首款申报！国产JAK抑制剂正式进入冲刺阶段，杰克替尼能否率先撞线？

Janus是希腊神话中的的门神、双面神，被描绘为具有前后两个面孔或四方四个面孔，象征开始。在医药界，也有一个“Janus”，JAK激酶的全称正是Janus Kinase。

自上个世纪90年代全球首个JAK抑制剂被发现以来，30年的时间里，JAK抑制剂不断推陈出新，大有成为自体免疫领域最强靶点的趋势。辉瑞、诺华、艾伯维、礼来等国际巨头都在努力开发这个靶点的治疗药物。

在这种前仆后继的氛围下，涌现出了越来越多国内企业的身影。经过多年研发，首款国产JAK抑制剂终于要来了。

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国内首款申报上市

9月28日晚间，泽璟制药发布公告称，其自主研发的1类新药盐酸杰克替尼片已向国家药监局递交新药上市申请（NDA），适应症为用于治疗中、高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（Post-PV-MF）和原发性血小板增多症后骨髓纤维化（Post-ET-MF）。

这是第一个申请新药上市的国产JAK抑制剂类创新药物，意味着国产JAK抑制剂竞赛正式开跑。

来源：泽璟生物公告

在火热的JAK抑制剂赛道中，杰克替尼能够率先突围，有何优势？

具体来看，杰克替尼是一款非选择性JAK抑制剂，对Janus激酶包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有显著的抑制作用，且对JAK2和TYK2的抑制作用最强。另外，杰克替尼还可以通过抑制激活素受体1（ACVR1）活性降低铁调素转录，改善铁代谢失衡，增加血红蛋白，降低骨髓纤维化患者贫血发生率和减少输血依赖。

今年6月，在一项“杰克替尼片用于芦可替尼不耐受的中、高危骨髓纤维化患者的关键IIB期”临床试验中，基于独立影像学评估的24周时脾脏体积较基线缩小≥35%的受试者比例（SVR35），即主要疗效终点达43.2%，达到预设的统计学标准。

今年8月，在浙江大学医学院附属第一医院和中国医学科学院血液病医院等38家医院开展的“盐酸杰克替尼片对照羟基脲片治疗中高危骨髓纤维化患者的有效性和安全性的III期”临床试验中，独立数据监查委员会（IDMC）对该项试验的期中分析数据进行审核后，判定结果达到了方案预设的主要疗效终点。

JAK抑制剂作用机制

来源：迪哲医药招股书

此次杰克替尼提交的适应症骨髓纤维化是一种弥漫性骨髓纤维组织增生性疾病，是骨髓中生成正常血细胞的前体细胞被纤维组织取代，引起异形红细胞生成、贫血和脾脏肿大的一种疾病。

骨髓纤维化患者可根据国际预后积分系统（IPSS）和动态国际预后积分系统（DIPSS）的积分被分为低危、中危1、中危2和高危患者。根据DIPSS，中危2和高危骨髓纤维化患者的中位生存期分别为4和1.5年，严重影响患者的生活质量和寿命。

中国骨髓纤维化的每年新发患者人数约6万人，存量患者人数达到20多万。据预测，中国骨髓纤维化药物市场规模在2020年为17.3亿元，预计到2025年和2030年药物市场规模增长至29.3亿元和33亿元。

不得不说，泽璟制药在杰克替尼的首发适应症布局上的思考，显得十分深谋远虑。

目前已在国内上市治疗中、高危骨髓纤维化的靶向药物仅有进口药物芦可替尼，在全球范围内，治疗骨髓纤维化的药物也仅有4款。差异化适应症的布局，有助于杰克替尼迅速达到上市目标，抢先占领空白市场。另外，杰克替尼治疗骨髓纤维化适应症也已获得美国FDA的孤儿药资格认定，在美国的I期临床试验正在进行中。

但是，除了骨髓纤维化适应症，在自身免疫性疾病适应症方面，杰克替尼面临的竞争压力可就不容乐观。

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已成功的先驱

在众多靶向疗法的开发中，JAK是全球最热门的靶点之一。

在过去的十年里，全球范围内已有9款JAK抑制剂获批上市，包括第二代选择性抑制剂如菲卓替尼、乌帕替尼、非戈替尼、阿布昔替尼及第一代非选择性抑制剂如Peficitinib、迪高替尼、巴瑞替尼、托法替尼和鲁索替尼等，2021年JAK抑制剂市场规模近90亿美元。

更为夸张的是，目前全球约有200款靶向JAK新药正在研发。

在中国，已有5款JAK抑制剂获批上市，分别为诺华的芦可替尼、礼来的巴瑞替尼、辉瑞的托法替布、艾伯维的乌帕替尼、辉瑞的阿布昔替尼，适应症主要覆盖类风湿关节炎、骨髓纤维化、特应性皮炎等。

来源：药渡数据

芦可替尼

芦可替尼是由Incyte开发、诺华负责美国以外商业化权利的选择性JAK1/JAK2抑制剂，主要用于原发性血小板增多、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、移植物抗宿主病等疾病；2011年11月首次在美国获批上市，是全球第一款上市的JAK抑制剂；2017年在中国上市。据统计，芦可替尼2021年全球销售额达37亿美元，在中国销售额3.5亿元。目前，正大天晴的磷酸芦可替尼仿制药已经提交上市申请。

