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昼夜节律（circadian rhythm）是指生命活动以24小时左右为周期的变动。又称节律。其特征是一种内源性节律，也可以被外部因素调节，如发光菌的发光，植物的光合作用，动物的摄食，躯体活动，睡眠和觉醒等行为表现为昼夜节律。人体生理功能，学习与记忆能力、情绪、工作效率等也有明显的昼夜节律波动。除决定睡眠-觉醒周期和认知功能之外，生物钟还决定了生理上的几乎所有昼夜节律周期，与人类的活动和疾病密切相关。如血压、心率、激素水平、呼吸、运动能力和凝血的日常变化，生理节律被扰乱，会导致食欲下降、工作效率降低、事故增多。许多病理状况发生在一天中的特定时间，这表明昼夜节律促发疾病。肿瘤细胞对X射线的敏感性有昼夜差别；施用药物时间不同，疗效也不相同；毒物作用时间不同，其毒性表现也不一样。 生物钟系统的核心功能是根据预期的昼夜循环驱动能量获取和利用。一般来说，人类的生命力以午夜最低。在分子水平理解昼夜节律有助于预防和治疗疾病。在细胞中，分子的节律是由转录和翻译反馈环路调节，这些反馈调节环路以接近24小时的周期振荡。正反馈环路是节律基因CLOCK、NPAS2、BMAL1在细胞核内的异二聚化所驱动，可调节时钟控制基因（CCGs）的转录，编码周期蛋白（PER）和隐色素（CRY）。在昼夜节律中，PER和CRY蛋白在细胞质中积累，通过二聚体并转位到细胞核以抑制其自身转录，从而关闭反馈环路。 近几年，关于昼夜节律的研究不断增涨，下面我们来看一下昼夜节律在疾病中发挥的作用。 到目前为止，已经有不少研究发现昼夜节律参与许多生理病理过程，在神经和精神疾病方面如睡眠障碍，亨廷顿病，帕金森病，阿尔茨海默病，谵妄等。在精神分裂症和其他多种精神疾病中有许多研究报道了生物钟紊乱。目前的解释是昼夜节律与心境障碍（如季节性情感障碍）之间有密切关联。然而昼夜节律在神经损伤和精神疾病中的潜在作用和机制仍未完全了解。 谵妄是一种常见而严重的神经精神综合征，对其病因的进一步了解将有助于疾病的预防和治疗。最近的一项研究证明了昼夜节律在谵妄发病机制中的作用。研究者在小鼠谵妄模型中观察到昼夜节律的扰动，在谵妄患者中观察到时钟基因表达的中断。反过来，生理和遗传昼夜节律中断使小鼠对谵乱敏感，并加重认知障碍。同样，E4bp4 (E4启动子结合蛋白)是一种时钟基因，在谵妄条件下显著改变，其整体缺失会导致谵妄相关的认知能力下降。谵妄模型的认知能力下降归因于小胶质细胞激活和海马体持续长时程增强受损。单细胞RNA测序显示小胶质细胞是E4bp4的调控靶点。E4bp4通过抑制ERK1/2信号通路抑制小胶质细胞的激活。缺乏小胶质细胞E4bp4的小鼠易发生谵妄，而海马体CA1神经元特异性缺失E4bp4的小鼠表型正常。在机制上，E4bp4通过直接结合启动子区域的D-box元件，通过反式抑制Mapk1/3(编码ERK1/2的基因)来抑制ERK1/2信号通路。这些发现明确了时钟功能障碍在谵妄发展中的因果关系，并表明E4bp4是在昼夜节律和谵妄之间的调节器。
昼夜节律中断(CRD)是肿瘤增殖的一个重要因素。然而，CRD在临床中预测癌症预后的作用还没有得到很好的研究。最近的一项发表在《Journal of Pineal Research》的研究开发了一种算法，以定义三个代表性的肺腺癌单细胞RNA-seq数据分析昼夜节律中断的瘤内状态。研究者发现CRDscore高的恶性细胞具有糖酵解和上皮-间质转化途径的激活。此外，功能分析表明，CRD在T细胞衰竭中发挥了关键作用，这可能是恶性肿瘤预后不良的原因。然后，研究团队用包含22种癌症类型的公共转录组数据集验证了这一发现。Cox回归分析显示CRDscore是一个有价值的预后生物标志物。一个包含23个昼夜节律相关基因的模型在14个独立队列中可以很好地预测免疫治疗结果。重要的是，通过RNA测序检测H1299细胞经褪黑激素处理后CRDscore下降。同时，细胞下调了SNAIL和TWIST的表达水平，从而导致了细胞的侵袭表型。 总之，该研究为利用单细胞转录组数据分析的CRD状态提供了一个新的计算框架，并进一步证实了CRD代谢重编程和T细胞衰竭的分子机制。为结合“基于昼夜节律的抗癌方法”提供新的可能性，有助于开发精准医疗的治疗方案。 不良心血管事件有白天/晚上的模式，以早上为高峰，可能与血小板激活的内源性昼夜时钟控制有关。昼夜节律核受体Rev-erbα是昼夜节律的重要负性成分。迄今为止，Rev-erbα在血小板中的表达谱和生物学功能尚未见报道。 最近一项发表在《European Heart Journal》上的研究报告了昼夜节律核受体Rev-erbα在人和小鼠血小板中的存在及其功能。人和小鼠血小板中的Rev-erbα均表现出与血小板聚集呈正相关。通过延长尾部出血时间评估，整体敲除Rev-erbα和血小板特异性敲除Rev-erbα的小鼠表现出止血缺陷。在急性心肌梗死模型中，Rev-erbα缺失还能减少氯化铁诱导的颈动脉血栓闭塞性血栓形成，防止胶原/肾上腺素诱导的肺血栓栓塞，并防止微血栓阻塞和梗死扩张。