吸入性肺炎新进展

吸入性肺炎新进展

——吞咽功能障碍、咳嗽功能受损

温州市中心医院重症医学科  尤荣开

摘要：尽管肺炎指南已经制定和广泛传播，但由于人口老龄化，肺炎导致的死亡人数正在不断增加。以往，吸入性肺炎主要被认为是感染性疾病。然而，目前已经证明，少量无菌物的慢性反复吸入会导致小鼠肺实变。此外，长期反复吸入少量物质（胃肠道返流物和口咽分泌物）会在体弱的老年人和小鼠肺中引起慢性炎症。这些观察结果表明需要对吸入性肺炎的治疗进行观念转变。由于吸入性肺炎的根本原因在于吞咽功能障碍、咳嗽功能受损，因此吸入性肺炎的治疗应由以病原为导向的治疗转向以功能为导向的治疗。吸入性肺炎的功能导向治疗是指着眼于减缓或逆转作为衰老过程一部分发生的功能衰退的治疗，例如“痴呆→吞咽功能障碍→咳嗽功能受损→咳嗽功能消失→无声误吸”。咳嗽功能消失是咳嗽生理的最终功能障碍，咳嗽功能消失误吸称为无声误吸，会导致危及生命的吸入性肺炎。为了减少老年人的肺炎死亡率，需要研究有效的策略来恢复老年人的吞咽、咳嗽功能。

关键词：吞咽困难；咳嗽功能受损；咳嗽功能消失；无声误吸；吸入性肺炎

一、引言

肺炎是被称为肺泡的炎症。肺炎目前根据患者感染的地点不同进行分类，如社区获得性肺炎、医院获得性肺炎和疗养院获得性肺炎（属于医疗相关性肺炎）^[1-3]。在每一类肺炎中，至少有一个指南^[1-6]。这些指南主要基于病原体由感染地点决定的想法描述如何合理选用使用抗生素。然而，这些指南对老年人来讲，指导性意义不大。尽管这些指南得到了广泛传播和实施，但由于人口老龄化，肺炎死亡人数正在迅速增加。现在，肺炎已超过中风，成为第三大死因，肺炎导致的死亡主要发生在老年人身上^[7]。

无论发生在哪里，大多数老年人肺炎病例都是吸入性肺炎，这是一种基于喉部功能的肺炎分类^[8]。随着年龄的增长，住院肺炎病例中吸入性肺炎的比例急剧增加^[9]。因此，在老年人的肺炎治疗中，我们应该考虑吸入性肺炎的治疗，而不是患者感染的地点区别。

二、吸入性肺炎的病原体

误吸被定义为口咽或胃内容物错误地进入喉部和下呼吸道^[10]。吸入性肺炎包括两种病理状况，例如主要影响肺泡的肺部炎症和吞咽困难相关的误吞。吸入性肺炎是一种由吸入（通常是无菌的）胃内容物引起的急性肺损伤，吸入性肺炎的常见类型通常被认为是细菌感染^[11]。然而，医生经常难以识别吸入性肺炎患者的致病细菌病原体。当我们做痰细菌培养时，正常菌群是最常见的^[12]。如果我们选择培养的细菌＞10⁶cfu/mL，正常菌群仍然是主导，半定量的情况下没有检测到细菌^[12,13]。正常菌群的主要成分基本上是口腔链球菌，它们是蛀牙的致病菌^[12]。

最近的遗传学研究表明，在社区获得性肺炎患者中检测到厌氧菌和口腔细菌的频率比以前认为的要高^[14]。这些细菌可能在老年人吸入性肺炎的发展中起重要作用。然而，它们的患病率并不高，而且大部分吸入性肺炎病例中的细菌病原体尚不清楚，并难以培养到，这表明细菌在影响老年人的吸入性肺炎中的作用有限^[14,15]。

三、老年人吸入性肺炎的慢性炎症

许多患有吸入性肺炎的体弱老年疗养院患者出现散发性发热，例如每周1次，持续数月，这表明每周一次连续发生少量非毒性物质的吸入^[16,17]。在这些患者中（图1A），胸部CT显示背部实性实变（图1B）^[18-20]。实变的组织病理学显示白细胞密集浸润到肺泡腔和肺泡壁，以及肺泡壁增厚^[20]。在用淋巴标记物podoplanin治疗后，podoplanin的免疫染色在实变的尸检检查中显示出夸张的淋巴管生成（图1C）。这些结果清楚地表明在实变中存在慢性炎症，表明慢性微吸入会在肺部引起慢性炎症。松濑等人在吸入性肺炎中发现了一个独特的实体，称为弥漫性吸入性细支气管炎（DAB），其特征是反复吸入引起的慢性细支气管炎症^[21]。由于DAB在尸检时在放射学和病理学上类似于弥漫性全细支气管炎（DPB），并且在胸部X线片上很少有肺泡腔浸润伴实变，因此它与我们在慢性误吸实变中观察到的不同。因此，我们提出了研究问题，微生物定植是否对肺泡中发生慢性炎症至关重要，换句话说，吸入少量无菌物是否会导致白细胞浸润^[20]。

