顾健人院士：从病理医生到肿瘤“领航员”，开启肿瘤防治基因密码

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他，开创肿瘤基础研究新格局

肿瘤基因突变密码“破译者”，中国著名病理学和肿瘤分子生物学家，中国工程院院士顾健人教授在上海逝世，享年90岁。

他在国际、国内创造了多个“首次”：

创建了癌基因与相关基因国家重点实验室；在国际上首次发现了肝癌的活化癌基因谱；在国内首次建立了乙型肝炎病毒基因检测技术；创建了以细胞生长为基础的高通量功能基因筛选系统，发现了372个具有抑制或促进细胞生长的新基因全长cDNA等。

他提出，肿瘤细胞变异并非局部原因，而是多层次调控系统异常导致的。这一理论给肿瘤基础研究开创了新的方向。

从病理医生到肿瘤领域“领航员”

1948年，16岁的顾健人考取了上海第一医学院医疗系。1953年，顾健人响应高等教育部的号召，从临床医学转而学习病理学。毕业后，顾健人在上海市肿瘤医院做病理科医生，一做就是5年。

临床病理的南方创始人顾绥岳教授告诫他：“只看切片是做不好病理医生的，一定要去床边看病人。”繁重的工作之余，顾绥岳教授带着病理科医生去查房。顾健人为自己的专业知识能够给患者临床诊疗提供帮助而感到自豪。他立志成为顾绥岳教授那样优秀的病理科医生。

然而，1958年，顾健人实现了自己第二次转行——组织上要他筹建上海市肿瘤研究所，任务是探索肿瘤的病因与发病机理。

在一次实验中，顾健人发现使用小鼠正常肝细胞RNA处理肝癌细胞后，癌细胞的致瘤性被抑制，而且糖代谢通路向正常细胞表型转化，这意味着细胞的癌变可能被逆转！从此，顾健人研究与肿瘤病理学、生物化学、分子生物学和基因治疗紧紧相连。

从局部到系统，开创肿瘤基因研究新格局

“传统概念认为癌是局部组织的自主性异常生长：胃癌就是胃的毛病，肝癌就是肝的毛病。那是一个多世纪前的观点，当时的金科玉律，走到今天，要变了。”

2004年、2005年，顾健人院士与杨胜利院士先后在《美国科学院院报》、《中华医学杂志》提出，癌症是一种以局部组织异常生长为特征的全身性系统调控失常的疾病。这一研究成果的刊出，被认为是开启了肿瘤基础研究的新领域。

顾健人提出，神经-免疫-内分泌系统在维持人体正常生理状态起到重要作用，该系统有强大的抗肿瘤防御作用。而局部细胞的癌变应当是水平神经-免疫-内分泌系统调控异常、环境因素共同作用的结果。

在顾健人的指导下，研究团队发现的肿瘤中存在非神经来源的神经递质及其受体、激素及其受体与局部免疫系统的调控网络。这意味着，在器官水平可能存在多个调控系统，维持正常生理功能。

“神经系统-激素-内分泌对全身的调控并非新的命题，但器官水平存在神经递质-激素-免疫的调控是一个新概念，器官/组织水平的调控系统是对中枢调控系统的补充、补偿和一种常态调节系统，其异常与疾病发生相关。”顾健人解释，肿瘤就是在这两个调控系统“失衡”时诞生，并形成一个属于自己微环境的调控系统，里面也有神经递质-激素-内分泌调控系统。这个系统让它拥有保护自己的免疫细胞，它们如同帐篷那样保护着肿瘤细胞。

这些研究成果，影响了肿瘤防治的研究方向。肿瘤的基础研究也从局部研究，迈向了局部整体以及整个系统的范畴。

探寻癌基因驱动肿瘤的真理

在肿瘤基因组学领域，顾健人也有所建树。

1980-1989年，当时国际上认为，一种基因的改变即可导致恶性肿瘤。顾健人研究团队发现肝癌细胞中存在N-ras、c-myc、c-est2、IGF-II、CSF-1受体等7种癌基因及相关基因异常激活。他提出，肝癌的发生不可能仅基于1-2个基因的改变，而是存在异常激活的癌基因谱。

