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王博、邓彪、程抗、宁怡乐、单可记、梁宇鹏、张剑、王金荣、蒋杰、陈娇、闫伟敏、边毓尧 翻译 边毓尧 整理 重症行者翻译组 摘要 适用范围：这些ESCMID指南针对第三代头孢菌素耐药肠杆菌（3GCephRE）和碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌的靶向抗生素治疗，侧重于个体抗生素的有效性以及联合治疗与单药治疗的对比。 方法：由ESCMID召集专家小组进行了一项系统评价（包括随机对照试验和观察性研究），检查了不同的抗生素治疗方案，用于靶向治疗由3GCephRE、碳青霉烯类耐药肠杆菌、碳青蒿素类耐药铜绿假单胞菌和碳青霉素类耐药鲍曼不动杆菌引起的感染。治疗被分为个体抗生素之间以及单药治疗和联合治疗方案之间的头尾比较，包括已明确的单药治疗与联合治疗方案。主要结果是全因死亡率（最好是30天的），次要结果包括临床失败、微生物失败、耐药性发展、重燃/复发、不良事件和住院时间。最后一次对所有数据库的搜索是在2019年12月进行的，随后重点搜索相关研究直到2021年中期。数据以叙述性方式总结。抗生素之间以及单药治疗和联合治疗方案之间每次比较的证据确定性，按GRADE推荐分类。支持或反对治疗的建议强度被分类为强推荐或有条件推荐（弱）。 建议：指南小组审查了每个病原体的证据，甚至是每个感染部位的证据，并对现有研究进行了严格的评估。许多比较仅在高偏差风险的小型观察性研究中进行。值得注意的是，几乎没有证据表明最近批准的新型β-内酰胺酶抑制剂对碳青霉烯类耐药革兰阴性菌引起的感染有影响。大多数建议是基于非常低确定性的证据。所有建议中都高度重视抗生素管理方面的考虑，如Sepsis3.0标准所定义的，为3GCephRE寻找碳青霉烯保留选项，并限制新抗生素治疗严重感染的建议。研究需求得到满足。 适用范围和内容 根据欧洲疾病和控制中心（ECDC）的估计，2015年，耐抗生素细菌在欧洲造成60万人感染，2.7万人死亡。无论从病例数量还是可归因于死亡人数来看，几乎70%的疾病负担是由耐多药革兰阴性菌（MDR-GNB）引起的。与未感染人群或感染同一细菌易感分离株的人群相比，可归因死亡的比率为阳性，从2007年到2015年，耐多药铜绿假单胞菌增加了1.5倍，耐碳青霉烯（CR）肺炎克雷伯菌增加了6.2倍，加上可用治疗药物的缺乏和缓慢的抗生素进展，世界卫生组织将四种MDR-GNB表型作为未来研发投资的关键优先事项：耐碳青霉烯酶鲍曼不动杆菌（CRAB）、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA）、耐碳青霉烯酶肠杆菌（CRE）和第三代头孢菌素耐药肠杆菌（3GCephRE）。自2017年发布优先名单以来，五种具有抗MDR-GNB活性的新抗生素获得了欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药物管理局（FDA）的批准，它们都没有具备新的行动模式，并且都采用了快速开发途径，该途径授予了可能解决未满足医疗需求的药物。 在制药公司、营利组织和非营利组织大力推动新抗生素研发的同时，科学界和公共卫生机构越来越强烈呼吁尽量少使用现有抗生素，以防止耐药性进一步发展。在这种自相矛盾的情况下，为MDR-GNB感染开抗生素处方已经成为全世界临床医生的一个重大挑战，既有众所周知的旧药物局限性，又有对使用新抗生素促进耐药性的担忧，关于新开发的抗生素对MDR-GNB的影响和新抗生素成本的数据匮乏。这些循证指南的目的是为住院患者中由MDR-GNB引起的感染的治疗提供建议。 本指南中提出的问题 目标MDR-GNB和涉及的问题在第一次小组会议上以协商一致方式选定。该指南针对第三代头孢菌素耐药肠杆菌（3GCephRE）、耐碳青霉烯酶肠杆菌（CRE）、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA）和耐碳青霉烯酶鲍曼不动杆菌（CRAB）引起的感染进行了靶向治疗。讨论了以下问题。（a）目标感染MDR-GNB的患者选择什么抗生素？（b）是否应该对感染靶向CR-GNB的患者使用联合抗生素治疗？ 这些建议总结在表1中。表2列出了抗生素对MDR-GNB靶点的潜在体外活性。体外数据表明，特定抗生素组合对特定的CR-GNB具有协同作用或防止耐药性出现。然而，对于患者管理，临床研究的证据对于选择最佳治疗是必要的，包括单一和联合治疗。因此，该指南基于对临床证据的系统回顾。这些指南的预期使用者包括决策者和开具抗生素处方住院医生，尤其是传染病、临床微生物学和重症监护专家。 表1建议摘要
接上表 表1(续) 缩写：BLBLI、β-内酰胺酶/β-内酰胺酶抑制剂；BSI、血流感染、cUTI、并发尿路感染；HAP、医院获得性肺炎；静脉注射、静脉注射；VAP、呼吸机相关性肺炎。 表2 抗生素对目标碳青霉烯类革兰氏阴性菌的潜在体外活性和批准的适应症
表中列出了所列抗生素的潜在体外活性谱；可以产生耐药性，治疗应通过敏感性试验来指导。缩写：BSI、血流感染；CAP、社区获得性肺炎；cIAI，复杂腹腔内感染；CRAB，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌；CRE非CP，非碳青霉烯酶产碳青霉烯耐药肠杆菌；CRPA非MBL，耐碳青霉烯铜绿假单胞菌非金属β内酰胺酶；cUTI，复杂尿路感染；EMA，欧洲药品管理局；ESBLs，广谱b-乳糖酶；美国食品和药物管理局；HAP，医院获得性肺炎；MBL，金属β-内酰胺酶；SSTI、皮肤和软组织感染；VAP，呼吸机相关肺炎。 方法 首先，进行了系统综述以支持这些推荐意见。采用推荐分级的评价、制定与评估（GRADE）系统对证据的确定性进行分类。然后，一个专家小组将证据转化为推荐意见，并对推荐意见的强度进行了裁决。最后，对这些推荐意见进行了讨论和修订，直到达成共识，并且由整个小组正式批准了最终的推荐意见清单。该审查方案遵循系统综述和meta分析的首选报告项目(PRISMA)声明，并预计纳入所有评估任何抗生素方案对MDR-GNB感染住院患者临床结局疗效的研究。 研发团队的描述 2018年，ESCMID执行委员会召开了一个指导小组。组织实现了多国代表制，从传染病、临床微生物学、重症监护和药代动力学-药效学等领域中挑选了MDR-GNB感染管理、细菌学和耐药学机制方面的专家。在指南研发启动和完成之前，收集所有小组成员的利益冲突声明。指南研发流程详见补充资料（附录S1）。 文献检索 通过使用PubMed、Cochrane系统综述数据库、Cochrane对照试验中心注册、ClinicalTrials.gov，FDA药品批准文件以及专家组成员自己的研究确定了相关的临床研究。针对每个目标生物体的三种独立的搜索策略(不动杆菌、肠杆菌目和铜绿假单胞菌)是通过结合医学主题词和等效术语而开发的，并适用于不同的数据库（附录1）。上一次系统搜索于2019年12月进行。在最终搜索日期之后，作者确定并添加了对推荐意见有重大影响的研究（包括来自国际会议的随机对照试验），直到2021年7月12日(ECCMID)。 纳入标准 我们纳入了比较随机对照试验(RCT)或观察性研究（包括回顾性或前瞻性），检查了由设定的MDR-GNB引起的感染的不同抗生素治疗方案。只纳入那些报告了明确的临床和/或微生物学结果的研究。我们未纳入会议记录，剔除病例报告、少于10名患者的小病例系列、体外和动物研究以及预防相关或去定植的研究。 该指南解决了对不同MDR-GNB感染的单药治疗最佳选择方案和单药治疗与联合治疗间比较的两个主要问题。这些问题是在PICO框架中提出的（对象Population/participant、干预Intervention、对照Comparator/control、结果Outcome）。所有PICO问题详见补充材料(附录S1)。简而言之， 研究问题的表述如下： 对象：由感染特定微生物(3GCephRE，CRE，CRPA和CRAB)、需要全身治疗的住院患者。我们排除了评估无并发症尿路感染(UTI)和气管支气管炎患者的研究。 干预：使用全身抗生素进行靶向治疗（按病原体和敏感性鉴定），最好根据剂量和持续时间进行定义。我们纳入EMA或FDA批准的抗生素，批准用于任何适应症。 对照：接受另一种抗生素/抗生素方案的患者。这两项比较评估了任何抗生素与不同的抗生素/抗生素组合和单一治疗与联合治疗。 结果：在所有分析中考虑的主要结果是全因死亡率，优选30天数据。如果没有30天的数据，以及如果无法获得住院全因死亡率，我们使用最接近的定义时间点。次要结果包括临床失败（或治愈）、微生物学失败、耐药性的发展、复燃/复发、不良事件和住院时间。提取了有确定结果的研究报告的所有结果。 定义 脓毒症：我们采用脓毒症3.0来定义脓毒症，即由宿主对感染的反应失调引起危及生命的器官功能障碍的严重感染表现。 