图1 慢性微吸入性肺炎一例

（A）因反复少量吸入而导致的典型慢性吸入性肺炎胸部（上图）和腹部（下图）X光片。患者为一名78岁男性疗养院患者。一年前，他接受了经皮内窥镜胃造口术（PEG），并每周有1天出现散发性发热，持续数月。入我院老年病房时，持续低烧5天，伴有粗大湿啰音；（B）与A相同患者的胸部CT，显示双侧背部区域实变；（C）吸入性肺炎患者肺部的慢性炎症和过度的淋巴管生成。对照组（a）和患者（b）的肺H&E染色。对照（c）和患者（d）中的淋巴管（podoplanin，棕色）染色。对照肺具有低密度的podoplanin免疫反应管状结构，而患者的肺没有更高的密度。比例尺：（a）和（b）中的400 µm，（c）和（d）中100µm。数据来自与^[20]但未在^[20]中示出。

四、无菌连续微量吸入引起的慢性炎症

我们假设在没有微生物（如细菌和病毒）的情况下吸入口咽或胃内容物可能会诱发肺部慢性炎症。为了证明这一假设，向小鼠提供了少量无菌口服内容物混合物的鼻内接种，每周 5天，持续28天^[20]。口服内容物混合物包含在PBS中的胃蛋白酶、脂多糖和糊精，pH 1.6，由HCl调节。糊精是吞咽困难患者常用的液体增稠剂。

通过用CD31和VE-钙粘蛋白抗体染色血管，我们在28天内观察到小鼠吸入肺部的血管面积密度更大（图2A）。通过用VEGF-receptor-3抗体染色淋巴管，我们发现在28天的误吸组小鼠的肺中出现了夸张的淋巴管生成（图2B）。高倍放大图像显示对照组淋巴管结构简单，误吸组淋巴管结构复杂。因此，我们发现在28天的慢性微吸入后，小鼠肺部表现出慢性炎症，并伴有血管生成和淋巴管生成^[20]。

图2 慢性微吸入小鼠模型

（A）28天的吸入性肺炎小鼠肺部血管面积密度更大。对照（ac）和28天吸入性肺炎小鼠（df）中的血管染色（绿色为 CD31，红色为 VE-钙粘蛋白）。比例尺：50µm。（B）28天的吸入性肺炎小鼠肺中的淋巴管生成过度。对照（g 和 i）和28天吸入挑战小鼠（h和j）中的淋巴管（VEGFR-3，红色）染色。对照组（g 和 i）的淋巴管分布稀疏，而⑤吸组（h 和 j）的淋巴管分布密集。高倍放大图像显示对照组淋巴管结构简单，误吸组淋巴管结构复杂。比例尺：（g）和（h）中100 µm，（i）和（j）中为20µm^[20]，但未在^[20]中示出。

该观察结果表明，并非必须有微生物才能发展为慢性吸入性肺炎。许多慢性吸入性肺炎可能不是感染性疾病，而是伴有慢性炎症的化学性肺炎。然而，肺炎不同于由 Marik ^[11]定义的吸入性肺炎，吸入性肺炎是吸入胃内容物反流后的急性肺损伤。

五、慢性微量吸入导致吸入性肺炎的恶性循环

慢性微吸入引起肺部慢性炎症，引起血管生成和淋巴管生成。炎症细胞分泌许多血管生成和淋巴管生成因子，包括VEGF家族、TNFα和其他细胞因子^[22,23]。多种类型的白细胞和巨噬细胞有助于细胞外基质的蛋白水解重塑^[24,25]。血管生成和淋巴管生成促进免疫细胞的额外募集，导致慢性炎症的增强^[23,25,26]。

另一方面，炎症细胞因子（如TNFα、IL-1和IL-6）水平升高会导致肌肉质量和力量下降，称为肌肉减少症^[27-30]。肌肉减少症在老年人虚弱症的发展中起着关键作用^[27,30]。特别是吞咽肌少症与口腔衰弱症和吞咽困难直接相关^[31]，导致慢性误吸的恶性循环（图3）。

图 3 反复少量吸入导致慢性吸入性肺炎的恶性循环

由于恶性循环可能在没有毒力微生物参与的情况下发生，我们应该考虑如何防止吸入，而不是如何在老年肺炎患者中使用抗生素。

六、吞咽困难、咳嗽功能受损和吸入性肺炎

最近在老年人中进行的大规模横断面研究表明，吸入性肺炎的危险因素是误吸、吞咽困难、咳嗽功能受损和痴呆^[31]。痴呆症的发病率随着年龄的增长呈指数增长，其中最显著的上升发生在70岁和80岁^[33]。最近的一项研究表明，老年痴呆症患者不可避免地会出现吞咽困难，并且由于吸入性肺炎而死亡的风险明显增高^[34]。虽然吞咽困难会导致反复误吸，但如果误吸物因咳嗽完全从气道排出，则很少会发生吸入性肺炎^[35]。因此，吞咽困难和咳嗽反应受损，都是发生吸入性肺炎的重要因素。