通过CD41标记的血小板荧光强度评估Rev-erbα敲除小鼠血液中体外血栓形成显著降低。来自Rev-erbα敲除小鼠的血小板表现出受损的激动剂诱导的聚集反应，整合素αIIbβ3激活和α-颗粒释放。 该研究首次证明了昼夜节律蛋白Rev-erbα在血小板中有功能表达，并可以增强血小板活化和血栓形成。Rev-erbα有望成为治疗血栓性心血管疾病的新靶点。 肠道微生物的昼夜振荡是宿主昼夜节律和代谢的重要饮食依赖驱动因素，确保最佳的能量平衡。然而，饮食、微生物和维持肠道振荡的宿主因素之间的相互作用是复杂的，人们对其了解甚少。在最近的一项研究中，研究团队利用小鼠模型报道了宿主C型凝集素抗菌肽Reg3γ与关键回肠微生物以双向方式协调这些相互作用，而与肠道核心生物钟无关。高脂肪饮食是损害宿主代谢稳态的微生物振荡器的主要驱动因素，导致宿主Reg3γ表达失常，进而驱动关键肠道微生物的丰度和振荡。 这说明了生物节律的跨界协调主要受饮食和宿主和微生物组分之间的相互感应效应信号的影响，最终驱动新陈代谢。恢复肠道菌群感知由特定宿主因子(如Reg3γ)介导的膳食信号的能力可以改善代谢功能障碍。
热量限制(CR)可以延长寿命，但其机制尚不清楚。在CR条件下，小鼠自行进行2小时喂食和22小时禁食的慢性循环，这引发了一个问题:是热量、禁食还是一天中的时间导致了寿命的增加。有研究表明，30%的CR足以延长10%的寿命;然而，每日禁食间隔和昼夜节律对齐共同作用使雄性C57BL/6J小鼠的寿命延长了35%。这些影响与体重无关。衰老诱导小鼠肝脏中与炎症相关的基因表达广泛增加，并降低代谢途径编码基因的表达。夜间CR可改善这些与衰老相关的变化。该研究结果表明，昼夜节律干预可以促进长寿，并为进一步探索衰老机制提供了一个视角。 昼夜节律是每天的周期，几乎涵盖了生理学的所有方面，但对时钟或时钟的治疗很少在诊所进行测试。研究团队开发了一个框架，以确定干预措施，可能受益于在一天的适当时间(生物钟疗法)。通常，药物代谢动力学是时间疗法的一个重要考虑因素，短半衰期药物被认为是这种治疗的最佳选择。然而，最近的数据表明，长寿命抗体可以显示出受到一天中的特定时间的影响。包括肿瘤靶向抗体和激活T细胞的抗体免疫疗法。免疫治疗机制的线索来自于动物接种疫苗的研究，该研究表明，T细胞对单剂量的昼夜反应导致长期的T细胞激活。相反，一些研究对时间疗法的疗效提出了挑战，强调需要严格研究它在每种药物和肿瘤类型中的应用。 最近荷兰研究所的Simon Linder教授在《Cancer Discovery》上发表的题为 “Drug-Induced Epigenomic Plasticity Reprograms Circadian Rhythm Regulation to Drive Prostate Cancer toward Androgen Independence” 的研究报道了在前列腺癌中，雄激素受体(AR)靶向药物在不同的疾病阶段是非常有效的。然而，治疗耐药性不可避免地发生，而关于肿瘤细胞如何适应绕过AR抑制知之甚少。该研究团队对纳入新辅助临床试验的高危前列腺癌患者接受AR靶向enzalutamide单药治疗3个月前后分离的组织进行了综合多组学分析。转录组分析表明AR抑制使肿瘤向神经内分泌样疾病状态发展。 此外，表观基因组分析揭示了大量的enzalutamide诱导的先锋因子FOXA1从非活性染色质位点向决定促生存信号的活性顺式调节元件的重编程。值得注意的是，治疗诱导的FOXA1位点在昼夜节律钟成分ARNTL中富集。治疗后的ARNTL水平与患者的临床结果相关，敲除ARNTL能显著降低前列腺癌细胞的生长。 该研究的数据强调了AR靶向治疗后FOXA1显著的顺行可塑性，并揭示了对昼夜节律调节器ARNTL(一个新的候选治疗靶点)的获得性依赖。了解前列腺癌如何适应AR靶向干预对于确定新的药物靶点以改善耐药疾病的临床管理至关重要。该研究揭示了enzalutamide诱导的生存前信号的表观基因组可塑性，并揭示了昼夜节律调节器ARNTL在AR抑制后作为获得性脆性位点，为治疗提供了新的线索。 目前在与日俱增的科学研究中，探索关于昼夜节律在细胞和组织内的作用之后，如何将其转化为临床实践才是重中之重。对昼夜节律核心机制的研究可能帮助我们研发出基于人体生物钟的疗法。从机制上理解昼夜节律和疾病之间的关联之后，我们可以利用其规律确定治疗的适当时机，并有助于发现新的治疗靶点，为人体多个系统疾病的治疗提供更优良的策略。 参考链接： https://pubmed.ncbi.nlm./35713240/ https://pubmed.ncbi.nlm./35436363/ https://pubmed.ncbi.nlm./35267019/ https://pubmed.ncbi.nlm./35439436/ https://pubmed.ncbi.nlm./35511946/ https://pubmed.ncbi.nlm./35709495/ https://pubmed.ncbi.nlm./35754340/ |
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