托法替布

托法替布原研企业为美国辉瑞，托法替布片、托法替布缓释片分别于2012年、2016年在美国获批上市；2017年，托法替布获批进入中国市场。2021年，托法替布全球销售额为24.55亿美元。由于托法替布化合物专利于2020年11月到期，仿制药已获批生产的企业有正大天晴、齐鲁制药、科伦制药、扬子江、先声药业等10余家，其中正大天晴抢下首仿；齐鲁制药的托法替布缓释片仿制药于今年4月获批上市。

巴瑞替尼

巴瑞替尼由礼来和Incyte合作开发，最早于2017年在欧盟和英国上市，2018年在美国上市，2019年获准在中国上市，适应症为类风湿关节炎。在今年5月和6月，巴瑞替尼分别被美国FDA批准用于COVID-19住院/重症患者和斑秃的治疗。2021年，巴瑞替尼全球销售额为11.15亿美元。

乌帕替尼

乌帕替尼是由艾伯维研发，最早于2019年8月在美国获批用于治疗类风湿关节炎；2022年2月，在中国获批首个适应症特应性皮炎，之后又连续类获批风湿关节炎和银屑病关节炎适应症。2021年，乌帕替尼的全球销售额为16.5亿美元。

阿布昔替尼

阿布昔替尼由辉瑞研发，2022年4月在中国正式获批，实现了全球同步研发和同步注册，适应症为特应性皮炎。

根据药渡数据显示，安斯泰来的JAK3抑制剂氢溴酸吡西替尼片国内申报上市目前获国家药监局受理，用于治疗风湿性关节炎，这也是首款在国内申报上市的JAK3抑制剂。

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群狼环伺，如何突围？

随着热度攀升，国内药企业也不断加入该赛道，国产JAK抑制剂在研队伍不断扩大，根据药渡数据，目前已有17款1类新药处于临床研究阶段，进度靠前的参赛者除了泽璟制药之外，还有恒瑞医药、科伦药业、正大天晴等。

在泽璟制药抢下首家申报之前，市场普遍认为恒瑞医药的SHR0302最有希望成为首款国产JAK抑制剂创新药。

来源：药渡数据

SHR0302

SHR0302是恒瑞医药自主研发的JAK1抑制剂，开发了片剂和软膏剂两种剂型，在得到良好的临床疗效基础上，可减少不良反应，如贫血、血栓性疾病，且作为口服小分子靶向药物，便捷的给药方式可显著提高患者的治疗依从性。目前恒瑞医药正在开发该药的多项适应症，包括银屑病关节炎、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、中重度特应性皮炎、活动性放射性阴性中轴型脊柱关节炎和斑秃，特应性皮炎适应症已被纳入突破性治疗。

目前SHR0302用于治疗特应性皮炎、溃疡性结肠炎、斑秃的适应症正在开展III期临床试验。恒瑞医药称，针对SHR0302的研究，是中国创新药行业内首个尝试应用II/III期无缝适应性设计的临床研究。另外，SHR0302已同步在美国、欧洲展开针对溃疡性结肠炎的临床试验；在加拿大开展针对中重度特应性皮炎的临床试验。

KL130008

科伦药业的KL130008为靶向JAK1和JAK2激酶的选择性抑制剂，该产品针对类风湿性关节炎适应症正处于Ⅱ期临床阶段，重度斑秃适应症于2022年3月获批开展II期临床试验。

TQ05105片

正大天晴的TQ05105片是一种JAK、ROCK抑制剂，骨髓纤维化适应症正处于II期临床阶段。

杰克替尼片目前正在开展的临床研究中，除了骨髓纤维化，其余适应症包括芦可替尼复发/难治的骨髓纤维化（IIB期）、重症斑秃（III期）、中重度特应性皮炎（III期）、特发性肺纤维化（II期）、移植物抗宿主病（II期）及中重度斑块状银屑病（II期）等。这些适应症的竞争对手都十分强劲，只要其中一个适应症获批，那就将是考验泽璟制药商业化能力的时刻。

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结语

“扎堆”研发是国家监管层十分警惕的事情，为此去年出台的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》曾带崩一众CXO和Biotech，其惨状至今仍历历在目心有余悸。虽然JAK家族十分庞大，能开发的靶点众多，但如果一哄而上的话，再有价值的靶点也容易造成临床资源浪费。随着杰克替尼的申报，国内热闹的JAK赛道将进入高潮。但是，我们也将看到，不是所有参赛者都能成功。后续发展如何，药渡还将持续关注。

参考来源

1.泽璟制药公告、招股书、年报等

2.《齐鲁拿下首仿！5大JAK抑制剂年销69亿美元，恒瑞、科伦……17款1类新药在路上》，米内网，2022-4-24

3.《又一款热门靶向药JAK抑制剂国内申报上市，国产新药何时入场？》，新京报，2022-9-2

4.《JAK抑制剂新药国内开售！2021年业绩比拼：艾伯维超诺华，辉瑞托法替布领跑》，新浪医药，2022-6-13

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