【原】【有机】David Sarlah课题组Angew：首次Pyritide A2的仿生全合成

导读：

近日，美国伊利诺伊大学与意大利帕维亚大学David Sarlah课题组首次报道了pyritide A2的全合成策略，该策略涉及氨基酸前体经aza Diels-Alder反应合成吡啶环的过程。以市售的精氨酸衍生物为底物，经两步反应可合成含有附加氨基酸残基的修饰吡啶环，并在十步中获得了pyritide A2。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202212299）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文：

基因组学的快速发展彻底改变了生物分子科学的方方面面，包括天然产物领域。基因组信息的开发，也称为基因组挖掘，已经引起了向发现新代谢物和发现生物合成途径和过程的范式转变。与更传统的分离方法相比，基因组挖掘避免了对已知化合物的重新发现，并专注于在标准实验室生长条件下无法生成的新型代谢物。在这方面，最多产的发现与核糖体合成和翻译后修饰肽（RiPPs）有关，这是一个天然产物家族，包含数十种具有不同结构和生物活性的不同化合物类别。

最近，化学家们发现了含吡啶的大环肽，其中的代表是14元环pyritide A1（1）和17元环和A2（2）（Figure 1a）。Pyritides 1和2均通过挖掘小单孢菌基因组进行鉴定。然而，在来自本地生产者的分离株中并没有检测到它们。广泛的分离工作，包括用于化学酶合成的关键酶的重组表达，仅提供了毫克量的1和2。Sarlah课题组通过建立pyritide A1（1）的独立化学合成来支持初步的pyritide发现研究，从而验证这种稀缺天然产物的结构分配。然而，1的合成是从2,3,6-三取代的吡啶开始，这阻止了这种合成方法扩展到该家族中含有苄基立体中心的成员。近日，Sarlah课题组首次报道了pyritide A2（2）的全合成。

吡啶类天然产物的类别定义、翻译后修饰是酶催化的形式[4+2]-环加成，可生成吡啶核心（Figure 1b）。吡啶合酶MroD介导两个脱氢丙氨酸残基的结合，这些残基与水和前导肽的消除同时发生，最终生成含2,3,6-三取代吡啶的大环化合物。尽管通过化学方法形成生物吡啶是不可行的，但作者设想了一种互补合成策略，其涉及环合成和直接利用α-氨基酸（Figure 1c）。因此，杂环核可以通过1,2,4-三嗪3经aza Diels–Alder反应转化为吡啶；三嗪3可由氨基酸衍生的α,β-二酮酯5和氨基腙4的缩合生成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

三取代的吡啶衍生物的合成（Scheme 1）。首先，以适当保护的精氨酸衍生物6为底物，其可与鏻盐7进行偶联反应，生成二酰基-叶立德化合物8，收率为83%。通过进一步的优化，8在DMDO条件下进行氧化，可获得三羰基化合物9，收率为88%。9与硫代氨基草酸乙酯（10）反应，生成三嗪中间体11，其无需进一步的分离，可直接通过溶剂交换和添加降冰片二烯进行aza Diels–Alder反应，获得三取代的吡啶衍生物13，收率为86%（Scheme 1a）。为了进一步简化合成的过程，以14为底物，通过一锅串联氧化/aza Diels–Alder反应，可直接合成三取代的吡啶衍生物13，收率为73%。同时，这种流线型的一锅吡啶合成策略还可用于其它几种氨基酸，即甘氨酸（15）、苯丙氨酸（16）和天冬氨酸（17）衍生物（Scheme 1b）。值得注意的是，15是天然产物pyritide A1（1）的亚单元，而16和17是容易获得的pyritide核心类似物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Pyritide A2（2）的全合成（Scheme 2）。三取代的吡啶衍生物13在TFA条件下进行去Boc保护后，再在EDC/HOAt介导下与四肽18进行偶联，获得线性肽19，两步收率为78%。19在TASF/TFA/T3P条件下进行大环化反应，获得17元大环化合物20，三步总收率为48%。通过进一步的优化，20中的酯基在Me₃SnOH条件下进行水解后，可与21·HCl进行偶联反应，获得受保护的pyritide A2（22），两步总收率为48%。22进行氢解后，可获得最终的pyritide A2（2），收率为87%。分离的pyritide A2的¹H NMR光谱数据与2非常吻合。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：美国伊利诺伊大学与意大利帕维亚大学David Sarlah课题组首次完成了pyritide A2的全合成，它是基因组挖掘发现的天然产物家族的成员，其特征在于独特的含吡啶大环化合物。作者以适当保护的精氨酸衍生物为底物，合成了邻位三羰基化合物，其经进一步的缩合和aza Diels–Alder反应，可获得吡啶衍生物。同时，该策略还可用于合成其它pyritide类似物的合成。

论文信息：

Bioinspired Total Synthesis of Pyritide A2 via Pyridine Ring Synthesis

Annie R. Hooper, Andraž Oštrek, Ana Milian-Lopez, and Prof. David Sarlah*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202212299