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2022 年 10 月 6 日，Nature Biotechnology （IF=68）以「数据不准确」为由，撤回了「Zolgensma」的一篇临床前研究。 此药是诺华（Novartis）旗下的 AAV 基因治疗药物，用于治疗 2 岁以下儿童的脊髓性肌萎缩症（SMA）。Zolgensma 每剂价格为 210 万美元（约合人民币 1400 万元），一次性静脉给药即可，曾因费用过高而在业界引发争议。 
图片来源：Nature Biotechnology 脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病，90% 患 SMA 的婴儿难以活过 2 岁。 浙江大学附属儿童医院神经内科主任医师毛姗姗介绍：「从临床治疗学角度来看，自 2016 年起 SMA 的疾病修正治疗（disease modifying therapy,DMT）药物已陆续上市。全球首个治疗 SMA 的 DMT 药物为诺西那生（nusinersen），2019 年 5 月，首个基因替代治疗药物 Zolgensma 也在国外上市。 2021 年 6 月，小分子药物利司扑兰口服溶液用散在中国上市，同时，国内还在开展针对晚发型 SMA 的基因治疗国际多中心临床试验，尽管国外已经批准两岁以内 SMA 患儿使用基因治疗，但对于两岁以上患儿来说，其疗效是否明确仍有待探索。 目前国内上市的只有诺西那生钠注射液和利司扑兰口服溶液用散两种药物，而基因治疗在国外又已经用于临床实践，诸多 SMA 家长还是对此抱有很大期待。」 此次论文撤稿会对这款备受期待的药物，带来怎样的影响呢？ 有何影响？ 早在 2019 年，FDA 曾公布该药物的一起早期动物实验数据存在篡改问题。FDA 指出，数据问题虽系主动通报，但 AveXis Inc.公司（2018 年被诺华收购）早在药品上市前就已知情，却直至产品获批后才通知 FDA。 该事件一度引发各界热烈讨论。然而 2020 年 3 月，美国 FDA 表示这些数据不会影响 Zolgensma 的安全性或有效性，故而关闭了对此案的调查。 
图片来源：RAPS 而 Nature Biotechnology 此次撤回的文章为 2010 年发布的 Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN。 2021 年，该文章的作者提醒期刊注意文中图 1e 处存在不准确之处：该图为一条 Kaplan-Meier 曲线，代表接受 scAAV9-SMN 基因治疗或对照 scAAV9-GFP 载体的脊髓性肌萎缩症小鼠的存活率。 2022 年，文章作者提供了该图的源数据文件，证实其报告的小鼠寿命、将动物纳入或排除出具体分析的流程存在多处出入。尤其值得注意的是，原文章中报告 6 只接受基因治疗的小鼠存活了 250 多天，但实际仅有 1 只。 因此，杂志编辑与审稿人员判断该文章的数据已经不再充分可信，决定撤稿。 结合实际研究内容与期刊态度，毛姗姗医生认为，该稿件撤回对临床的影响可能相对有限：「从这篇稿件撤销事件来看，文章内容主要涉及为临床前研究，而事实上，因为基因治疗的后续临床数据比较可观，即使该临床前数据问题作者一年前已提醒期刊注意，目前看来的结果也仅为撤稿，未给予诺华公司及其产品更严重的处罚。 事实上，诺华公司在国内已开始针对晚发型 SMA 患儿开展基因治疗临床试验，发生这样的撤稿事件，SMA 患者群体势必将产生一定顾虑。但对于医生来说，更重要的是与患者进行详尽沟通，如实告知。大部分家长还是愿意『搏一下』，因为他们可能更多关注临床试验的数据。」 回到该药物本身，国外已有较多临床数据披露。 据美国临床试验注册库，2014 年诺华开始了一项评估静脉注射 AVXS-101（商品名：Zolgensma）治疗 1 型脊髓性肌萎缩症 （SMN1）安全性和有效性的试验。 结果显示，为 6 个月之前出现临床症状患儿使用 Zolgensma，输注后 1 月 使用费城儿童医院神经肌肉疾病婴儿测试 CHOP INTEND 评估患儿运动功能，患儿有显著改善。 
图片来源：Novartis JAMA Neurology 2021 年发表了一篇题为 Five-Year Extension Results of the Phase 1 START Trial of Onasemnogene Abeparvovec in Spinal Muscular Atrophy 的文章。在这项研究中，13 名 SMA 1 型患儿接受了单次低剂量或常用剂量的 onasemnogene abeparvovec（商品名：Zolgensma）治疗，观察了给药后 6.2 年。 研究结果指出，对于接受常用剂量治疗的患者，onasemnogene abeparvovec 能够提供持续、持久的疗效，所有患者均存活，并且无需永久通气。8 名患者（62%）报告了严重不良事件，但未报告任何特别关注不良事件，暂未发现肝酶升高、血液系统疾病、新发恶性肿瘤或自身免疫性疾病等情况。 而鉴于其急性严重肝损伤、急性肝功能衰竭和转氨酶升高的风险，美国 FDA 也在其说明书上增添了一处黑框警告。 
图片来源：美国 FDA 资深制药行业从业者柯楠（化名）认为：「从撤稿声明看，受影响的主要是试验模型动物的疗效数据，并未推翻 Zolgensma 的作用机制。药物研发工作中，由作用机制向实际临床获益的转化，更多取决于临床试验和应用的结果。 Zolgensma 目前积累的临床数据（超过 2000 例患者接受治疗），已经证实了其疗效。因此这一撤稿，不会对该药物产生巨大影响。而监管机构对动物试验数据主要关注安全性，疗效数据瑕疵也不太可能引起严重后果。」 药物：服务患者 就在今年 1 月，Zolgensma（OAV101 注射液）获得了中国的临床试验默示许可。此前在 2021 年 10 月 21 日，该药在中国提交的临床试验申请得到受理 。 所谓「临床试验默示许可」，意为申请人提交临床试验申请后，60 日内未收到否定或质疑意见，自动获得的批准。这种「到期默认制」自 2018 年 7 月 27 日国家药监局发布关于调整药物临床试验审评审批程序的公告后开始。 这也意味着该药物距离应用又更近一步。 回到患者角度，毛姗姗医生认为，疾病的长久折磨使他们不会轻易放弃希望：「基因治疗目前尚未在国内上市，但国内也有一些本土企业开始研发基因治疗药物，部分已进入 I 期临床试验。 对于患儿来说，智力完全正常、但肢体越来越无力、生活质量逐渐下降的艰难超乎常人想象。因此如果有治疗药物，不管是基因治疗，还是诺西那生或者利司扑兰，只要是疾病修正治疗的药物，对他们来说都是『新生』的希望。」（策划：Leu.）
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