值得注意的是，老年人吞咽困难和咳嗽功能受损通常不会同时发生。中城等人调查了疗养院患者吞咽和咳嗽功能敏感性的分布^[35]。研究表明，有些患者吞咽功能受损，但咳嗽反射得以维持，而吞咽功能完整而咳嗽功能受损的很少^[35]。结果表明，在疗养院患者吞咽困难之后会出现咳嗽功能受损。同样，神经源性吞咽困难患者，包括帕金森病患者，咳嗽反射敏感性并未降低，这表明大多数老年人在吞咽功能受损之后是咳嗽功能受损^[36]。

Mitchell等人报道，在养老院收治的晚期痴呆患者中，从开始出现饮食问题到患上危及生命的吸入性肺炎之间大约有300天的时间差^[37]。考虑到肺炎是吞咽和咳嗽功能综合损害的结果，该研究还表明，在患有痴呆症的老年人吞咽困难之后出现咳嗽困难。

七、在老年人中咳嗽功能消失和无声误吸

尽管在反复吸入性肺炎患者中观察到咳嗽受损^[38,39]，但对咳嗽反射敏感性与年龄相关的变化的评估，并没有显示不仅在日常生活活跃的老年人中显着下降^[40]，而且在没有吸入性肺炎病史的痴呆虚弱症老年人中也没有显着下降^[41]。然而，我们发现，尽管没有吸入性肺炎的老年人的咳嗽反射阈值没有变化，但随着年龄的增长，对咳嗽的感觉会下降^[41]。值得注意的是，在有反复吸入性肺炎病史的年老体弱者中，即使受到最强烈的刺激，他们也几乎没有感觉到咳嗽的冲动^[42]。这些老年人被发现对咳嗽刺激几乎没有反应^[38,42]。咳嗽刺激不能咳嗽称为咳嗽功能消失，这是咳嗽生理的最终功能障碍，而咳嗽功能消失引起的误吸称为无声误吸^[43]。

咳嗽的神经元和运动成分的功能障碍会导致咳嗽功能消失。然而，对咳嗽冲动的感知下降表明老年人的神经元成分而不是运动成分受损^[41]。最近，越来越多的证据表明，咳嗽生理功能障碍可能是由于咳嗽的皮质通路和髓质反射通路的破坏造成的^[44]。咳嗽的冲动是咳嗽动机-行动系统的大脑组成部分^[45]。因此，减少对咳嗽的冲动敏感性表明神经元控制咳嗽生理的皮质系统受损。

衰老与多个领域的大脑功能的下降有关，包括认知和情绪信号^[46,47]，这些信号与大脑病理如萎缩、脑血管疾病、退行性疾病和回路病理有关^[47,48]。我们在图4中展示了人类大脑功能下降的自然过程。随着年龄的增长，大脑功能开始下降。吞咽困难可能发生在脑功能障碍的早期阶段。然后，随着脑功能障碍的进展，可能发生肌张力障碍。然后，在脑功能障碍晚期，人们患有咳嗽功能消失，导致无声的误吸，这与肺炎导致的死亡有关（图4）。

图 4 大多数老年人功能衰退的自然过程

随着年龄的增长，大脑功能也会下降。随着脑功能下降，开始吞咽困难，随后是肌功能障碍，最后是咳嗽功能消失和无声误吸，这与肺炎死亡密切相关。。

八、老年人吸入性肺炎治疗的观念转变

上面的全部描述表明需要对老年人肺炎的治疗进行观念转变。首先，我们应该认识到，老年人肺炎有时是慢性炎症而不是急性细菌感染性炎症。其次，我们应该认识到吸入性肺炎有时是无菌性化学炎症而不是细菌感染。由于吸入性肺炎的根本原因是吞咽困难、咳嗽功能受损^[49]，我们应该将吸入性肺炎的治疗从以病原体为导向的治疗转变为以功能为导向的治疗。

吸入性肺炎的功能导向治疗是指以逆转衰老过程中出现的功能衰退为重点的治疗，如“痴呆→吞咽困难→咳嗽功能受损→咳嗽功能消失→无声误吸”。最近，治疗吞咽困难的策略已被广泛研究^[50,51]。由于恢复吞咽肌功能失调或咳嗽功能消失的方法严重有限，研究人员应该关注如何改善咳嗽功能障碍，而不是开发新的抗生素，以降低老年人肺炎导致的死亡率。

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