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《Revue Neurologique (Paris)》2022年9月27日在线发表法国巴黎Pitié-Salpêtrière Hospital的M Bustuchina Vlaicu撰写的综述《与脑动静脉畸形相关癫痫的新治疗方法。New approaches for brain arteriovenous malformations-related epilepsy》（doi: 10.1016/j.neurol.2022.05.011. ）。 
这篇综述的目的是介绍目前的文献，并强调脑动静脉畸形(bAVM)相关癫痫研究的最新发现。通过检索Medline、PubMed、Biblioinserm、Cochrane Central等网站，对可能导致与AVM 相关性癫痫发生的不同因素的最新研究报告进行研究。我们分析了癫痫发生的特征性特点及其与血管畸形的关系(We analyzed if epileptogenesis has anycharacteristics traits and its relation with the vascular malformation)。考虑了癫痫不同治疗方法的结果。对可能导致不正确或更糟糕的管理这些患者的癫痫发作的典型的错误，也进行了检查（ Typical errors that may lead towards incorrect or worse management of the seizures for these patients were also examined.）。bAVM 的发展是多因素病因的结果，与bAVM 相关的癫痫发生可能是这种病理特异性的。不同类型的证据表明，bAVM与癫痫之间存在双向关系。目前，还没有足够的发表数据来确定对这些患者的正确治疗方法。更好地理解癫痫的发生，并了解与bAVM 相关的癫痫发作后结构和功能的复杂改变是必要的。为了帮助指导临床管理，需要识别出最可能从特定干预措施中受益的亚组的生物标志物。本文提出了一种治疗与未破裂的bAVM相关的癫痫的新概念，并提出了新的治疗视角。下一步的必要步骤将是提出额外的流程算法，以改进未来试验的发展。脑动静脉畸形(bAVM s)是颅内血管系统的异常，具有不规则的破裂倾向和尚未完全解释的病理生理学。bAVM s通常被认为是一种先天性疾病，由异常发育的扩张的动脉和静脉组成，在显微镜下表现为毛细血管网的缺失。然而，有相当一部分散发型bAVM (sbAVM)可能发生于产后。许多遗传、分子和生物学因素参与了sbAVM 的形成过程。在临床实践中，了解血管完整性或破裂的机制和因素是非常重要的。我们对当代文献进行了检索，以回顾当前关于bAVM的信息，以及新知识将如何影响其潜在的未来管理。对PubMed、Medline、Biblioinserm和Cochrane Central网站上的英语文献进行了全面的综述，使用关键词:脑;动静脉;畸形;癫痫;癫痫发作;遗传学;分子、检查;治疗;管理、栓塞;放射外科治疗;显微手术[brain ; arteriovenous ; malformations ; epilepsy ; seizures ; genetics ; molecular, exploration ; treatment ; management, embolization ; radiosurgery ; microsurgery ]。通过交叉引用最初在PubMed检索中遇到的文章来定位其他文章。纳入标准包括文献综述;荟萃分析;临床试验;病例报告;研究系列;探讨临床表现的遗传学和分子研究;诊断测试;脑bAVM 患者的管理（ Inclusion criteria comprised literature reviews; meta-analyses; clinical trials; case reports; case series; genetics and molecular studies discussing clinical presentation; diagnostic tests; management of patients with cerebral bAVMs）。众所周知，癫痫发作常与sbAVM有关，而sbAVM本身可能是癫痫的病因。但对与bAVM 相关的癫痫却没有给予太多重视;但是这个问题值得更多的考虑（It is commonly known that epileptic seizures are often associated with sbAVM and sbAVM s themselves may be the cause of epilepsy. No so much importance has been accorded to bAVM -related epilepsy; but this subject merits greater consideration.）。2. 癫痫与bAVM 相互对偶性（reciprocal duality）bAVM s是脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)的常见原因。