脓毒性休克：当潜在的循环和细胞/代谢异常足够严重到引起死亡率显著增加时，我们同样采用脓毒症3.0来定义脓毒性休克。 严重感染：脓毒症或脓毒性休克。 低、高危感染：基于INCREMENT评分，我们将泌尿道感染(包括血流感染(BSI))或胆道感染在感染源得到控制后定义为低死亡率的感染，将其他感染定义为高危感染。 新抗生素：2010年后批准的抗生素。 无并发症的UTI：感染引起局灶的膀胱体征和症状，无发热、其他全身感染征象或提示肾脏受累的发现。 难以治疗的耐药性(DTR)：对所有β-内酰胺类药物耐药，包括碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂组合和氟喹诺酮类药物。 偏倚风险评估 偏倚风险评估为每个研究由两个审查员独立进行，使用的是适用于RCT的有效实践和护理管理指南和适用于非随机研究的Newcastle-Ottawa量表的改编版本。总体而言，个人研究被归类为提供低、中或高风险的偏倚证据。 审查程序和数据提取 所有通过搜索确定的文章都根据资格标准在摘要的基础上进行筛选，并剔除无关文件或副本。然后，由两名适用资格标准的审稿人独立评估可能符合条件的文章的全文。将相关数据提取到一个预定义的数据库中。数据提取和偏倚风险评估由指南专家小组中的两名审稿人独立进行，差异通过两位审稿人之间的讨论解决，如有必要，与指南专家小组解决。所有且只有小组成员参与了资格评估和数据提取。 数据综合和制定推荐意见 由于研究设计、治疗方案、患者总体和耐药性定义存在较大的预期异质性，专家小组同意不使用meta分析对数据进行定量合成，并对结果进行了定性总结。在可能的情况下，推荐意见试图解决严重感染与其他感染、高危感染源与其他感染源以及不同的耐药机制。每个治疗比较的可用证据由小组按照分级系统进行分类。证据的确定性被分为高、中、低或极低。推荐意见被分为强的或有条件的（弱的）。在没有证据的情况下，根据专家意见制定良好的实践陈述。所有推荐意见都以推荐的抗生素的体外活性为条件。 第三代头孢菌素耐药的肠杆菌类 问题1.1：对于第三代头孢菌素耐药的肠杆菌类3GCephRE，选择什么抗生素 推荐 ·对于由3GCephRE引起的BSI和严重感染的患者，我们推荐碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）作为靶向治疗（强烈推荐使用，证据确定性中等）。 ·对于由3GCephRE引起、无脓毒性休克的BSI患者，可使用厄他培南代替亚胺培南或美罗培南（有条件的推荐使用，证据确定性中等）。 ·对于由3GCephRE引起的低风险、非严重感染的患者，考虑到抗生素管理，我们建议哌拉西林-他唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸或喹诺酮类药物（有条件的推荐使用，证据确定性中等/良好实践声明）。对于非严重的复杂UTI(cUTI)，复方新诺明可能是一个良好的实践（良好的实践声明）。 ·对于无脓毒性休克的cUTI患者，当体外敏感时，我们有条件地推荐短期治疗使用氨基糖苷类药物（有条件推荐使用，证据确定性中等），或静脉注射磷霉素（强烈推荐使用，证据确定性高）。 ·在所有3GCephRE感染的患者中，一旦患者稳定，对碳青霉烯的靶向治疗进行降阶梯使用是良好的临床实践（良好的实践声明），可以根据菌株的敏感机制使用老的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(BLBLI)、喹诺酮类、复方新诺明或其他抗生素。 ·我们不推荐替加环素用于由3GCephRE引起的感染（强烈推荐意见反对使用，证据的确定性非常低）。 ·在所有3GCephRE感染的患者中，新的BLBLI为泛耐药细菌保留抗生素，因此，出于抗生素管理的考虑，避免使用新的BLBLI来治疗3GCephRE引起的感染（良好的临床实践声明）。 ·我们认为，头霉素(例如头孢西丁、头孢美唑、氟氧头孢)和头孢吡肟不适用于3GCephRE引起的感染（有条件的推荐意见不使用，证据确定性极低）。 ·对于头孢哌酮-舒巴坦、氨苄西林-舒巴坦、替卡西林-克拉维酸、替莫西林和美西林，在撰写本文时没有足够的证据用来管理3GCephRE患者，因此不能提出任何推荐意见。 审查证据 3GCephRE的数据主要来自医院环境中的观察性研究，包括BSI患者和尿源性感染的患者。在许多研究中，缺乏细菌种类和耐药机制的相关信息。广谱β-内酰胺酶(ESBL)的产生是最常见的耐药机制，大多时候研究只参考了ESBL药敏表型特征而并未明确检测其具体的的β-内酰胺酶类型。主要在老的BLBLI（阿莫西林-克拉维酸和哌拉西林-他唑巴坦）和碳青霉烯类之间进行比较，并讨论了MERINORCT与观察数据之间的冲突。关于这一比较的潜在的管理考虑因素是碳青霉烯类药物的使用和CRE之间的关联。关于新抗生素的数据很少，因为大多数新抗生素批准的RCT都是基于综合征的，而且3GCephRE感染的患者亚组都很小。对于3GcephRE，在抗生素治疗选择方面只提出了PICO1。 治疗由3GCephRE引起的感染的证据可由临床综合征提供：BSI、UTI、肺炎和腹腔内感染(IAI)。文中提到的所有研究均见于表3。 血流感染 BLBLI与碳青霉烯类。MERINO试验比较了哌拉西林-他唑巴坦和美罗培南在第三代头孢菌素耐药的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌导致的血流感染的疗效。主要结果是30天死亡率，该研究没有证明哌拉西林-他唑巴坦的非劣效性，哌拉西林-他唑巴坦组的30天死亡率为23/187（12.3%），而美罗培南组的30天死亡率为7/191（3.7%）(风险差异(RD)8.6%，单边97.5%CI-∞至14.5%)。UTI患者亚组(RD3.7%，-∞至10.7%)的风险差异低于其他来源的BSI患者(RD14.1%，-∞至24.5%)。在这个试验之后，作者发现，实验室采用自动化仪器法和条带浓度梯度法检测产OXA-1酶的细菌对哌拉西林-他唑巴坦的假敏感性率很高。该试验的进一步分析排除了由非敏感菌株引起的BSI患者(哌拉西林他唑巴坦MIC>16mg/L；美罗培南MIC>1mg/L 美国的临床和实验室标准研究院（CLSI）或MIC>2mg/L欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）)，并由参考实验室微量肉汤稀释法评估。组间差异减小，且在更小的样本量差异不显著，哌拉西林-他唑巴坦组的死亡率为13/134（9.7%），美罗培南组为6/149（4%），风险差异为5.7%(95%CI-1%至11%)。该试验显示美罗培南与哌拉西林他唑巴坦相比的优势被归类为中度，这与产OXA-1酶的细菌对哌拉西林他唑巴坦具有高MIC的高比率和进一步亚组分析的样本量小有关。MERINO-2是一项试点随机对照试验，比较哌拉西林唑巴坦和美罗培南在推测产生Amp-Cβ-内酰胺酶但对第三代头孢菌素敏感的肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、摩根氏菌、产气克雷伯氏菌或粘质沙雷氏菌引起的BSI患者的疗效。在纳入的70例患者中，死亡率非常低（美罗培南组2例），临床失败没有显著差异（哌拉西林他唑巴坦组8/38,死亡率21%，美罗培南组4/34，死亡率12%）。 大量的观察性研究比较了碳青霉烯和用旧β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂（BLBLI）治疗对三代头孢菌素耐药（3GCephRE）的肠杆菌科细菌的血流感染（见表3，共20个研究）。大约一半的研究评估了经验性和针对性治疗，所有研究都报告了死亡率，其中也有不同的次要结局指标。最大的研究纳入365例经验性治疗和601例针对性治疗患者，但大多数研究只纳入了几十例患者。除了一项偏倚风险高的小型研究显示BLBLI（包括所有肠杆菌）组的未校正死亡率更高，没有一项研究显示组间存在显著差异。没有一项研究的偏倚风险低：其中13例被归类为中度风险；当使用最小样本量以便于调整进行校正分析时，7例被归类为高风险，大多数研究报告了粗略的相关性。因此，有大量的观察性、真实的数据显示，BLBLI和碳青霉烯类药物在治疗3GCephRE的血流感染之间的死亡率和其他结果方面差异。这些数据极大地受到小样本量的限制，不允许对适应症偏差、感染严重程度、不同细菌和产超广谱β内酰胺酶（ESBL）类型、感染源和细菌类型之间的相互作用以及感染源进行完全校正。不同的研究采用了不同的药敏试验方法和3GCephRE标准。观察性研究中碳青霉烯类对低风险血流感染缺乏优势的证据低，对高风险血流感染则极低。 碳青霉烯类和非碳青霉烯类以及BLBLI和非BLBLI之间的比较。9项回顾性观察研究比较了碳青霉烯类抗生素与其他任何非碳青霉烯类抗生素（碳青霉烯保留方案）；其中2项涉及经验性治疗，1项分析了针对性治疗阶段。