由此，顾健人开启了乙肝病毒感染与肝癌发生的机制探索，并于1988年揭示了“人肝癌发生的两种模式”：

• 在子宫腔内或围产期感染乙肝后，因化学致癌因子作用形成肝癌；
  
  
• 早年因化学致癌因子暴露导致肝细胞损伤，后感染乙肝形成肝癌。

这一结论给肝癌防治提供了指导方向，至今仍有重要意义。

在肿瘤基因组学的探索中，顾健人创新性地设计了以细胞生长为基础的高通量DNA转染技术平台，在基因组水平筛选出对肿瘤细胞生长有促进作用或抑制作用的基因群。共发现3814个基因对肿瘤细胞生长有促进或抑制作用，其中已知基因2836个，全长基因372个，598个尚未确定性质的新基因序列。

对2836个已知基因进行分析，发现其中一群基因与免疫、氧化还原反应、营养、环境、离子通道、神经递质受体等相关。顾健人把这一大类基因定位为“系统性调控基因群”。

此外，顾健人较早地开展了CAR-T细胞治疗实体瘤的探索，包括靶向GPC3、Claudin18.2 CAR-T细胞疗法。

肿瘤治疗的密钥——快乐

在微观研究的基础上，顾健人逐步关注情绪与肿瘤发生的关系。

上海市肿瘤研究所屠红、甘愉研究组的研究验证，在携带肿瘤细胞实验鼠的饲养过程中，如果给予“丰富的生存环境”，即放置各种小鼠喜爱的玩具，肿瘤重量比对照组显著降低。

围绕“快乐”和“情绪健康”的医学研究，在顾健人晚年的科研中占了重要的分量。他曾提出三个“1/3”的说法：1/3患者死于癌症发展的自然规律；1/3患者死于过度治疗；1/3患者死于恐惧与高度忧郁。这一说法引起了广泛关注。

在理论研究方面，肿瘤治疗疗效与精神状态有着微妙的关系，其相关机制仍待进一步探索揭示。在临床实践中，医生需注意患者的感受以及精神状态。

在《肿瘤》杂志发表的追思文中写道：顾健人院士一直主张好的科研，就应该有好的科学问题、好的临床医学转化，不要随波逐流，要做到特立独行。

正是有如此“领航员”，我国科研人员得以在追逐攻克肿瘤梦想的道路上不断前进。

参考资料：

[1]追忆《肿瘤》杂志总顾问顾健人院士：德技双馨，誉耀杏林.https://mp.weixin.qq.com/s/K96rLLXRmON8uXp1KoL5Aw

[2]顾健人院士：快乐一些，癌症可能远离你https://mp.weixin.qq.com/s?src=3&timestamp=1664355526&ver=1&signature=b-M*rBuMBipYIWDibqFjvSmaL30hqm29vt228y-FY7smxQOP0t6lpihaEZ14Nma1tmtGpI4NIRwEg0mfG3Cy4s4W4wjODFjda*Mf21bvYXPRUrplN5sQiMY5AtC8mM1SLueUwEloLQsEDCyVeOdO*g==

[3]【医源杂志·医源情】双螺旋线谱上的作曲者——记中国工程院院士顾健人.https://mp.weixin.qq.com/s?src=3&timestamp=1664337193&ver=1&signature=JijaUtSvc6eNmsAV9FOBPnKwWRKrepJtI9AzlIyCh78f7tZPG8OImbVONYrYvx-gzP6FWML9O1qkOKIaa2Wlvmqm31P*c3gz0Z9Ls1mW6ODzVnBIlTXYyInw7icjBmLZ0U9gypvhp5v-x8cHmy3XwA==

[4]【媒体聚焦】顾健人院士谈肿瘤防治的挑战与最新进展.https://mp.weixin.qq.com/s?src=3&timestamp=1664338184&ver=1&signature=74LWCbIGGFOybVZdzaaNajx4K8k1zaLGnMPFf2Ggtaxj-1dBeBdx083kxKeVjAVUrzBXJqKuQk74i7xRIpeYiI6seA6n25w4NsU*OENld6nlgLsfqoc725DL*9cJ-sGsvUQLKwJEfnH6PeymNGk*zQ==

[5]走近仁济大家|快乐的科研先驱——顾健人【附视频】https://mp.weixin.qq.com/s?src=11&timestamp=1664355526&ver=4071&signature=-uqwIzxMu8qEGuFccGYyRi9lYEm0My0FN9DmZm4MW3S0ZUggl5CraknORHC8Lmm21MPUboz8jADrxKOGmxY6E*t3thG2BNFCelVtbb6IQrKDDLIPZl5JXeEBMk2yF89u&new=1

图片来源肿瘤杂志、上海交通大学附属仁济医院

本文首发：医学界肿瘤频道

本文整理：乌龙茶

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