然而，即使是无症状性脑出血的bAVM也可诱发癫痫发作。根据许多作者的说法，癫痫是脑bAVM 的第二常见表现。考虑到未破裂和有症状的bAVM，癫痫是最常见的表现方式，发生率约为30%(17%-43%)。各种类型的发作和癫痫与20 - 45%的bAVM相关。8%未破裂的bAVM患者在首次检测到bAVM后的五年内出现第一次癫痫发作，58%的癫痫发作患者在五年内发生癫痫。18%的患者进展为耐药性癫痫(drugresistant epilepsy，DRE)。与其他病理相比，与bAVM相关癫痫发作的流行病学和假设的病理生理机制是不同的。与bAVM相关的癫痫发作的机制是复杂的，包括那些直接由出血引起的癫痫发作，以及继发于多种因素的癫痫发作。脑出血本身可引起癫痫发作。可能是与bAVM相关的出血或无症状的微出血诱发了铁血黄素的沉积，这是一种色素，包括从内皮细胞连接泄漏的血红蛋白中提取的铁。铁沉积可引起脂质过氧化和蛋白质功能的改变，并可能通过破坏神经递质细胞内和细胞外稳态引起神经元兴奋-抑制平衡的破坏。在含铁血黄素的沉积周围，胶质细胞增生常常促进癫痫的发生。bAVM的几种血流动力学和血管建筑学特征已被发现与癫痫的表现相关。多项研究一致认为，皮层位置、bAVM 血流增加和静脉充血的证据与癫痫的表现有关(表1)。发现较小的bAVM和无与bAVM相关的动脉瘤是预后良好的预测因子。在我们看来，理解癫痫和bAVM之间的关系不仅是相关的，而且必须考虑到这两种病理的共同因素:过度血管生成;血脑屏障(BBB)损伤;炎症细胞侵袭;各种类型的胶质细胞增生;细胞外基质组成的改变;最近，基因因素（excessive angiogenesis; damage to the blood-brain barrier (BBB); inflammatory cell invasion; various types of gliosis; alterations in extracellular matrix composition;and recently, genetic factors.）。表1 - 脑动静脉畸形（bAVM ）。癫痫发作的预测因素。
癫痫的发展过程被称为癫痫发生（The development of epilepsy is a process known as epileptogenesis.）。癫痫发生的病理生理机制是复杂的。然而，癫痫不能再被认为是简单的兴奋和抑制之间的不平衡:许多脑细胞，而不是神经元牵连在癫痫的大脑。临床和实验证据表明，诱发癫痫发作的血管生成、障碍生成和微循环改变均有涉及。癫痫可能是一种以脑微血管紊乱为特征的疾病，其中血管内皮生长因子(VEGF)起着关键作用。此前已证实，在癫痫发作后，神经细胞和神经胶质细胞内VEGF上调。VEGF在癫痫发作时增加，可能导致血管异常。血管生成和癫痫形成了一个恶性循环，在慢性异常的情况下可被激活，但严重的癫痫也会触发血管生成因子的释放。这个理论在像bAVM 这样的病理中似乎非常合理。血管生成是继促血管生成因子之后产生的。这些因子的表达增加将诱导血管重构。在bAVM中，VEGF存在于星形胶质细胞、神经元和内皮细胞中，在bAVM中和周围局部过表达。此外，有研究表明，bAVM 的形成和进展是由VEGF的局部过表达诱导的。目前尚不清楚bAVM是如何发展的，但很可能是过度的血管生成是它们形成的基础。血管生成可能是由构成性基因异常的表达引起的，并与外部因素如炎症的意外刺激有关。血管稳定是受bAVM基因突变干扰最严重的血管生成过程。血脑屏障（BBB）是一种动态的、高选择性的屏障，主要由内皮细胞、基底膜、周围细胞和星形胶质细胞通过紧密连接连接而形成(endothelial cells, basement membrane, pericytes, and astrocytes, connected by tight junctions)。血脑屏障的主要功能是调节被允许从全身血流进入脑实质的物质。VEGF诱导的血管生成可能与血脑屏障渗漏有关，这是由血管生成和障碍生成不匹配引起的。大脑中的血管与神经细胞和血管周围细胞共同作用，形成神经血管单位(neurovascular unit ,NVU)。NVU由多种细胞类型组成，包括神经元、星形胶质细胞、周细胞和内膜细胞(neurons, astrocytes, pericytes, and endothelial cells.)。在生理条件下，构成NVU的每一种细胞类型都发挥多种作用:周细胞调节血管直径和调节血流;内皮细胞产生血管活性因子，调节血流;星形胶质细胞提供乳酸和氧气以支持神经元的生存和生长。在癫痫性NVU中，物质交换调节系统经常被破坏。尚不完全清楚癫痫诱发血脑屏障改变的机制。迄今为止，对血脑屏障功能障碍是癫痫的结果还是原因仍有争议。癫痫诱发的脑谷氨酸水平升高可能导致脑屏障功能障碍。癫痫发作还显示改变周细胞功能和血脑屏障属性。癫痫发作导致自动调节和神经血管耦合机制同时面临严峻挑战。微血管改变可能影响微循环生理，神经血管脱钩导致相对低灌注和实质内稳态紊乱，可能导致癫痫。