碳青霉烯保留方案主要包括BLBLI、喹诺酮类药物和氨基糖苷类药物。4项研究报告了校正后的相关性，这些研究都没有发现碳青霉烯类和非碳青霉烯类之间的显著结果差异，但样本量小，校正后组间仍然存在残差（中等风险到高风险偏差）。在两项研究中，死亡率的优势比倾向于碳青霉烯类，非静脉注射碳青霉烯类抗生素倾向于临床失败。在一项最大研究中（249例患者接受经经验碳青霉烯类，86例患者主要接受氨基糖苷类），组间在死亡率和临床失败方面没有显著差异。 三项研究提及旧BLBLI和对照药物的比较。一项使用倾向评分匹配研究显示，作为产AmpCβ内酰胺酶肠杆菌的针对性治疗，碳青霉烯或头孢吡肟在数值上优于哌拉西林他唑巴坦，但样本小，组间没有统计学上的显著差异。所有研究均存在高偏倚风险，排除了本比较的推论。 以下是一小部分观察性证据，进一步支持碳青霉烯类药物在治疗3GCephRE血流感染中没有显著优势，但这一证据的确定性非常高低。 厄他培南与亚胺培南或美罗培南对比。四项观察性研究和一项小型随机对照试验对厄他培南与亚胺培南或美罗培南进行了比较，其中大多数作为肠杆菌引起的血流感染的针对性治疗。这些研究纳入了不同来源的血流感染，所有研究中尿路感染占患者的40%-47%。随机对照试验也包括非细菌性感染，发现厄他培南的死亡率显著降低。其他研究没有发现不同碳青霉烯类药物之间的显著差异。由于厄他培南用于较轻的感染，或在评估针对性治疗的研究中在临床改善后降阶治疗使用，造成两组基线差异较大，尽管大多数报告进行了校正分析，偏倚风险仍是中等到高。相对于亚胺培南或美罗培南，厄他培南对3GCephRE血流感染具有相似或更好的结果的证据呈中等。 头霉素和头孢吡肟比较。头霉素可能对产ESBL的3GCephRE有活性。5项回顾性观察队列研究评估了头孢美唑或氟莫西夫与碳青霉烯类药物对3GCephREBSI的疗效（每项研究27至389例）。所有研究均评估死亡率。在一项纳入了389例患者的最大研究中，针对性的使用氟莫西夫治疗和死亡率之间没有发现关联；但当氟莫西夫的MIC在敏感范围内升高（2-8mg/L）时，与碳青霉烯类相比，氟莫西夫与死亡率显著（校正后OR5.7； 95%CI1.9-16.8）。另一项针对42例透析相关ESBL-肺炎克雷伯菌.血流感染患者的小型研究显示，与碳青霉烯类相比，针对性使用氟莫西夫治疗的患者死亡率更高，但其中大多数患者在前5天没有接受体外覆盖治疗，且考虑到样本量，无法进行适当的校正。碳青霉烯类优于头霉素的证据的总体确定性很低。 头孢吡肟可能对产AmpC的3GcephRE有活性。7项回顾性观察队列研究评估了头孢吡肟与碳青霉烯类或非头孢吡肟方案的对比。根据耐药性机制的结果变化发现，头孢吡肟治疗ESBL感染的死亡率有时更高，而针对产AmpC的研究结果没有差异。台湾同一小组的两项研究发现使用头孢吡肟治疗与死亡率之间存在关联。在一项纳入144例头孢菌素耐药肠杆菌感染患者的研究中，未发现显著相关性，但在一个非常小的亚组中，在敏感剂量依赖的类别中，头孢吡肟MIC较高的患者，死亡率较高（5/ 7 vs 2 / 11，p0.045）。在一项纳入178名产ESBL肠杆菌血流感染患者的研究中，只有17名患者使用头孢吡肟进行最终治疗，在多变量分析和倾向评分匹配分析中均与较高的死亡率。其他的研究规模较小，并没有发现头孢吡肟和碳青霉烯类或对照抗生素之间的显著差异。大多数研究存在较高的偏倚风险，考虑到严重的不一致性，头孢吡肟与碳青霉烯类无差异或高MIC头孢吡肟劣于碳青霉烯类药物的证据的确定性非常低。 其他抗生素。在5个回顾性队列研究中，喹诺酮类药物常单独或作为对照组的一部分应用。在一项单一研究中，使用喹诺酮针对性治疗（24例患者）与碳青霉烯类药物（碳青霉烯类药物）的死亡率进行了校正分析，喹诺酮组死亡率较低。在所有研究中，喹诺酮组患者都很少（4-24例），而且在观察性研究中难以分析喹诺酮作用，因为患者稳定后常口服喹诺酮进行降阶梯治疗。因此没有直接的证据表明针对性使用喹诺酮可治疗3GcephRE血流感染，但在评估革兰氏阴性菌群的研究中观察到阳性效果，其中有一定比例患者预计有3GcephRE血流感染。 氨基糖苷类药物在一项研究中进行了具体评估，在另外两项研究中则作为对照组的一部分。在一项单一研究校正分析（中等偏倚风险）中，氨基糖苷类药物作为尿路来源血流感染的靶向治疗与碳青霉烯类或哌拉西林-他唑巴坦没有显著差异，但有较大的可信区间。鉴于数据和观察设计的不足，使用氨基糖苷治疗细菌性尿路感染的确定性证据非常低。 复杂性尿路感染伴或不伴菌血症。在两个随机对照试验中，磷霉素与哌拉西林他唑巴坦（ZEUS研究）或美罗培南（FOREST研究）进行比较。ZEUS研究中纳入复杂性尿路感染或急性肾盂肾炎患者，血流感染患者较少，FOREST研究纳入大肠杆菌引起的复杂性尿路感染伴菌血症患者。两项试验均显示，在耐头孢菌素或产ESBL肠杆菌亚组患者中，静脉注射磷霉素与对照品在临床或微生物治疗方面没有显著差异。在FOREST研究中，静脉注射磷霉素组（6/70，8.6%）患者发生心力衰竭（相比之下，静脉注射厄罗平组为1/73）。这些试验并未显示该亚组的非劣效性，但均为无感染性休克、伴或不伴菌血症的患者中静脉使用磷霉素治疗复杂性尿路感染提供了高确定性证据：即治疗时应考虑伴有心力衰竭风险患者的安全性。在一项治疗由产ESBL肠杆菌引起的非菌血症性复杂性尿路感染患者的观察性研究中，比较了口服磷霉素与厄他培南降阶梯或门诊治疗的效果。由于组间较大的基线差异，该研究具有较高的偏倚风险，并未发现89例使用磷霉素治疗的患者与89例使用厄他培南治疗的患者之间的显著差异（证据的确定性很低）。 在一项纳入3GCephRE肠杆菌引起的复杂性尿路感染患者RCT亚组分析中，Plazomicin与美罗培南没有显著差异，但具有广泛的置信区间（风险差7.4，95%CI 9.6 -23.1，低偏倚风险）。再加上回顾性队列研究发现碳青霉烯或哌拉西林他唑巴坦与针对性使用氨基糖苷类药物治疗细菌性尿路感染相比，在死亡率或复发方面没有显著优势（偏倚风险中等），有中度确定性证据表明可使用氨基糖苷类药物治疗复杂性尿路感染。氨基糖苷治疗7天后，肾毒性风险增加，因此建议缩短疗程。 在几项研究中也评估了其他保留碳青霉烯治疗方案。在一项随机对照试验中评估了碳青霉烯类与BLBLI之间的高偏倚风险，因为样本量小，两组之间的基线差异，在几个观察性研究也进行了类似评估（偏倚风险中等至高）。所有研究都评估了肾盂肾炎的针对性治疗，并评估了各种临床和微生物治疗效果以及死亡率；一项研究评估了复发和耐药性选择。没有一项研究发现BLBLI和碳青霉烯类之间存在统计学上的显著差异，BLBLI在3GCephRE引起的肾盂肾炎治疗方面具有中等确定性证据。 在几个回顾性队列研究中，将头霉素和头孢吡肟与碳青霉烯类药物进行比较。上述样本量很小的研究（头孢菌素组从10到23例患者不等）未发现组间有统计学上的显著差异。所有研究均存在较高的偏倚风险，共同提供了较低的确定性证据，证明头霉素和头孢吡肟可用于治疗3GCephRE所致肾盂肾炎。 在一项匹配病例对照研究（144例患者）中，将替莫西林（占50%以上的有效时间抗生素治疗时间）与碳青霉烯类药物进行了比较。该研究显示治疗组之间在临床治愈、复发和死亡率方面没有显著差异，尽管匹配后组间未进行校正时有显著差异，置信区间很大，这为替莫西林治疗复杂性尿路感染提供了非常低的确定性证据。 表3评估第三代头孢菌素耐药肠杆菌感染治疗的研究
备注：BSI，血流感染；UTI，尿路感染；HAP/VAP，院内获得性感染/呼吸机相关性肺炎；GNB，革兰氏阴性菌；BLBLI，β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂；FQ，氟喹诺酮类。 接表3
