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2022年度美国血液系统肿瘤学会年会（SOHO）于美国休斯顿州顺利召开，会议分享并提供了众多振奋人心的临床试验进展以及成果，其中，CLL（慢性淋巴细胞性白血病）和MCL （套细胞淋巴瘤）的BTK抑制剂（BTKi）治疗新数据的全球多个临床试验以及研究数据也公之于众，结果也相当令人兴奋。 1.B细胞恶性肿瘤的BTKi治疗现状 B细胞淋巴瘤(BCL)是最常见的血液系统恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症(WM)等。随着布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂(BTKis)等小分子靶向药物的研发，BCL的治疗发生了巨大变化。 BTKi的使用使许多患者获益，包括高危患者。第一代BTKi伊布替尼通过不可逆地结合BTK C481并阻断B细胞受体(BCR)信号通路抑制B细胞增殖和存活。伊布替尼还可与其他激酶(如il -2诱导的t细胞激酶[IL-2-inducible T-cell kinase, ITK]、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)以及TEC和SRC家族激酶)结合，从而诱导脱靶效应。与伊布替尼相比，下一代btki阿卡替尼(acalabrutinib)、赞布替尼(zanubrutinib)和奥布替尼(orelabrutinib)表现出较高的选择性和较少的脱靶效应，从而大大限制了不良事件。 目前，该抑制剂已成功用于复发/难治(R/R) MCL和CLL的治疗。最近的研究表明，非共价btki(如吡托替尼、维布替尼和非尼布替尼)的不良反应可能比共价BTK抑制剂少，并且在临床试验中显示出有前景的安全性和疗效。 2.BTK抑制剂概述 近几十年来，BTKi的发展为血液系统恶性肿瘤治疗做出了巨大贡献。根据作用机制不同，BTKi可分为共价和非共价抑制剂。共价抑制剂通过共价结合野生型(WT)或突变型半胱氨酸481 (Cys481)残基。非共价抑制剂可以通过氢键或疏水相互作用[57]等非共价力占据BTK的ATP结合口袋或特定的H3口袋。目前批准的所有药物均属于不可逆共价抑制剂，可有效、持续抑制BTK的酶活性。由于脱靶效应和BTK结合位点突变的出现，接受BTKi治疗的患者可能会出现不必要的副作用和获得性耐药。为了解决这些障碍，制药公司和学术机构正在开发具有更高选择性和更广泛结合位点覆盖的新型BTKi。 5种BTKi已被批准用于人体，包括伊布替尼(ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、赞布替尼(zanubrutinib)、替拉替尼(tirabrutinib)和奥布替尼(orelabrutinib)。伊布替尼的成功具有里程碑意义，使B细胞恶性肿瘤的无化疗治疗成为可能。然而，伊布替尼也可以抑制其他激酶，这带来了脱靶活性和治疗相关不良反应(ae)的可能性。第二代BTKi被设计用于最大化效果和选择性BTK占用，降低对脱靶激酶的活性。这些抑制剂的代表包括acalabrutinib (ACP-196)、zanubrutinib (BGB-3111)、替拉布替尼(ONO/GS-4059)和奥布替尼(ICP-022)。同样，一项3期研究的数据表明，与伊布替尼相比，在WM患者中，zanubrutinib治疗与较好的应答和较低的毒性相关。奥布替尼(ICP-022)在人类长期用药后显示出良好的安全性和耐受性。2020年，奥布替尼在中国获得了有条件批准，可用于治疗之前接受过至少1种治疗的MCL和CLL/SLL患者。使用BTK和TEC的替拉替尼显著抑制了由巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和RANKL驱动的破骨细胞分化和骨丢失。 3.BTK抑制剂的最新研究成果 1 MCL MCL是B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种异质性亚型，其不同的临床病程从偶尔惰性到经常侵袭性不等。虽然强化化疗或CIT后进行自体造血细胞移植显示出较高的缓解率，但大多数患者会出现复发和化疗耐药，最终导致死亡。对于老年R/R型MCL患者，开发更有效、毒性更小的治疗方案是必要的。BTK在MCL细胞中高表达。伊布替尼抑制BTK可通过BCR或趋化因子信号通路诱导MCL细胞凋亡，减少黏附和迁移。LYN、BLNK、SYK、PKCβ和NF-κB的组成性激活也在MCL中被观察到，并且与生存相关。这些结果为靶向BTK治疗MCL提供了理论基础。BTKi的发展为MCL的治疗带来了革命性的变化，无论是单药治疗还是联合治疗，BTKi在初治MCL患者和R/R MCL患者中均显示出较高的活性和耐受性。目前，4种BTKi(伊布替尼、阿卡替尼、赞布替尼和奥布替尼)已被批准用于至少接受过1次治疗的R/R MCL患者。