癫痫发作加重了局部神经元的活动，增加了相关脑区的代谢负担。NVU后血管收缩与癫痫诱发的缺氧相关。癫痫与血脑屏障损伤，特别是血脑屏障渗漏和白蛋白外渗之间的关系早已被提出，因此血脑屏障功能障碍是癫痫脑的一个重要标志。白蛋白外渗在癫痫发生中起作用，加重了癫痫的进展。长时间的发作活动可能与血脑屏障的打开和血管生成有关。尽管只有少数研究发表了关于bAVM的血脑屏障，但在邻近bAVM的脑组织中有白蛋白摄取提示血脑屏障功能障碍。神经炎症（Neuro-inflammation）是脑损伤、损害（insults）和免疫挑战的常见后果。其特征是炎症介质的释放，包括促炎和抗炎细胞因子(IL-1b, TNFb和IL-6)，小胶质细胞启动和星形胶质细胞反应性。致痫脑区神经素炎症通路的激活在结构性癫痫中很常见。神经炎症是一种内在的大脑反应，涉及神经胶质、神经元和微血管系统的固有免疫机制的激活。炎症途径在癫痫发作过程中起着重要作用，越来越多的证据表明，炎症是引发并延续癫痫发作活动的一种因果机制。炎症促进细胞增生和癫痫发生。bAVM标本的分子和组织病理学分析显示炎症细胞因子、基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)、单核细胞和巨噬细胞水平较高。活性和重要的炎症和血管生成活性表明bAVM 不是静态的特征。另一方面，先前存在的炎症和由失控的癫痫活动引起的炎症有助于癫痫病理。这些因素产生了一个真正的“恶性循环（vicious circle）”，当癫痫恶化时，应该考虑到这些因素。在诱发癫痫发生的诸多因素中，基因突变起着非常重要的作用。在过去的几十年里，通过深入研究其发病机制的遗传学和表观遗传学的复杂性，我们目前对脑bAVM 的了解有了显著的提高。一些基因可能直接和具体地参与了发生在这些病变中的致痫性的原因。遗传变异可能影响bAVM 的发展和临床过程。在血管发育的遗传和表观遗传水平上的组合变化可能导致异常的bAVM 表型。bAVM 的存在是由860多个基因决定的，其中最重要的是VEGF、TGF-b、IL-6、MMP、ANG和ENG的单核苷酸多态性(SNP s)。SNP 是DNA中单个核苷酸的变异，通常在microRNAs (miRNAs)的非编码段中发现。在bAVM 的形成和进化过程中发现了12个候选基因SNP s。在两项独立的研究中，ALK1的非编码多态性(ALK1 IVS3-35A>G)被确定为遗传风险因素。与bAVM相关的其他多态性包括ENG、IL1B和VEGF中的多态性。下一代测序具有检测异质bAVM罕见突变的敏感性。bAVM的发展可能与负调控有关。例如，NADPH 还原酶的下调可能与bAVM患者的癫痫发作有关。NADPH 被认为在延缓轴突变性中起着关键作用。癫痫引起氧化产物的反应性，抑制NADPH 可减少类似于癫痫发作的活性引起的神经元凋亡。bAVM的发生可能与功能障碍的结构和能量供应不足有关。与OPA1相关的LncRNA (tcon_00013855)下调，可降低平滑肌细胞的稳定性，降低bAVM血管周细胞的稳定性。LncRNA在bAVM病灶中异常表达，内皮细胞代谢物的改变可能触发bAVM的发展。一个有趣的事实是，作者证明了NADPH相关LncRNAENST00000423394)与癫痫之间的相关性。LPL和OAP1也可能发挥作用。环境因素的影响不容忽视。bAVM 的发育似乎与各种信号通路的激活有关。这些包括VEGF, TGF-B, NOTCH, RAS/MAPK/ERK信号级联。许多研究表明，Notch信号的增加与bAVM 的发育和维持有关。一致地，在高流量bAVM(强化RAS/RAF/MAPK/ERK通路激活的作用是所有bAVM的标志)中描述了四个MAPK通路基因的激活嵌合突变，即KRAS、NRAS、BRAF和MAP2K1。KRAS体细胞突变(p. Gly12Val/Asp)在人类受试者的bAVM 和内皮细胞富集培养物中被发现，这可能会特异性激活脑内皮细胞中的MAPK-ERK信号通路。在大约55%的bAVM 标本中发现KRAS突变，这也与较低的患者年龄和较大的病灶平均大小有关。Hong和同事首次在没有其他肿瘤基因突变的bAVM中检测到激活的BRAF突变和KRAS中的两种新突变(p.G12A和p.S65_A66insDS)(90%)。MicroRNAs是一种非编码RNA链，可通过完全或部分结合靶基因的互补序列来抑制靶基因的表达。这些数据表明，miRNA处理可能在bAVM的发病机制中发挥作用。例如，miRNA-137和miRNA- 195*在bAVM中抑制血管生成。7个miRNAs被发现在bAVM中发挥作用，其中3个下调(miR-18a, miR-137，和miR-195*)， 4个上调(miR-7-5p, miR-199a-5p, miR-200b-3p，和let-7b- 3p)(表2)。let-7b-3p和其他几个miRNA一起在癫痫发作中特别下调，假设该miRNA可能也与bAVM 的癫痫表现有关。这一假设需要在未来的研究中得到验证。近年来，在阐明miRNAs对bAVM、生长和进化的贡献方面取得了突破;然而，在我们对相关机制的理解上仍有无数的空白。表2–脑动静脉畸形（ bAVM ） – miRNA.