表按出版年份排序，然后按字母顺序排列第一作者。 缩写：BLBLI，含b-内酰胺酶抑制剂的b-内酰酰胺；BSI血流感染；FQ氟喹诺酮；GNB革兰氏阴性菌；HAP医院获得性肺炎；HR，危险比；ICU重症监护室；NS，无显著差异 另，倾向评分；风险偏倚H高风险；M中等风险；L低；RR风险比；SXT-TMP、磺胺甲恶唑-甲氧苄啶；UTI尿路感染；VAP呼吸机相关肺炎。 a其他数据由作者提供。 b假定产Amp-C和b-内酰胺酶的肠杆菌 最后，两项回顾性研究未显示碳青霉烯类和任何非碳青霉烯类抗生素在临床治愈率和微生物学结果方面有显著差异，研究存在较高的偏倚风险。研究发现，不同的碳青霉烯保留方案（主要是BLBLI），在复杂UTI治疗中取得了与碳青霉烯类类似的结果（中等质量证据）。 在3GCephREUTI亚组分析中，抗生素批准的随机对照试验对头孢他啶-阿维巴坦与碳青霉烯类或最佳可用疗法进行了比较。这些试验并没有显示出组间的显著差异，并且在一项试验中，在微生物治愈方面优于头孢他啶-阿维巴坦（证据质量高）。在一项随机对照试验的亚组分析中对头孢唑烷-他唑巴坦与左氧氟沙星(118例)的比较进行了评估。在观察中发现了头孢唑烷-他唑巴坦的优势，但由于对左氧氟沙星的耐药性高(26.7%(195/731))，因此存在较高的偏倚风险。然而，头孢他啶-阿维巴坦和头孢唑烷-他唑巴坦不是治疗UTI 的主要抗生素，它们的使用应保留用于极度耐药(XDR) 感染比如CR-GNB。 医院获得性和呼吸机相关性肺炎。几项纳入医院的获得性或呼吸机相关性肺炎(HAP/VAP) 患者的RCT报告了对3GCephRE 引起的肺炎患者的亚组分析，比较了亚胺培南和替加环素（总共41 名患者）、亚胺培南和头孢吡肟（23名患者）、美罗培南和头孢他啶-阿维巴坦（75名患者）以及美罗培南与头孢唑烷-他唑巴坦（157名患者）。另一项未调整结果的小型回顾性队列研究报告比较了亚胺培南和头孢吡肟。FDA对替加环素用于HAP/VAP发出警告，但没有专门针对3GCephRE。证据表明，替加环素和头孢吡肟的可靠性非常低，与碳青霉烯类相比，头孢他啶-阿维巴坦的可靠性低，头孢唑烷-他唑巴坦与美罗培南治疗3GCephRE引起的 HAP/VAP的非劣效性具有较高的确定性。 腹腔感染。一些针对综合征的IAI抗生素批准RCT报告了由3GCephRE引起感染的亚组。将头孢他啶-阿维巴坦与美罗培南(共106例3GCephRE患者)进行比较，并与最有效的治疗(主要是碳青霉烯，共19例3GCephRE患者)进行比较；将头孢唑烷-他唑巴坦(与甲硝唑)与美罗培南(共50例产ESBL的肠杆菌的患者)进行比较;将依拉环素与厄他培南(39例产ESBL的肠杆菌的患者)进行比较。在所有研究中，组间的临床或微生物结果相似。这些试验显示了新抗生素与碳青霉烯类抗生素相比具有非劣效性，但无法证明3GCephRE患者亚组的非劣效性。因此，头孢他啶-阿维巴坦治疗3GCephRE引起的IAI具有中等的确定性，而依拉环素和头孢唑烷-他唑巴坦的证据的确定性非常低。 2. 耐碳青霉烯类肠杆菌 问题 2.1：CRE的首选抗生素是什么 推荐意见 ·对于因 CRE引起的严重感染的患者，如果在体外有活性，我们建议使用美罗培南-法硼巴坦或头孢他啶-阿维巴坦（有条件推荐使用，分别为中等和低质量证据）。 ·对于因携带CRE的金属内酰胺酶(MBL)和/或对所有其他抗生素（包括头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南-法硼巴坦）耐药而导致严重感染的患者，我们有条件地推荐使用头孢地尔治疗（有条件推荐使用，证据质量低)。 ·对于因CRE引起的非严重感染的患者，在考虑抗生素管理的情况下，我们认为使用一种旧的抗生素，根据感染源且在个体基础上从体外活性物质中选择，这可作为一种良好的临床实践（良好实践声明）。对于cUTI患者，我们建议使用氨基糖苷类药物，包括普拉佐米星而不是替加环素（有条件推荐使用，证据质量低）。 ·我们建议不要将替加环素用于BSI和HAP/VAP；在必要情况下，对于肺炎患者，临床医生可使用大剂量替加环素（有条件的不推荐使用，证据质量低）。 ·在撰写本文时，没有证据支持或反对使用亚胺培南-瑞来巴坦和磷霉素单药治疗CRE。 证据审查 抗生素治疗CRE的证据主要来自观察性回顾性研究，包括混合类型感染的患者，主要是具有异质性和不同临床严重程度的BSI。就个别抗生素、剂量和持续时间而言，很少有联合治疗的报道。患者入组的标准包括表型和基因型测试，因此从对碳青霉烯类的残留敏感性到泛耐药菌株，包含具有各种抗菌素耐药性模式的菌株。大多数研究包括由产生KPC的肺炎克雷伯菌引起的感染，并且很少有关于OXA-48、MBL非碳青霉烯酶和除肺炎克雷伯菌以外的CRE的数据。 头孢他啶-阿维巴坦。头孢他啶-阿维巴坦在体外对AmblerA类(KPC)和某些D类(OXA-48)碳青霉烯酶有活性，但对MBL无活性。推荐使用头孢他啶-阿维巴坦而不是其他抗生素治疗CRE感染的证据仅依赖于观察性研究。在一项使用治疗加权的逆概率来调整使用头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染的患者与用多粘菌素治疗的患者(在头孢他啶-阿维巴坦可用之前)的比较的研究中，头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染的总体预后较好的概率为64%(95% CI57-71%)。该研究主要包括耐碳青霉烯、肺炎链球菌感染、46%为BSI，并使用了考虑生存、出院和肾衰竭的有序结果分析（DOOR和部分信用）。来自意大利的另一个产生KPC的肺炎克雷伯菌BSI队列也显示了一致的结果，在该队列中，先前治疗失败的患者接受了含头孢他啶-阿维巴坦的方案治疗，与非基于头孢他啶-阿维巴坦的方案相比，在倾向评分调整分析中显示出更高的生存率。在这两项研究中，大多数患者接受头孢他啶－阿维巴坦联合其他药物治疗。一项来自沙特阿拉伯的回顾性研究收集了OXA-48引起的感染患者，显示使用头孢他啶-阿维巴坦与含多粘菌素或替加环素方案的住院患者的死亡率没有差异。 已经有报道阐述了blaKPC-2和blaKPC-3分离株对头孢他啶-阿维巴坦的耐药性，保留了MDR表型，无论在以前或在治疗期间使用头孢他啶-阿维巴坦。所述机制包括增加头孢他啶的水解和氨基酸插入、KPC蛋白的Ω环的取代或缺失、破坏头孢他啶-阿维巴坦在活性位点结合的能力。在不同的研究中，头孢他啶-阿维巴坦治疗期间或治疗后出现耐药性的患者高达3.7%-8.1%。最近在希腊，一种新型质粒携带的越南超广谱β-内酰胺酶（VEB）25已在头孢他啶-阿维巴坦耐药的CR-K中得到描述。肺炎菌株与头孢他啶-阿维巴坦暴露无关。VEB-25似乎降低了阿维巴坦降低头孢他啶MIC的能力。在希腊的两个重症监护病房(ICU)，包括8名产生头孢他啶-阿维菌耐药kpc-2型ST-147肺炎克雷伯菌的暴发中，怀疑存在水平传播。 鉴于观察性研究设计、重点关注肺炎克雷伯菌以及所使用的联合治疗，对于对头孢他啶-阿维巴坦易感的CRE，头孢他啶-阿维巴坦比多粘菌素更有优势的确定性证据质量较低。 美罗培南-法硼巴坦。法硼巴坦是一种新型环硼酸抑制剂，可恢复美罗培南对众多A类和C类β内酰胺酶产生菌的活性，但对MBL和OXA-48产生菌无效。在一项RCT (Tango-II) 中测试了美罗培南-法硼巴坦对CRE感染患者的临床疗效，并与最佳可用治疗(BAT)单一疗法或多粘菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类或替加环素的组合进行了比较；或头孢他啶单药治疗。最终分析纳入47例患者(随机2:1)，发现美罗培南-法硼巴坦组治疗结束时治愈率显著提高(65.6%vs 33.3%，p=0.03)， 28天死亡率(15.6%(5/32)vs 33.3% (5/15)，p=0.2)，与肾脏相关的不良事件发生率较低。基于这项小型研究，与旧的抗生素相比，有中等确定性的证据表明美罗培南-法硼巴坦在治疗易感CRE方面具有优势。 亚胺培南-瑞来巴坦。瑞来巴坦与亚胺培南对CRE产生的KPC或联合AmpC或ESBL产生的渗透性降低的协同作用依赖于剂量，但对OXA-48的活性较差。在纳入cUTI、cIAI和HAP/VAP患者的随机对照试验中，亚胺培南-瑞来巴坦的疗效和安全性已被证明与亚胺培南或哌拉西林-他唑巴坦相当；这些研究中很少有CR-GNB感染的患者，但没有CRE的比较临床结果数据，而且数量太少，无法进行有意义的分析。一项包含31例CR-GNB感染患者的小型随机对照研究(RESTORE-IMI1)比较了亚胺培南-瑞来巴坦与亚胺培南联合多粘菌素的疗效，但只有7例CRE感染患者被纳入。鉴于亚胺培南-瑞来巴坦治疗CRE的可用数据不足，我们目前无法就使用亚胺培南-瑞来巴坦来治疗CRE提出建议。 头孢地尔。虽然对碳青霉烯敏感的GNB引起的UTI和HAP/VAP并不劣于碳青霉烯类药物，但在一项旨在评估头孢地尔对CR-GNB(CREDIBLE-CR)疗效的开放标签RCT中观察到了相互矛盾的结果。150例确诊/疑似CR-GNB感染的患者随机以2:1的比例分别接受头孢地尔和BAT(主要是多粘菌素为主的联合用药)治疗。该试验主要包括患有HAP/VAP和BSI患者，并且无法进行特定的假设检验。在随访28天(25/101，24.8%，与9/49,18.4%与BAT)和随访结束时(34/101,33.7%vs 9/49,18.4%，分别)，头孢地尔组死亡率较高。头孢地尔与BAT的临床和微生物疗效相似。对产生MBL的CR-GNB感染患者的亚组分析显示，头孢地尔(16例)与BAT(7例)相比，具有更高治愈率和微生物根除率具有统计学意义，但未显示死亡率，并且该分析没有将CRE与其他CR-GNB区分开来。对基线病原体的回顾性分析显示，在CRAB感染患者中观察到存在死亡率差异，但在CR-KP患者中观察不到。在随访结束时，使用头孢地尔治疗肺炎的死亡率为6/28(21.4%)，而BAT组为4/15(26.7%)。基于这些小亚组分析，我们得出的结论是，与其他抗生素相比，头孢地尔对MBL产生的CRE的非劣效性的确定性证据质量较低。 