着复制时间普遍参与了致肿瘤易位的生物发生。（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Mihaela Peycheva et al. DNA replication timing directly regulates the frequency of oncogenic chromosomal translocations. Science, 2022, doi:10.1126/science.abj5502.   |
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