在实验性癫痫模型和颞叶癫痫患者中，已经观察到SE后miRNA表达谱的改变。一部分miRNAs作为癫痫相关多种途径(神经炎症、血脑屏障功能障碍、细胞凋亡、离子通道、细胞增殖、突触可塑性)的潜在调控因子正在研究中。越来越多的证据表明，miRNAs在神经炎症中发挥着普遍的作用，这有助于致痫过程的发展。与bAVM 存在相关的癫痫发生可能是这种病理的特异性。一些证据元素已经证明了这些实体之间的双向关系(图1)。新的研究开始识别与零星bAVM形成相关的SNP ，这些SNP 位于负责血管生成的基因中。考虑到bAVM的起源可能是多因子的，当出现结构性胚胎异常时，影响炎症或血管生成途径基因的SNP 可能作为第二次打击。癫痫表现出双重特征，一方面是bAVM的第二常见症状，另一方面可能是新生bAVM的起因。越来越多的证据表明，至少有一些被发现的bAVM是在出生后一段时间发育的。许多基因突变，加上适当的环境因素，可能导致新生bAVM的发展。作者一致认为，基因易感性本身不足以诱导bAVM的形成，总是需要可变性质的“第二次打击（second hit）”。有人认为，新生bAVM是一种可变类型的第二次打击的结果:在已经易感的患者中，既有的情况或病理的多样性要么受到bAVM 的影响，要么引发了bAVM s的发展，例如缺血性中风和短暂性缺血性发作、具有高血管成分的颅内肿瘤、早期出血性发作、头部创伤、治疗性辐射暴露。De Los Reyes观察到，Onyx栓塞后20%的新发癫痫可能与病灶周围水肿有关。放射外科治疗后的新生癫痫也有文献报道(2% - 13%)。与立体定向放射外科(SRS)相比，手术更常与癫痫的重新发作有关(8 - 57%)。有或无明显潜在病因的癫痫患者应定期接受影像学筛查，包括更频繁地进行数字减影血管造影(DSA)，以突出或排除新生bAVM s的形成。
图1癫痫和脑动静脉畸形(bAVM )的相互对偶性。bAVM的一个子集有较高的引起癫痫的倾向。遗憾的是，对这种与bAVM 相关的癫痫通常没有进行彻底的癫痫学分析。常规脑电图(EEG)似乎没有得到充分利用，可用的数据也有限，无法评估视频脑电图或皮层电描记术(ECoG)对这些患者无癫痫发作预后的影响。现代成像技术应用于DRE（耐药性癫痫）患者的检查，并评估血管和神经元活动的各个方面。人们已经努力从影像学上区分非致痫性bAVM s和诱发癫痫的bAVM，而皮层位置是最被公认的癫痫活动预测因子。近年来对bAVM诊断的研究主要集中在基于4D CT血管造影(CTA)或三维旋转血管造影(3DRA)医学图像的bAVM 病灶提取和血管分型上，侧重于bAVM 病灶的提取和供血、引流血管的分型。然而，这些图像不能提供血管分布和灌注的信息。DSA是脑血管疾病诊断中最重要的影像学技术。DSA反映随时间变化的三维血管网络灌注情况。DSA视频既提供了动态信息，又提供了静态信息，对脑血管疾病的诊断具有重要价值，提供了丰富的脑血管时空分布特征。作为一种实时图像，它提供了独特的高时空分辨率组合，能够精确地勾画出供血血管的位置、数目和灌注模式。最近的磁共振成像(MRI)研究被用于探索未破裂的bAVM s的MRI特征，以癫痫作为最初的临床表现。随着最近诊断技术的发展，与bAVM相关的癫痫形态学和解剖特征可能得到更好的表征。识别与癫痫发作相关的影像学表现可以帮助提供者对患bAVM 的患者进行风险分层。关于这些技术(即动态磁敏感性对比灌注和伪连续动脉自旋标记)的文献越来越多，其重点是评估bAVM和周围脑组织的血流动力学行为。血流异常可用功能磁共振成像(functional MRI, fMRI)分析。放射影像组学是一个新兴的转化医学领域，指的是提取定量成像参数，被认为与被检查组织的病理生理方面相关。为了更好地描述和量化与bAVM 相关的致痫脑区，Zang使用了基于图集的分析和影像组学。癫痫易感的bAVM在T2加权成像上具有独特的位置和影像组学特征。这是同类研究中首次将该方法用于与bAVM相关的癫痫手术。遗憾的是，这项研究没有包括对周围区域进行分析，没有考虑到附近脑结构的胶质增生或血管盗血性癫痫。使用更复杂的MRI后处理和血管造影定量可以更好地表征致痫性bAVM，并指导未来的治疗策略。