氨曲南。目前还没有评估使用氨曲南单药来治疗CRE感染的临床经验。氨曲南对产生MBL的CRE具有独特的活性，但作为单一疗法，它不包括其他广谱β-内酰胺酶或碳青霉烯酶，这些酶经常由这些菌株共同产生。氨曲南-阿维巴坦目前正在进行三期临床试验，由于尚未获得FDA/EMA批准，目前还未纳入我们的指南。 多粘菌素。多粘菌素与其他抗生素治疗CRE疗效的比较数据难以评估，因为现有研究中缺乏有效的比较剂、同时使用其他活性药物以及经常采用的次优给药策略。一项采用逆概率治疗加权调整的小型回顾性研究发现，与头孢他啶-阿维巴坦相比，使用多粘菌素的CRE感染患者的死亡率更高。相反，与无粘菌素方案相比，对于产生kpc的肺炎克雷伯菌感染和感染性休克的危重患者30天死亡率较低(风险比(0.21)95%CI0.05-0.72)。然而，在这两项研究中，多粘菌素都是联合治疗方案的一部分。因此，没有证据来阐述多粘菌素与其他抗生素对CRE的疗效比较。 氨基糖甙类。来自CRaCKle的两项前瞻性队列研究表明，与含替加环素的方案相比，含氨基糖苷的方案临床结局更好。VanDuin等人分析了157例CR-K结果，与替加环素方案相比，尿源性肺部感染(20%严重感染)临床治愈效果更好(校正HR5.19, 95% CI 2.03-14.13)，而与含黏菌素方案相比，未观察到任何获益(校正HR1.92, 95% CI0.63－5.76)。同样，Messina等人观察到，与应用含氨基糖苷方案的患者相比，联合替加环素治疗90天内再入院率更高(校正后HR4.33, 95%CI1.67-11.6)，这项研究中最常见感染源是cUTI(占67%)，8%是细菌血症。在美国，与替加环素相比，氨基糖苷对cUTI微生物治疗效果更好。另一个来自西班牙的队列研究，描述了50例由碳青霉烯和黏菌素耐药肺炎克雷伯菌引起的脓毒症患者，普遍呼吸道感染，单用庆大霉素或与替加环素联合治疗完全敏感的分离株(MIC≤4mg/L)，30天生存率显著高于非氨基糖苷方案（校正后HR0.30, 95% CI0.11-0.84）。此外在一项针对肾移植患者的回顾性队列研究中，碳青霉烯和多黏菌素耐药肠杆菌引起的混合感染，临床治疗成功率与应用阿米卡星相关(校正OR0.12, 95% CI0.02-0.64)。氨基糖苷治疗cUTI优于替加环素的证据判定为中度，而与其他药物对比和针对其他感染来源的证据不足。 替加环素。三项研究表明，替加环素对CRE引起的cUTI疗效不如氨基糖苷类(证据为中等)。两项偏倚风险较高的小型研究显示，与替加环素方案相比，多粘菌素方案在CREBSI方面具有优势。最后，另外三项研究评估了替加环素或艾拉环素治疗任何来源的CRE感染的效果，一项研究显示，治疗CRE和/或CRAB时，与基于粘菌素的方案相比，替加环素能产生生存获益，原因是接受粘菌素的患者病情更严重。接受不同剂量替加环素治疗的MDR-GNB危重感染患者中，临床治愈的唯一独立预测因素是VAP亚组患者使用了高剂量替加环素。然而本研究中超过80%的患者同时使用了活性抗菌素。在40例KPC-BSI的队列研究中，高剂量替加环素联合方案(负荷剂量200mg，然后是100mg，一天两次)，与标准剂量(负荷剂量100mg，然后是50mg，一天两次)相比，生存率没有显著提高。总的来说，替加环素在治疗CRE引起的cUTI和BSI方面，并不比其他抗生素更具优势。尚无替加环素与其他抗生素比较，用于CRE引起的HAP/VAP和IAI的研究。如果使用，应使用大剂量治疗方案。 HAP/VAP。 磷霉素。静脉注射磷霉素治疗CRE的潜在疗效已在体外研究和小样本研究中进行，临床反应各异。在一项来自中国的研究中，经校正分析，与非磷霉素方案相比，磷霉素联合其他抗生素治疗CRE-BSI的生存率未显著提高。没有证据表明磷霉素能单药治疗CRE。 复方新诺明在已经提到的CRaCKle前瞻性队列研究中，一小部分对复方新诺明敏感的CRE感染患者接受了相关治疗，其死亡率与其他治疗方法相当。然而在可用的后续培养结果中，发现四分之三的分离株对复方新诺明产生耐药（对复方新诺明无证据推荐）。 艾拉环素 与替加环素相比，艾拉环素对革兰氏阴性菌的体外活性高两倍，然而在批准的艾拉环素试验中，CRE患者未被纳入(无艾拉环素的研究证据)。 Plazomicin CARE-RCT研究计划正在进行，比较plazomicin与粘菌素治疗CRE感染的效果(联合美罗培南或替加环素，NCT01970371)。由于招募困难，赞助方决定在两年后暂停这项研究。现有结果显示，粘菌素联合治疗方案28天全因死亡率为8/20(BSI为6/15)，而plazomicin联合治疗方案28天全因死亡率为2/17(BSI为1/14)。与黏菌素相比，目前plazomicin用于CRE的证据不足。 问题2.2：CRE是否应需要联合治疗? 推荐意见 CRE感染对头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-维巴坦或头孢丙醇敏感或者接受这些药物治疗的患者，不建议联合治疗(强烈推荐，证据确定性低)。 携带MBL的CRE引起的严重感染和/或对新型抗菌素单药耐药，建议氨曲南和头孢他啶-阿维巴坦联合治疗(条件推荐，证据确定性中等)。 对于CRE引起的严重感染，在体外仅对多粘菌素、氨基糖苷类、替加环素或磷霉素敏感，或在没有新的BLBLI的情况下，建议使用一种以上有体外活性的药物治疗(条件推荐，证据确定性中等)。没有对特定组合支持或反对的建议。 建议临床医生避免使用基于碳青霉烯的联合方案治疗CRE感染(条件推荐不使用，证据确定性低)，除非美罗培南的MIC为≤8mg/L，如果未使用新的BLBLI，大剂量延长输注美罗培南可作为联合治疗的一部分(条件推荐，证据确定性低)。 在非严重感染或感染低风险患者中，考虑到抗生素管理政策，在体外有活性的旧药物中选择单一疗法，并在个体化基础上，根据感染源用药，视为良好临床实践推荐意见(良好实践声明)。 证据综述 35项研究评估了CRE感染患者抗生素联合治疗与单一治疗的死亡率(任何时间点的全因死亡率)，结果是相互矛盾的。证据确定性很低，因为大多数为观察性研究(35项研究中的34项)和偏倚风险相当大(12项偏倚风险高，14项中等，9项低)，最重要的是，“联合治疗”的研究定义差别很大，包括未明确说明的治疗方案，包含两到五种体外活性可变、剂量和持续时间不同的抗生素。很少对相关混杂因素进行校正，主要是因为样本量很小。 单一与联合覆盖疗法。在少数有足够样本量和调整混杂因素的可用研究中，就更好的临床结局而言，证据似乎有利于联合疗法而不是单一疗法。这种优势主要出现在患有更严重疾病的患者亚组中，并且当联合疗法被定义为包括一种以上体外活性抗菌药物的方案时。在一项大型回顾性队列研究中，在意大利包括由产KPC 肺炎克雷伯菌引起的BSI (N = 447) 和非细菌性感染(N= 214) 的患者，治疗包括两种或多种体外活性抗生素，其与14天死亡率降低（OR0.52，95% CI0.35-0.77）相关。在回顾性INCREMENT 队列研究中，这种联合治疗与高死亡风险CRE BSI 患者的30 天死亡率降低相关，INCREMENT评分为 8-15（n= 166；调整 HR0.56，95% CI0.34-0.91）。在 INCREMENT评分较低的患者中（n= 177），联合治疗与生存率无关（调整OR 1.21，95%CI 0.56-2.56）。在回顾性研究中，使用两种或多种体外活性抗生素（包括多粘菌素、替加环素、庆大霉素、碳青霉烯类、利福平）与30 天生存率独立相关，该研究包括111名产KPC肺炎克雷伯菌感染和感染性休克的重症患者。使用这些药物的单一疗法方案的较低疗效归因于通常次优的剂量和某些感染部位不适合的药代动力学和药效学特征。不幸的是，这些研究都没有集中在特定的抗生素组合上，因此即使从更高质量的证据中也无法得出关于治疗方案中应包括哪些抗菌药物的信息。在分析特殊药物的小型研究时，多粘菌素和替加环素似乎是联合用药中更可取的抗生素。由于所包括的治疗的高度异质性，即使在较小的研究中，也无法得出在开具多粘菌素和替加环素时应首选与哪种药物联合的确切结论，但使用一种以上的体外活性抗生素治疗可能是有益的（中等质量证据）。 碳青霉烯类联合治疗。在治疗碳青霉烯类耐药感染的联合方案中加入碳青霉烯类药物一直是一个长期存在争议的问题。两项由研究者发起的RCT（AIDA和 OVERCOME试验）评估了粘菌素单药治疗与粘菌素-美罗培南联合治疗CRGNB引起的严重感染（主要是HAP/VAP 和BSI）患者的疗效。在两项试验中，CRE感染患者的亚组分析未显示多粘菌素单药治疗和多粘菌素-碳青霉烯类联合治疗28天死亡率的显著统计学差异：在AIDA组分别为12/34(35%) 、 8/39(21%) (p = 0.24)，在OVERCOM组中分别为11/35(31%) 、 7/36(19%) (p = 0.25)。