目前的研究重点是将BTKi作为联合治疗的组成部分，以诱导深度应答，作为挽救性治疗和一线治疗。以下几期临床试验在本次大会上公布了关于MCL的最新研究结果。 SHINE:伊布替尼+ BR后利妥昔单抗维持治疗与安慰剂+ BR和利妥昔单抗维持治疗相比，改善了PFS，且安全性相似(中位PFS: 80.6个月vs 52.9个月)。   BRUIN: 吡布替尼对既往接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者有效，既往接受过BTK抑制剂治疗的患者ORR为51%，其中CR患者ORR为25%。  I/II期 泽罗妥单抗 +伊布替尼:泽罗妥单抗 +伊布替尼联合治疗显示出与伊布替尼单药治疗相当的临床应答和安全性。(MCL的中位PFS: 35.9个月，CLL未达到) CLL和MCL的联合研究：I/II期泽罗妥单抗 +伊布替尼:泽罗妥单抗 +伊布替尼联合治疗显示出与伊布替尼单药治疗相当的临床应答和安全性。(MCL的中位PFS: 35.9个月，CLL未达到) 2 CCL CLL是西方国家最常见的白血病。其特征是CD5成熟B细胞在骨髓、外周血和淋巴器官中克隆性增殖和聚集。CLL和SLL是同一病理疾病的不同临床表现，本文将统称为CLL。BTK在CLL中被一致地过度表达和组成性磷酸化。BTK信号通路显著促进CLL细胞的启动、扩增和迁移。在自发CLL发展的小鼠模型中，BTK缺陷和伊布替尼治疗消除或延迟了肿瘤形成。相反，BTK过表达加速了白血病的形成和死亡率。此外，抑制BTK可下调免疫抑制分子程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)和CD200的表达。这导致T细胞扩增、活化、分化和对恶性CLL细胞的细胞毒性显著升高，促进了BTKi与免疫疗法在CLL患者管理中的联合应用。以下几期临床试验在本次大会上公布了关于CLL的最新研究结果。 CAPTIVATE: FD队列的3年更新显示，在CLL/SLL患者中，一线伊布替尼+维奈托克治疗仍显示出深度和持久的缓解率：3年PFS率为88%，其中携带del(17p)/突变TP53或未携带IGHV的患者的PFS率≥80%。  BRUIN: 吡布替尼似乎对既往接受过BTK抑制剂治疗的CLL患者有效;疗效与BTK C481突变状态、既往BTK抑制剂停药原因或既往治疗类别无关。  FLAIR: 2年时，接受伊布替尼+维奈托克治疗的既往未接受过治疗的CLL患者骨髓MRD阴性率为65.4%，而伊布替尼单药治疗组为0% (P＜0001)。 GAIA/CLL13:在符合条件的CLL患者中，维奈托克+奥比妥珠单抗与CIT的一线治疗，以及伊布替尼+维奈托克+奥比妥珠单抗与CIT的一线治疗均达到了联合主要终点：15个月时MRD阴性:维奈托克+奥比妥珠单抗vs CIT, 86.5% vs 52.0% (P ＜.0001)。中位PFS:伊布替尼+维奈托克+奥比妥珠单抗vs CIT, NR vs 52.0个月(HR: 0.32;P ＜0.000001;中位随访时间38.8个月).  SEQUOIA:在未经治疗的CLL/SLL患者中，与苯达莫司汀+利妥昔单抗相比，使用泽布替尼可显著改善IRC相关的PFS ：24-mo PFS: 85.5%(95% CI: 80.1-89.6)和69.5%(95% CI: 62.4-75.5);HR: 0.42 (95% CI: 0.28-0.63; P <0001) 在高危亚组(包括未突变的IGHV和del(11q))中，泽布替尼的PFS也较优。  GLOW:与苯丁酸氮芥+奥比妥珠单抗相比，伊布替尼+维奈托克全口服、每日1次、固定持续时间的uMRD应答更深和更持久，维吾尔族患者骨髓和外周血均有深度反应，在有TP53突变的患者中也观察到深度缓解，但人数较少。 4.从“1”到“N”， BTKi继续接受挑战 BTKi作为一种新型靶向药物，在血液系统肿瘤治疗中具有广阔的应用前景。尽管BTKi在治疗B细胞肿瘤方面取得了巨大的成功，但仍需进一步努力:(1)BTKi的持续治疗促进了获得性耐药和不良反应的发生。因此，有必要寻找有时间限制的组合策略，以诱导深度和持久的反应。(2)随着越来越多的选择性BTKi的出现，有必要进行直接比较的随机临床研究，以帮助确定对各种疾病具有更高疗效和更好耐受性的最佳药物。(3)应密切监测与治疗相关的不良事件，尤其是危及生命的不良事件，包括机会性感染、心房颤动、出血等。(4)应对耐药，保证BTKi疗效。 BTKi尚未被批准用于B细胞肿瘤以外的其他适应证，主要是由于临床数据不足。因此，有必要进一步研究拓宽BTK的应用范围，特别是对于临床治疗不理想的疾病。科研机构、制药公司和医疗机构之间的密切合作可能会加速新药物的发现和当前治疗方案的优化。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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