4DFlow MRI(相位对比MRI)提供血管形态图像和血流速度的定量测量整个3D成像体积;因此，它增强了bAVM的表征。在bAVM 管理实践中有许多最近的发展，包括标准化的探索协议:术中DSA、彩色编码图像DSA(血流动力学评估)、吲哚菁绿(ICG)的使用(血流动力学通过血管的可视化)、显微集成近红外ICG视频血管造影和新的图像分析软件(FLOW 800)的结合(产生强度图和颜色映射)。导航腔内3D超声血管造影辅助下的显微手术切除和所有改进手术技术的最新创新都是关键的方面，不仅可以减少出血风险，而且可以获得更好的癫痫预后。仍然缺乏关于围绕bAVM 的脑实质的代谢状态和与症状的可能相关性的信息。18F-FDG PET(氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描)具有定位非侵袭性致痫脑灶的能力，间断性表现表明致痫区域存在低代谢。皮层低代谢可能与癫痫发作的持续时间、频率和严重程度有关（Cortical hypometabolism may be associated with duration, frequency, and severity of seizures）。18F-FDG PET-MRI扫描是显示病灶周围脑组织持续低灌注/低代谢的良好检查方法。危机期间的代谢变化也可以进行研究，进一步的研究可能更好地确定发作区域或致痫带（the ictal or epileptogenic zones）。随着高通量图像处理技术的出现，人们已经确定了与bAVM 相关的癫痫的新的影像学属性。随着血流动力学定量技术和血管造影和MRI后处理工具的发展，可以更好地表征与bAVM相关的癫痫形态学和解剖特征。先前的研究已经报道了几种癫痫的血管结构预测因子。基于bAVM血管结构，鉴于证据表明bAVM 流动是与bAVM相关的癫痫发作的一个促进因素，Shankar等人提出了一个预测癫痫发作的评分系统。根据发作表现对78例未破裂的bAVM患者进行分层，该系统对发作的三个最强预测因素进行评分:位置、静脉流出管狭窄和是否存在长软脑膜引流静脉（a long pial draining vein）。该评分系统具有良好的可预测性和诊断性能。总分3分似乎具有较高的特异性(98%)。Shakur等人也试图用定量MRA的真实流量测量来验证DSA获得的bAVM流量。正确确定bAVM 的表现方式是非常重要的一步，因为它对患者的预后和治疗意义重大，主要是因为与无癫痫患者相比，有癫痫患者的死亡率高2- 3倍。根据国际抗癫痫联盟(the International League Against Epilepsy，ILAE)的标准，任何首次发作的bAVM 患者都必须被认为是癫痫病患者（epileptic）。观察性研究和病例系列研究表明，单纯通过抗癫痫药物(AEDs)可使与bAVM 相关癫痫患者实现无癫痫发作，但在这类患者中尚未在大规模研究中正确开展使用AEDs的调查。对于这些患者，没有关于停用AED的随机研究发表的数据或指南来支持这种做法。AEDs的个体反应的多变性已经为人所知，但在与bAVM相关的癫痫中从未被探索过。所有已发表的研究未能充分描述临床特征和癫痫发作过程，包括癫痫的持续时间。在目前的实践中，使用的是改进的恩格尔量表(Engel scale)。ILAE将DRE(耐药性癫痫)定义为在医学上对两种AED试验无效，导致无法维持癫痫自由发作。在这些患者中很少发现耐药性的概念，没有适当的文献记录。有时，可能存在假性耐药，抗癫痫治疗应基于效益和风险的评估。必须考虑其他相关的系统性合并症。关于治疗或试验登记的临床决策指南很重要。遗憾的是，人们的意见分歧很大，没有提出统一的bAVM管理方案。目前对AED的使用和治疗时间没有共识。AED对癫痫控制的长期影响尚未得到评估。考虑到相关的众多混杂环境和社会因素，很难确定这些患者的长期病程，也没有对医疗依从性进行深入评估。癫痫监测通常由主治医生(神经外科医生，神经科医生，全科医生)完成，很少由癫痫科医生完成。不同的治疗结果可以用实践的差异来解释。在目前的实践中存在一些变化，目前没有关于停药（weaning）协议的共识。