在一项意大利回顾性队列研究中，当美罗培南MIC 为 8mg/L 时，包括碳青霉烯类在内的联合治疗与较低的14 天死亡率相关。对同一队列的持续和重新分析显示，即使MIC更值更高（≥16mg/L），高剂量含碳青霉烯类组合（6g/天，3小时输注）与不含碳青霉烯类的组合相比，14天存活率相似。我们得出的低质量证据表明，在治疗由CRE（主要是产生KPC 的肺炎克雷伯菌）引起的严重感染方面，大剂量延长输注美罗培南-多粘菌素联合治疗优于多粘菌素单药治疗。 两种碳青霉烯类药物联合治疗。使用两种碳青霉烯类药物治疗CRE感染的基本原理是基于厄他培南对碳青霉烯酶的更高亲和力以及厄他培南消耗碳青霉烯酶后将允许其他碳青霉烯类药物发挥作用的假设。协同相互作用在体外是相互矛盾的。意大利的两项观察性研究和美国的一项观察性研究表明，与其他治疗方案相比，采用两种碳青霉烯类药物方案治疗侵袭性KPC 感染患者的生存率更高，即使碳青霉烯类MIC 值较高。缺乏对混杂因素的调整、小样本量和组合中其他药物的使用使这些研究的作者得出结论，尽管有希望得出两种碳青霉烯药物联合治疗方案更优，但这种选择需要进一步评估（证据不足）。 新的抗生素联合治疗。五个回顾性队列研究共纳入了来自三个国家（美国、西班牙和意大利）的824 名患者，比较了头孢他啶-阿维巴坦联合其他抗生素与头孢他啶-阿维巴坦单药治疗疗效，显示由KPC 和OXA-48引起的混合感染的死亡率和临床失败率没有差异。最大的研究包括意大利 577 例产生KPC 的肺炎克雷伯菌感染患者，主要是BSI，结果表明，长期输注（3小时）头孢他啶-阿维巴坦和适当的根据肾脏情况调整与30天生存率相关，这也支持了我们关于最佳抗生素给药计划的良好实践声明。在缺乏治疗选择时，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南在体外对大部分产MBL的细菌有效。在用头孢他啶-阿维巴坦-氨曲南治疗的产MBL的CRE患者进行小型病例系列报告后，进行了一项观察性前瞻性研究，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗与其他体外疗法相比较（主要是联合治疗），其中包括102名产 MBL 的CRE 菌血症患者（82例产NDM 菌株和20 种例产VIM菌株）， 这些菌株大多对单独的氨曲南不敏感。使用倾向评分、变量调整、多变量回归，该研究显示头孢他啶-阿维巴坦-氨曲南与更低的30 天死亡率（HR0.37, 95% CI 0.13-0.74）、临床失败率和住院时间之间存在显著的独立相关性，头孢他啶-阿维巴坦与氨曲南联合用于由产MBL 的CRE引起的BSI提供了中等质量的证据。目前没有推荐的标准化抗菌药物敏感性测试方法或批准用于该组合的临床意义。在CREDIBLE RCT中，接受头孢地洛单药治疗与头孢地洛联合治疗的患者之间事后观察性比较表明，临床和微生物学治愈率相似，但没有单独提供CRE 的结果，也没有死亡率数据。没有研究涉及单一疗法与最近上市的具有抗 CRE活性的抗生素（亚胺培南-瑞来巴坦、美罗培南-维博巴坦、依拉环素和普拉唑霉素）组合的临床应用。 尽管大量体外研究结果表明，当多粘菌素和头孢他啶-阿维巴坦与其他抗生素联合使用时，耐药性会减少，但这些结果并未在临床研究中得到证实。在对77和577名用头孢他啶-阿维巴坦治疗的产KPC的 CRE感染患者进行的两项回顾性队列研究中发现，头孢他啶-阿维巴坦的耐药性分别为10.4% 和3.8%，并且与单一使用或联合使用无关。 3. 耐碳青霉烯类的铜绿假单胞菌 问题3.1：CRPA的抗生素选择是什么？ 建议： 对于因DTR-CRPA引起的严重感染患者，我们建议使用头孢洛扎-他唑巴坦（如果在体外有效）进行治疗（有条件推荐使用，证据等级极低）。目前尚无足够证据推荐亚胺培南-雷利巴坦、头孢地洛和头孢他啶-阿维巴坦。 对于非重症或低危的CRPA感染患者，考虑到抗生素的管理，根据个体基础和感染源，选择具有体外抗菌活性的传统抗生素，是较好的临床实践（良好实践申明）。 证据审查 DTR-CRPA治疗的临床证据非常有限。关于新BLBLI的随机对照研究数据仅局限在已注册研究的小型亚组分析中，且其中一些基于个案数据。尽管CRPA感染是头孢洛扎-他唑巴坦的目标用途，但目前尚无比较头孢洛扎-他唑巴坦对CRPA感染治疗有效性的随机对照研究数据。总的来说，没有可靠的确实证据推荐治疗CRPA首选抗生素。 新BLBLI。在可能有效的新BLBLI中，RESTORE-IMI1试验仅有亚胺培南-雷利巴坦治疗CR-GNB感染的RCT分析。该研究纳入了CR-GNB引起的HAP、VAP、UTI和IAI患者，其中CRPA最常见(16/21的患者分配到亚胺培南-雷巴坦组，8/10的患者分配到粘菌素联合亚胺培南组)。与粘菌素联合亚胺培南组相比，亚胺培南-雷巴坦组治疗28天的总体反应较好（5/8粘菌素联合亚胺培南组vs 13/16亚胺培南-雷巴坦组）（不同感染源有不同定义），校正差异3.1(95% CI-19.8-38.2)。 在评估头孢洛扎-他唑巴坦的随机对照研究中，一项纳入医院获得性肺炎患者(ASPECT-NP)的研究报道了使用头孢洛扎-他唑巴坦和美罗培南治疗XDR-PA的临床治愈率分别为4/10和2/5。然而，关于CRPA的数据还没有。在一项关于MDR/XDR铜绿假单胞菌混合感染(主要是肺炎)患者的回顾性队列研究中，头孢洛扎-他唑巴坦(100例)与多粘菌素或氨基糖苷(100例)进行了比较，使用头孢洛扎-他唑巴坦临床治愈率较高(校正后OR2.63, 95% CI 1.31-5.30)、肾毒性较低(校正OR0.08, 95% CI0.03-0.22)。氨基糖苷/多粘菌素多联合用药，患者选择不明确，组间基线差异无法完全校正，碳青霉烯耐药数据未提供(偏倚风险高)。 总的来说，鉴于对CRPA治疗的数据缺乏，我们得出极低的确定性结论，亚胺培南-雷巴坦治疗CRPA感染不劣于粘菌素和美罗培南联合治疗，头孢洛扎-他唑巴坦治疗CRPA感染优于氨基糖苷/多粘菌素联合，没有其他新的BLBLI的证据。 其他抗生素。在CREDIBLERCT中，头孢地尔(2/11例)与BAT(2/11例)在治疗单独微生物CRPA感染患者中对比发现研究结束时两组的死亡率相似，临床治愈(7/12vs 5/10)和微生物定值(4/12vs 2/10)并无差异，但数量非常少(与BAT相比，头孢地尔非劣效性的确定性证据非常低)。 在泰国，一项由49例对多利培南(MIC4-8mg/L)中度敏感的CRPA引起的医院获得性肺炎(主要是VAP)的小型回顾性队列研究，比较了大剂量4小时输注多力培南与粘菌素（均联合使用磷霉素）疗效。未校正的30天全因死亡率组间无差异；临床治愈率和微生物治愈率分别为10/24和10/25。未发现静脉注射磷霉素或依拉环素的临床比较研究。 一项前后对照的回顾性研究比较了粘菌素和多粘菌素B在MDR铜绿假单胞菌(46例)和鲍曼不动杆菌(107例)引起的重度、高危感染风险的危重患者中的应用，使用粘菌素显示出更高的肾毒性（根据RIFLE定义）(校正后OR2.27，95%CI1.35-3.82)。 问题3.2:CRPA是否应采用联合治疗? 建议 由于缺乏证据，我们不推荐或反对联合使用新的BLBLIs(头孢他啶-阿维巴坦和头孢洛扎-他唑巴坦)或头孢地尔治疗CRPA感染。 当使用多粘菌素、氨基糖苷或磷霉素治疗CRPA引起的严重感染时，我们建议用两种体外试验敏感药物治疗(有条件推荐使用，证据等级低)。无法提供支持或反对特定组合的建议。 对于非严重感染或低危CRPA感染的患者，在考虑抗生素管理的情况下，根据个体基础和感染源，我们认为选择具有体外活性的抗生素进行单药治疗是良好的临床实践(良好实践声明)。 审查证据 与单药治疗的选择相似，DTR-CRPA联合治疗的数据也很少。 多粘菌素为基础的联合治疗。在AIDA和OVERCOME-RCT中比较了粘菌素与粘菌素联合碳青霉烯治疗CR-GNB引起的严重感染，在铜绿假单胞菌感染亚组(AIDA组21例，OVERCOME组43例)患者28天死亡率无显著差异。一项回顾性研究评估了114例均分离出XDR铜绿假单胞菌的医院获得性肺炎(包括呼吸机相关性肺炎)患者，单独使用黏菌素或联合使用非活性抗生素的死亡率高于黏菌素与另一种活性抗生素联合使用(校正OR6.63, 95% CI1.99-22.05)。从其他观察性研究来看，CRPA亚组患者的结果未经校正。在一项评估铜绿假单胞菌混合感染的危重患者的回顾性研究中，用多粘菌素治疗的患者与用多粘菌素联合第二种体外非活性药物治疗的患者在30天死亡率方面总体上没有差异；在一小型亚组XDR铜绿假单胞菌感染的患者中，使用联合治疗时死亡率较低(单药治疗14/15死亡，联合治疗0/3死亡)。另一项回顾性分析中，Falagas等人比较了粘菌素单药和不同联合用药治疗因XDR-GN引起的混合感染的临床治愈率，在小规模亚组MDR铜绿感染患者中，结果没有显著差异（粘菌素单药治疗9/12，联合治疗42/56)。 