有时，即使已经根除（been eradicated）bAVM，患者不再有癫痫发作，他们仍然担心停止治疗，或者相反，他们的医生更倾向于维持抗癫痫治疗。由于bAVM在位置、形态和大小上的变化，以及不可预测的自然史，适当的管理是具有挑战性的。在处理与bAVM相关的癫痫时，有几种途径可以采取。关于治疗，有几种治疗方法，包括保守治疗或干预方式:显微外科切除(MS)，立体定向放射外科(SRS)，血管内栓塞(EVE)或两者的结合。多项研究评估了接受单一排除性治疗（single exclusion treatment）(MS、SRS、EVE、多模式干预)的破裂- bAVM(表3)或未破裂- bAVM (表4)患者的癫痫。在大多数情况下，结果是有希望的，与排斥治疗和治疗后癫痫控制之间的正相关。传统上，干预治疗是用来减少未来由bAVM 引起的出血风险 。表3排斥治疗前的脑出血事件及对癫痫的影响(文献复习)。
表4排斥治疗前未破裂的脑动静脉畸形及其对癫痫的影响(文献复习)。
尽管最近的研究显示癫痫控制良好，对MS在治疗与bAVM 相关癫痫中的作用仍有争议。改良的Engel I级随访结果的特征是完全无癫痫发作或术后仅发生一次。当根据发作表现(散发性发作、慢性癫痫/多次发作和DRE)对患者进行分层时，所有作者都发现DRE患者的预后最差。MS的优势在于优越的bAVM闭塞率和快速的发作反应。干预治疗的目标是完全消除畸形血管巢。此外，通过在bAVM切除过程中结合电生理监测(脑电图和术中ECoG)，可以识别邻近甚至远端致痫灶，从而扩大病灶切除范围并改善癫痫控制。一项由24项共1157例患者的研究组成的荟萃分析得出结论，对与bAVM相关癫痫的癫痫发作控制与实现与bAVM 完全闭塞直接相关，MS更有可能实现与bAVM 完全闭塞。与SRS(62.9%)或EVE(50%)相比，MS(73%)更容易获得癫痫缓解。尽管SRS可引起减少bAVM的闭塞和延长到无癫痫发作的时间，但它完全避免了手术的风险，并可通过各种抗癫痫机制控制癫痫发作。一项包含137项观察性研究共13,698例患者的荟萃分析得出结论，SRS的病死率最低，为每100人年0.5例(95%)，MS为1.1例(95%)，EVE为0.96例(95%)。此外，SRS的并发症发生率最低(5.1%)，而MS和EVE分别为7.4%和6.6%。然而，鉴于SRS的闭塞率为38%，MS为96%，SRS在实现充分的癫痫控制方面的有效性仍然存在问题。在一项荟萃分析中，Ironside观察到67.3%的SRS患者被授权停药（authorized to stop their AEDs），因为在所有患者(27项研究中的4826例患者)中，73.1%的患者癫痫得到控制。Hung等人证实，在SRS治疗前接受EVE治疗的患者的闭塞率和良好预后与未进行预先栓塞的SRS患者相当。在本研究中发现，完全闭塞癫痫控制的更高可能性证实了Baranoski等人早期的荟萃分析结果EVE作为一种独立的治疗方式的研究很少，尽管它继续主要用于作为MS和SRS的辅助治疗。据信，栓塞bAVM 可通过使致痫性脑组织缺氧来控制癫痫，尽管这可能诱导胞内血管生成，从而导致癫痫复发。尽管如此，单纯使用EVE治疗的持续癫痫发作的患者，除了原发性bAVM部位远端癫痫灶外，可能还存在残余的胶质瘤斑和周围神经胶质瘤（Notwithstanding, patients treated solely with EVE who continue to experience seizures probably harbor residual gliotic plaques and perinidal gliosis, in addition to epileptic foci distal from the primary bAVM site）。没有足够的证据来确定管理侵袭性bAVM是否仅在控制癫痫方面优于AED。2014年，一项关于未破裂脑动静脉畸形的多中心、非盲随机试验(ARUBA)比较了未破裂脑动静脉畸形的干预治疗和内科管理(223例患者)。在内科管理队列中，41%出现癫痫发作，与干预治疗组的44%相当。在平均33.3个月的随访中，37%的患者继续经历癫痫发作，而在干预组中这一比例为44%。ARUBA的发表表明，就5年病死率而言，对于未破裂的AVMs，药物治疗优于排除性治疗，并得出结论，在相当短的随访时间内，AVMs的自然史优于任何形式的治疗。遗憾的是，该试验没有记录无癫痫发作率，也没有提供足够的关于与bAVM相关癫痫的管理细节。结果表明，无论治疗方法如何，持续存在与bAVM 相关的癫痫。相反，有好几个单中心和多中心研究显示，在接受干预的符合ARUBA标准的患者中，结果良好。在对结果进行中期分析后，试验被过早地停止，其结果受到了深刻的批评。最近，Unnithan等人概述了目前治疗bAVM的概念，但并没有提出对bAVM相关癫痫的理想治疗方法。几种连续排斥治疗的组合经常被使用。排斥治疗和治疗后癫痫之间的关系已经被研究过，但尚无发表的针对缓解癫痫的bAVM治疗的收益-风险平衡的随机对照试验。所有的治疗方法，如果他们可以根除bAVM，都有可能达到无癫痫状态。对bAVM进行根治性治疗对癫痫有积极影响的观点似乎合乎逻辑，尽管一些荟萃分析得出了相互矛盾的结果。另一项荟萃分析得出结论，无论是干预治疗还是单纯的内科管理，都不能更好地实现癫痫发作的自由，这为本已模糊的治疗领域提供了进一步相互矛盾的数据。然而，作者同时包括了治疗前破裂和未破裂的bAVM。几种连续排异治疗的组合经常被使用。排斥治疗和治疗后癫痫之间的关系已经被研究过，但尚无针对缓解癫痫的bAVM 治疗的收益-风险平衡的随机对照试验发表。很少有出版物对多模式治疗进行了分析。虽然对破裂的bAVM进行干预通常是有必要的，但对未破裂的bAVM 的处理仍有争议。很少有研究纳入未破裂的bAVM 患者(表4)。根据发作的严重程度和病史，一种治疗方法可能是最适合的。考虑到与bAVM相关癫痫的异质性，应在个案基础上确定治疗方式的选择和组合。在最近的一项研究中，Capocci等人观察到，与保守治疗相比，对未破裂的bAVM 的排斥治疗与癫痫的完全缓解之间存在显著的相关性，但没有显著升高的致死致残率。因此，我们认为未破裂的bAVM和癫痫患者可能受益于排斥治疗。然而，没有达成正式的治疗共识，因此在无bAVM破裂的情况下，适应证仍然存在争议。在bAVM治疗中，任何药物最好的使用仍然是一个开放的问题。bAVM 要多学科评估才能获得最佳管理。考虑到与bAVM相关癫痫的异质性，治疗方式的选择和组合应在个案基础上确定。对bAVM出血风险增加的患者的鉴定正在进行中。为了确定与临床相关的抗癫痫生物标志物，需要在bAVM的遗传研究和生物标志物领域取得进展。考虑到由于bAVM的大小、位置和/或其他特征，有很大比例的bAVM患者的病变无法切除，人们对通过疾病修饰性药物治疗来降低bAVM出血的风险并间接改善癫痫的演变越来越感兴趣。目前，没有针对这类患者的特殊治疗方法。因此，制定稳定畸形血管壁和防止破裂的策略是至关重要的。越来越多的文献表明，bAVM是动态演变的、活跃的炎症性血管生成病变。尽管有许多靶向血管生成、炎症和血管完整性的有前途的药物，但目前还没有批准的治疗bAVM的药物。一个融合了遗传、炎症和血脑屏障完整性受损如何共同产生bAVM的疾病模型对于筛选方案的开发、区分高与低出血风险病变的能力以及识别新药物制剂，都是至关重要的。目前，治疗靶点主要针对影响bAVM 生命周期的潜在通路:沙利度胺或来那度胺（thalidomide or lenalidomide），靶向血脑屏障损伤（targeting BBB impairment）;强力霉素（doxycycline），靶向基质金属蛋白酶过表达（targeting matrix metalloproteinases overexpression）；贝伐珠单抗（bevacizumab），靶向VEGF驱动的血管生成途径（targeting the VEGF-driven angiogenic pathway）(图1)。在一项单臂试点研究中，两名患者接受了贝伐珠单抗(一种重组人源化单克隆抗体，通过抑制VEGF A来阻止血管生成)治疗，每两周一次，持续12周。在贝伐珠单抗治疗后26或52周，未观察到bAVM 体积变化。