多粘菌素与另一种活性抗生素联合使用优于单独使用多粘菌素或与非活性抗生素联合的确定性证据等级非常低。碳青霉烯-多粘菌素联合与单用多粘菌素相比治疗CRPA缺乏优势的确定性证据等级较低。 其他联合治疗。一项回顾性队列研究总结了使用头孢洛扎/他唑巴坦治疗MDR-或XDR-铜绿感染患者。结果显示，给予头孢洛扎-他唑巴坦单药治疗的患者(14/21，66.7%)和头孢洛扎-他唑巴坦联合粘菌素或氨基糖苷治疗组(21/35,60%)相比，第7天临床治愈率和微生物治愈率无差异，未进行校正。该研究发现，在治疗期间，单药治疗和联合治疗对头孢洛扎-他唑巴坦的耐药性发展没有显著差异。总的来说，没有证据表明针对CRPA有其他联合治疗方案。 4. 耐碳青霉烯的鲍氏不动杆菌 问题4.1CRAB的抗生素选择是什么？ 建议 对于对舒巴坦敏感的CRAB感染的HAP/VAP患者，我们建议使用氨苄西林舒巴坦(有条件推荐，证据等级低)。 对于对舒巴坦耐药的CRAB患者，如果在体外有效，可以使用多粘菌素或大剂量替加环素。由于缺乏证据，无法推荐首选的抗生素。 不建议使用头孢地尔治疗由CRAB引起的感染(有条件不推荐，证据等级低)。 证据审查 在大多是回顾性观察研究中对CRAB体外有效的抗生素已被直接研究比较，这些研究通常涉及鲍曼不动杆菌复合体中的所有物种，而不是专门针对鲍曼不动杆菌(醋酸钙不动杆菌属-A的基因物种2，鲍曼不动杆菌复合体)，因为自动检测测试不能区分鲍曼不动杆菌复合体(醋酸钙不动杆菌属，鲍曼不动杆菌基因种3和基因种13TU)中的不同基因亚型。CRAB最常见的感染是肺炎，经常见于VAP。由于静脉给药后黏菌素在肺泡上皮内衬液中的浓度极低而可以忽略，我们对肺炎和其他感染来源的单独评估感兴趣，但数据不足以提供关于感染来源的建议。在迄今为止被考虑的抗生素中，EUCAST没有提供舒巴坦和替加环素对不动杆菌的折点。 多粘菌素和氨苄西林舒巴坦钠。几项小型研究比较了多粘菌素(主要是粘菌素）和氨苄西林-舒巴坦。一项采用交替随机化方法(非真正随机化)的小型随机对照试验纳入了28例因CRAB(氨苄西林-舒巴坦敏感)感染引起VAP的ICU患者，未发现氨苄西林-舒巴坦与粘菌素在死亡率、临床或微生物学治疗无效方面存在差异。肾毒性以粘菌素更为常见，但无统计学意义。一项随机对照研究纳入47例确诊为CRAB相关VAP的ICU患者，比较其粘菌素和舒巴坦（均联合美罗培南）的治疗结果，未见差异。一项回顾性研究包括167例不同的CRAB感染患者(主要是在ICU，主要是原发性BSI或肺炎)，比较粘菌素或多粘菌素B与氨苄西林-舒巴坦，并在两组中添加体外无活性作用的抗生素，多粘菌素组治疗结束时的死亡率(而非住院死亡率)显著高于对照组(校正OR2.07, 95% CI 1.03-4.16)。一项回顾性队列研究对98例ICU感染的CRABVAP患者，比较小剂量粘菌素(6MIU/天)与氨苄西林-舒巴坦，使用粘菌素时出现明显更高的全因死亡率，更高的微生物失效，临床治疗失败无差异。一项小型RCT的阶段性研究比较了ICU内粘菌素与延长输注氨苄西林-舒巴坦(静脉注射6g氨苄西林-舒巴坦2:1，每天4次)（均联合大剂量左氧氟沙星）治疗耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌感染的VAP疗效。该研究结果显示氨苄西林-舒巴坦在14天和28天死亡率、临床反应和肾功能衰竭方面有很大优势(28天死亡率9/11粘菌素vs5/12氨苄西林-舒巴坦)。没有一项研究涉及治疗期间耐药性发展的比较情况。大多数研究认为MIC≤8/4mg/L的分离株对舒巴坦敏感。氨苄西林-舒巴坦的剂量在各个研究中差异性较大，范围从3到16g/8小时(氨苄西林-舒巴坦2:1)不等。现有数据支持氨苄西林-舒巴坦比多粘菌素治疗CRAB有优势，但证据的确定性等级较低。 多粘菌素和替加环素。四项回顾性观察性研究对比了粘菌素和替加环素。大部分患者为ICU患者，主要患有肺炎，粘菌素和替加环素常规与其它抗生素联用。所有研究，除了一项外，提示：应用替加环素单药治疗，死亡率更高、临床反应更差，尽管未显示明显的统计学差异。在一项研究中,黏菌素显著提高了微生物学的成功率。三项研究中，粘菌素肾毒性更常见。常应用低剂量替加环素（50mg，2/日），然而，双倍剂量可能更合适。从这些数据中，无法得出任何结论(没有证据)。 替加环素与舒巴坦为主的治疗对比。五项回顾性队列研究对替加环素和舒巴坦之间进行了比较。台湾一项单中心、全医院的回顾性研究，在纳入386例患者，并比较了分别以替加环素为基础和以舒巴坦为基础的疗法，治疗替加环素和舒巴坦敏感的CRAB引起的医院获得性感染。舒巴坦联合亚胺培南，替加环素单独使用或联合碳青霉烯类或β内酰胺类。30天病死率和停留时间无明显差异，但在替加环素基础治疗组，临床和微生物学失败率明显较低。另一项台湾单中心回顾性研究，纳入84名CRAB肺炎的患者，符合使用舒巴坦或氨苄西林-舒巴坦治疗的84例患者队列，大部分给予了联合治疗。血流感染的患者包括在内。两组在30天病死率和临床失败率并无明显差异，但在微生物学清除方面，舒巴坦为基础的治疗组有显著优势。一项台湾多中心的比较研究对ICU重症合并CRAB肺炎患者的回顾性治疗策略进行比较，分别为舒巴坦联合或单药治疗(12例)与替加环素单药治疗(84例)的效果。舒巴坦为基础的治疗组ICU病死率（矫正OR值0.12,95%CI0.01-1.02）和治疗失败率（矫正OR值0.14,95%CI0.04-0.55）频率更低。中国一项单中心回顾性研究，纳入210名为CRAB-BSI大部分为ICU的患者，对比头孢哌酮舒巴坦和替加环素，这两种药物大多与其他抗生素联合使用。研究显示，舒巴坦为基础的治疗28天病死率明显较低（矫正HR0.57，95%CI0.34-0.94），尽管实际上80%的分离菌对舒巴坦耐药。在最后一项研究中，回顾性评估了中国一个中心医院范围内274例MDR-AB-BSI病例，结果显示，与替加环素治疗相比，头孢哌酮-舒巴坦治疗方案的死亡率较低，尽管舒巴坦的非易感率较高。有报道称替加环素可增加HAP、VAP和菌血症患者的死亡风险，但一般来说并不是针对CR-GNB的患者[92]。这些数据支持以舒巴坦为基础的治疗优于替加环素的低确定性证据。 头孢地尔。头孢地尔是一种新型铁载体头孢菌素，其对鲍曼杆菌的MIC90为1-8mg。最近一项名为CREDIBLE的RCT研究，对头孢地尔和最佳可用疗法（BAT）治疗CR-GNB（耐碳青霉烯阴性杆菌）进行对比。此研究中，感染CRAB(耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌)的患者，28天病死率头孢地尔组为49%（19/39），BAT组为18%（3/17）。总的来说，此项研究并未显示出头孢地尔在临床效果和微生物学清除方面的优势。在APEK-NPRCT研究中，肺炎鲍曼不动杆菌亚组36例（美罗培南MIC＞8ug/mL），在转换为美罗培南组的体外覆盖治疗之前进行评估，头孢地尔与大剂量延长输注美罗培南的死亡率、临床和微生物结果相似。鉴于目前有限的信息，我们得出结论，使用头孢地尔治疗CRAB感染的确定性较低。 依拉环素。依拉环素是一种新型的合成四环素(氟环素)，与替加环素相比，对CRAB的MIC值降低2-8倍。两项随机对照研究对其与厄他培南和美罗培南治疗cIAI（复杂腹腔感染）的疗效进行了评估。尽管其在体外具有潜在活性，但尚无数据表明其对CRAB感染的临床疗效。 其它抗生素。一些小型回顾性研究评估了使用氨基糖苷类和四环素与替加环素治疗MDR-GNB和CRAB引起的感染的区别。这些研究规模小，数据不确定(没有证据)。 问题42：是否应该对CRAB抗生素联合治疗？ 推荐： 对于所有CRAB感染患者，我们不推荐多粘菌素-美罗培南联合治疗(强烈建议不使用;证据的高确定性)或多粘菌素-利福平联合治疗(强烈推荐反对使用，证据的适度确定性)。 对于严重且CRAB感染高风险的患者，我们推荐联合应用两种具有体外活性的抗生素，可以从下列选择（多粘菌素、氨基糖甙类、替加环素、舒巴坦组合）。（有条件推荐使用，证据的确定性很低） 对于CRAB感染的患者，若美罗培南MIC＜8mg/L，我们考虑碳青霉烯联合治疗，使用高剂量延长输注碳青霉烯剂量，作为良好临床实践(良好实践说明) 证据审查 体外研究表明，多粘菌素与美罗培南、亚胺培南、多尼培南、利福平、万古霉素以及许多抗生素和非抗生素之间存在协同作用，因此建议联合治疗CRAB。协同联合治疗可能和更高的生存率相关，但为了临床应用，需要在临床研究中对特定的联合疗法进行评估。关于CRAB的大多的研究数据依赖于低确定性的观察性研究，评估大量抗生素方案，很多时候归类为“联合治疗”，不允许评估特定抗生素方案与有益相互作用的生物学可行性。我们确定了29项比较单药治疗和联合治疗的研究;其中六项是随机对照试验。 粘菌素-碳青霉烯联合治疗。如先前描述的AIDA随机对照试验中，评估了粘菌素与美罗培南的联合使用，包括406例CR-GNB患者，其中312例为CRAB菌血症、VAP或医院获得性肺炎。