后续的大型临床试验(贝伐珠单抗治疗脑动静脉畸形)已经就绪，试验注册号:NCT02314377。鉴于越来越多的文献记录了脑AVMs中RAS和存在与RAS相关基因的突变，抗血管生成药物已被最快地用于bAVM患者。因此，靶向RAS疾病的治疗方法，无论是通过抑制BRAF (维莫非尼vemurafenib)和MEK抑制剂(曲美替尼trametinib) ， RAS/RAF途径抑制剂，防止微出血的分子，降低静脉压的药物和“盗血”现象，都引起了越来越多的兴趣。KRAS功能可能积极促进bAVM 的病理，并可能成为治疗靶点。需要进一步的研究来表征bAVM的基因组和体细胞驱动因素，并帮助确定对医学和潜在基因疗法更敏感或不太敏感的亚人群。被认为与bAVM相关的基因可能受到各种表观遗传因素的调节。内皮细胞基因组中的异常表观遗传修饰可能导致异常表型。有不同属性的抗炎药物（Different drugs with antiinflammatory properties）。最后，基因和炎症密切相关。所有与bAVM 形成和进展有关的因素(遗传和环境因素、血管生成因素、炎症、血脑屏障崩解)也与癫痫有关。针对这些因素的治疗应该对两种病理都有影响。抑制血管生成似乎具有抗惊厥作用。对脑微血管与癫痫发生和癫痫的关系的评估可能为新的治疗靶点提供可能。总之，通过调节NVU结构和功能，VEGF和VEGF信号通路是癫痫潜在的治疗靶点。NVU可能是癫痫的重要治疗靶点。更好地了解癫痫发作时血脑屏障的复杂变化，可以引导新的治疗干预。快速作用的血脑屏障恢复治疗是治疗耐药癫痫和防止癫痫发生的合理治疗干预的组成部分之一。在bAVM无法根除的情况下，AED以外的治疗可能对这两种病理都是有益的。过度的神经元活动是目前使用的AED的主要目标。遗憾的是，AEDs只提供癫痫的对症治疗，因为这些分子不具有抗癫痫或改善疾病的特性。应该优先考虑开发前瞻性抗癫痫致痫剂的具体研究。在癫痫患者的大脑中，除神经元外的其他脑细胞的作用也应加以研究。一些作者假设谷氨酰胺合成酶的调节机制以及谷氨酰胺合成酶功能障碍的下游效应是抗癫痫干预的诱人的新靶点（Some authors have postulated that the regulatory mechanisms of glutamine synthetase as well as the downstream effects of glutamine synthetase dysfunction, represent attractive, new targets for antiepileptogenic interventions）。药物治疗的主要目的是缓解癫痫发作。在这篇综述中，我们重点介绍了bAVM 的最新发现。揭示bAVM 的发病机制对于开发特定的治疗方法的至关重要性，以减少对侵袭性手术的需要。新的研究开始确定与bAVM形成相关的，位于负责血管生成的基因中的SNP。考虑到bAVM 的起源可能是多因子的，当出现结构性胚胎异常（structural embryologic anomaly）时，影响炎症或血管生成途径基因的SNP可能作为“第二次打击”。对引起癫痫的基因和癫痫发生的生物物理机制仍有待更好的理解。关于癫痫与sbAVM 的关系尚未有一致的研究，在这方面也没有制定有效的治疗策略。仍然存在一些差距，包括在如何管理这些患者方面缺乏透明度和一致性。治疗未破裂的sbAVM 的一个新概念应该是稳定血管组织以降低自发性出血的风险，并间接降低癫痫的风险。下一步将提出改进未来试验方案的措施:建立更多的数据库，包含使用标准化癫痫特异性方案的随机对照试验的完整临床信息。下一步，应该开发用于bAVM 的靶向外显子组下一代测序全套。遗传学研究应将差异基因表达与临床特征联系起来。为了更好地理解这种病理，也应该考虑对人类bAVM组织的研究。伴有癫痫的bAVM显著影响患者的生活质量。虽然预防出血是bAVM治疗管理的主要治疗目标，但控制癫痫也应该是最重要的。与bAVM相关的癫痫仍然是一个复杂的疾病过程，需要改进表征和更标准化的治疗方案。
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