粘菌素单药治疗和粘菌素-碳青霉烯联合治疗，在随机分组的人群(失败的相关风险RR为0.93,95%CI为0.83-1.03,粘菌素单药治疗病死率的相关风险RR为1.03,95%CI为0.84-1.28)和CRAB患者(相关风险分别为RR0.97, 95% CI 0.87-1.09和RR1.11, 95% CI0.82-1.52)中，对于第14天或14天病死率的临床效果的主要复合结局，无明显差异。对该试验的一项后续分析，感染CRAB的亚组患者，通过微量肉汤稀释法，对粘菌素也耐药，显示在粘菌素耐药的CRAB患者中，联合用药并无优势。OVERCOME试验是一项双盲RCT研究，比较粘菌素单药和粘菌素-碳青霉烯联合治疗CR-GNB导致的HAP/VAP和BSI患者，类似的，大部分为CRAB感让人的患者。28天病死率两组类似，其中粘菌素单药为46%（76/165），粘菌素-碳青霉烯联合为42%（69/163）。 一些观察性研究，对多粘菌素和碳青霉烯类药物联合使用的评估表明，联合使用与生存率或临床治愈之间存在显著关联，而其它药物则没有。许多观察性研究将多粘菌素-碳青霉烯联合治疗的患者纳入了一个更大的接受不同联合治疗的患者组。与多粘菌素单药治疗相比，这些研究大多显示了联合治疗和生存率之间的联系。然而，从这些研究中无法评估特定组合方案的影响。 包括大量由CRAB引起的严重、高风险感染患者样本的随机对照试验，为碳青霉烯-多粘菌素联合治疗CRAB感染提供了高确定性证据。当鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类MICs＞16mg /L，就是典型的高度耐药。如果分离菌对碳青霉烯MICs确定较低时，或成为普遍现象时，联合治疗可考虑使用高剂量碳青霉烯，最好通过延长或持续输注给药。 粘菌素-利福平联合治疗。在三个随机对照试验中，对粘菌素-利福平联合治疗进行了评估。在唯一的随机对照试验中，包括209例CRAB感染患者，大部分是肺炎，与粘菌素单药治疗相比，有关的30天死亡率，粘菌素-利福平没有优势。联合治疗的微生物治愈率较高，但未监测是否继续携带CRAB。另一项小型试验纳入了43例因CRAB引起的重症监护室VAP患者，显示粘菌素-利福平与粘菌素单药治疗在住院死亡率和微生物清除方面没有差异。第三组随机对照试验仅包括9例患者，评估了死亡、临床和微生物反应在这个小样本中，两组之间缺乏差异并不能提供有效信息。在一项比较混合联合多粘菌素单药治疗的观察性研究中，利福平被纳入少数联合治疗的患者，与联合治疗相比，没有显著的生存优势。总的来说，有中度确定性证据不支持利福平-粘菌素联合治疗CRAB。 其它药物联合。其它组合已经在单一研究中进行了测试。对粘菌素-万古霉素与粘菌素单药治疗相比，进行回顾性评估，对57例以CRAB为主的ICU肺炎患者进行观察性研究。结果没有观察到死亡率或住院时间的差异，但有一点，联合用药的肾毒性发生率明显更高。在一项包括ICU危重患者的回顾性研究中，以粘菌素为基础的治疗方案，在30天死亡率、ICU住院天数和住院天数方面，42例患者粘菌素-糖肽联合治疗与61例患者使用粘菌素单药治疗没有显著差异。该研究包括多重耐多药的革兰氏阴性感染，其中大多数(59/103)为耐多药鲍曼氏杆菌。将粘菌素磷霉素与粘菌素单药治疗进行小随机对照研究，包括94例CRAB的患者，通常对磷霉素耐药。30天死亡率或不良事件组间无显著差异，但联合用药导致较低的微生物清除。其他比较单药治疗(通常是粘菌素)和联合治疗(通常是混合)的观察性研究显示了相互矛盾的结果;然而，大部分数据似乎没有显示联合治疗的优势(非常低的确定性证据)。 可考虑双重覆盖治疗，但条件是CRAB对多种抗生素敏感。在一个小型随机对照试验中评估了49例重症监护室对氨苄西林-舒巴坦敏感CRAB引起的VAP患者，粘菌素和氨苄西林舒巴坦联合与粘菌素单药比较。就临床失败而言，联合治疗有优势，但在28天死亡率方面没有差异。一项观察性研究的系统综述显示，与潜在的抗生素联合用药(多粘菌素、氨基糖苷、替加环素、舒巴坦联合用药)相比，粘菌素单药治疗与死亡率之间存在相关性。双覆盖物联合治疗CRAB的确定性很低。 一般做法建议和抗生素管理考虑 应使用最佳抗生素给药方案并注意不良反应，尤其是旧抗生素多粘菌素和氨基糖苷类（良好实践声明）。应根据病原体和适应症优化剂量和给药方式，并尽可能使用治疗药物监测（良好实践声明）。我们建议参考EUCAST 的推荐剂量(https://www./clinical_breakpoints/)。源头控制应始终是优先事项，以优化结果并缩短抗生素治疗时间。该指南并未解决对推荐抗生素的过敏问题，而在抗生素处方前应考虑这些问题。当前指南中未考虑雾化抗生素，但通过ESCMID 立场声明予以解决。建议对对所有β内酰胺类耐药的CR-GNB 进行新的BLBLI 和多粘菌素测试。如果治疗失败，建议进行后续培养，尤其是CR-GNB，以检测耐药性的发展（良好实践声明）。对于泛耐药CR-GNB，专家组建议根据相对于断点的MIC 选择耐药性最低的抗生素治疗，但主要是最佳源控制（良好实践声明）。 在整个当前指南中，都引入了抗生素管理注意事项。最重要的问题是使用碳青霉烯类药物治疗由3GcephRE 引起的感染。在肠杆菌的头孢菌素耐药性和CR-GNB 流行的不同流行病学背景下，对所有3GcephRE采用碳青霉烯类全面实践的影响是可变的。我们根据脓毒症严重程度和感染源解决了这一建议，允许选择保留碳青霉烯类治疗非严重感染和低风险感染源，并解决降压治疗。我们支持在使用粘菌素（产CRAB 和产 MBL的肠杆菌的最后一种抗生素）和新的BLBLI时考虑抗生素管理。当没有可用的证据且临床实践要求决策时，指南中提供了许多良好实践声明。其中许多声明高度重视抗生素管理的考虑，并且可以在当地进行调整。 目前的指南设法解决针对特定病原体的抗生素治疗。根据经验，在病原体鉴定之前，应将这些病原体作为CR-GNB 感染高危患者的目标。在为因 CR-GNB感染的患者实现适当的经验性抗生素治疗与为这些细菌保留最后手段治疗的需要之间存在困难的抗生素管理平衡。与靶向治疗相比，经验治疗阶段与更多的人群相关。建议由当地流行病学指导的当地指南应针对经验性治疗阶段。 美国传染病学会最近发布了关于治疗3GcephRE、CRE、DTR铜绿假单胞菌和 CRAB的指导文件。指导文件旨在解决快速发展的主题，不包括对文献的系统审查，也不使用正式的评分过程来评估证据。建议由六位传染病专家制定，并在缺乏证据的情况下提出，从而解决更具体的情况。缺乏关于新BLBLI对MDR-GNB（主要是CR-GNB）影响的证据，以及抗生素管理方面的考虑（也包括新BLBLBLI不可用的情况），是我们指南与美国传染病学会指南之间主要差异的基础。我们的指南强调了碳青霉烯类药物和新BLBLI的替代品是可能的情况，根据脓毒症的严重程度对患者进行分层，从而确定脓毒症控制的紧迫性：哌拉西林-他唑巴坦或阿莫西林克拉维酸被考虑用于治疗3GcephRE； cUTI考虑使用氨基糖苷类药物并给出了新BLBLI的备用方案。在我们的指南中，针对临床结果证据的确定性，不太推荐联合疗法。 考虑成本和权益 抗生素，无论是旧的还是新的，在世界各地都不一样。在低资源环境下，新抗生素的成本可能会禁止使用；甚至在其他情况下，新抗生素的成本也成为使用的考虑因素。应确定对优先病原体管理至关重要的抗生素，并应做出更多努力，以确保这些抗生素的普遍可用性。不同社会经济环境下新抗生素的不同成本将使患者管理更加公平。 研究需求 进一步研究的建议没有正式制定，也没有分级。指南中的大多数建议都基于非常低质量的证据或没有证据，只有RCT 提供了高质量的证据。需要RCT 来评估因3GCephRE 和CR-GNB 引起的感染患者；大多数新抗生素的抗生素批准试验都是基于综合征的，并且仅包括少数患有MDR 细菌的患者，这些细菌是针对这些患者开发的。尽管我们打算按照协议按感染源获取数据，但这仅适用于3GCephRE，因此大多数缺乏针对感染源的指导。需要研究者发起的RCT研究来解决这些差距。与此同时，观察性研究可以包括更广泛和更大的患者群体，并通过改进方法减少偏倚，可以描绘现实生活并支持决策制定。现有研究中暴露的抗生素治疗经常与其他抗生素结合使用、转换和交叉使用；需要研究设计允许对单个抗生素或特定组合进行更清晰的评估。针对靶向治疗的研究应针对经验性抗生素治疗，并报告分离细菌的表型和遗传特征，以指导更加个体化的治疗。应评估不同处理策略的生态影响。 对于临床稳定的UTI患者的初始治疗或口服随访，与持续的确定性静脉治疗相比，缺乏口服抗生素（如匹美西林、磷霉素、阿莫西林/克拉维酸）的有效性和安全性证据。此外，需要更多的研究来确定最佳的给药方案（剂量、频率、间歇或延长给药）和治疗持续时间，特别是在使用β内酰胺类抗生素时。 |
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