|
大出血是全世界发病率和死亡率的主要原因。成功的治疗需要早期识别、有计划的反应、现成的资源（如血液制品）和快速获得手术或介入放射学治疗。大出血通常伴有容量减少、血液稀释、酸血症、体温过低和凝血障碍（因子消耗和纤维蛋白溶解）。在过去十年中，大出血的管理已经发展到现在提供止血复苏的“一揽子”，包括：手术或介入控制出血；定期监测止血；先进的重症监护支持；避免致命的体温过低、酸血症和凝血障碍的三联征。最近的试验数据提倡根据临床情况采用更个体化的方法。在获得凝血测试结果之前，应尽早以 1:1 的比例与红细胞给予新鲜冷冻血浆。氨甲环酸是一种廉价的救命药，提倡用于重大创伤、产后出血和手术，但不适用于消化道出血患者。产后出血的纤维蛋白原水平应维持在 > 2 g/l，其他出血应维持在 > 1.5 g/l。改善严重外伤性出血后的结果现在正在推动研究将血液制品复苏扩展到院前治疗。 几乎每 3 分钟就有一个人因受伤而死亡，其中 40% 的死亡是由于大出血或其后果造成的 。出血导致的死亡很早，高达 60% 的死亡发生在受伤的前 3 小时内 。出血仍然是全球孕产妇死亡的主要原因 。出血的原因也可能因地域而异。在资源丰富的地区，大规模输血最常见的适应症是大手术（61.2%），其次是外伤（15.4%），而产科出血仅占病例的 1.8% 。 自 2015 年英国血液学会和 2016 年麻醉师协会发布主要出血指南以来，该领域已经开展了大量随机对照试验。这些试验的总结显示在表 1中。
本文的目的是：描述大出血的定义；简要回顾出血的机制和病理生理学；对一系列临床适应症的大出血期间的输血支持提供当代叙述性回顾；并强调正在进行的试验和不确定的领域。 大出血（外伤）的定义历来是多变的，包括：24 小时内不止一个循环血量损失（约 70 ml.kg -1，在 70 kg 成人中约 5 l）；在 < 3 小时内损失 50% 的总血量；或出血超过 150 ml.min -1。 诸如血液消耗评估和休克指数（心率除以收缩压）等评分可用于指导大量输血的早期预测，但在临床实践中并未常规使用，并且缺乏高灵敏度 。最近的一项德尔福共识为临床研究大出血确定了一个实用的基于输血的定义——在受伤后 2 小时内输注 ≥ 4 个单位的任何血液成分。目前的趋势是根据出血对患者生理的临床影响，制定更实用的定义。大出血可被认为是导致收缩压 < 90 mmHg 或心率 > 110 次/分的出血. 然而，某些患者群体的生理变化可能会被掩盖，例如老年患者、怀孕和服用β受体阻滞剂的人。 定义也可能因患者群体而异。在产科，产后出血被定义为分娩后 24 小时内生殖道失血 > 500 ml 。这可以进一步定义为轻度(500–1000 ml) 或重度 (>1000 ml)。重度可分为中度（1000-2000 毫升）或重度（>2000 毫升）。在上消化道和/或下消化道出血的患者中，各种风险评分已经过验证，可以对出血的严重程度进行分层，以指导后续管理 。麻醉师在各种情况下都会遇到大出血，包括：急诊科（创伤、上消化道出血）；择期和急诊手术（特别是心脏、肝脏、骨科和血管）；产科; 和重症监护。在这些情况下，管理的一般原则将是相似的。然而，这些不同的出血来源可能具有不同的病理生理学，因此以不同的方式表现。 大出血的四个主要原因是外伤；手术; 产科; 和医疗（如胃肠道出血、抗凝剂）。大出血的机制因出血的病因而异。 与外伤和手术相关的出血的病理生理学影响相似，因为出血是由血管和组织损伤引起的。生理止血是随着血小板纤维蛋白凝块的形成而开始的，该凝块可以密封并止血 。组织损伤导致凝血酶生成增加、纤维蛋白溶解停止和血小板活化，进而导致凝块形成增加和预防出血 。 当凝血系统无法维持止血时，就会发生创伤引起的凝血病。它的特点是早期内源性凝血病，由蛋白 C 的激活和全身性凝血病介导 。体温过低、缺氧和酸血症会使情况进一步恶化。低温使血浆凝血酶活性降低 10%/°C，血小板粘附和活化之间的耦合在 30°C 和 34°C 之间消失。酸血症减少因子复合物的组装；因此，酶活性在 pH 7.2 时为正常的 50%，在 pH 7.0 时为 30%，在 pH 6.8 时仅为 20% 。Starling 力的逆转，被认为是由于钠的再分布和神经内分泌激活，导致间质液转移到血管室，晶体液和胶体复苏导致稀释性凝血病。由于抗凝剂和添加剂溶液的存在 ，即使是试图用红细胞、血浆和血小板输送功能性全血的平衡复苏策略也会输送稀释的最终产品。激素和细胞因子的变化导致一系列复杂的事件，导致内皮糖萼的破坏和降解。糖萼是血管通透性的重要决定因素，含有大量的肝素样物质（例如，syndecan 1、血栓调节蛋白），当其降解时（例如在危重疾病或创伤中）可能会诱导自身肝素化，进而加剧凝血功能障碍 。 产前或产后可发生产科大出血。产前出血的原因包括：胎盘早剥；前置胎盘；和子宫破裂。产后出血的主要原因通常被称为4T：张力（子宫肌无力）；创伤; 组织（保留的胎盘）；或凝血酶（凝血病）。妊娠期间止血变化的详细回顾可在其他地方找到 ，但凝血功能障碍仅在少数产后出血妇女中发生。然而，它很难预测，需要紧急识别，以避免陷入无法控制的出血。低纤维蛋白原浓度是严重程度和不良临床结果的重要预测指标。真正的弥散性血管内凝血，尽管在该人群中很少见，但在羊水栓塞、严重的先兆子痫、HELLP 综合征和严重的胎盘早剥中可见。 上消化道出血的主要原因是非静脉曲张（如消化性溃疡病、胃炎、食管炎）和食道静脉曲张。消化性溃疡病的病因已经演变。人口老龄化导致抗血小板和非甾体抗炎药的使用增加，这意味着幽门螺杆菌不再是主要原因。显着出血是由下层动脉的侵蚀引起的。在胃炎和食道炎中，黏膜擦伤会导致出血。食管静脉曲张发展为门静脉系统和体循环之间的分流。随着该系统中的压力增加，会发生静脉曲张破裂，导致出血。下消化道出血最常见的原因是憩室病。出血程度取决于血管/憩室的大小。在所有这些原因中，随着出血的进展，发生消耗性和稀释性凝血病，导致大出血。 所有参与治疗可能发生大出血的患者的工作人员都应接受适当的培训，以识别和管理失血，并熟悉医院当地的大出血方案。表2显示了 2022 年英国血液学会大出血血液学管理指南的摘要 。
大出血期间输血支持（止血复苏）的目的（图 1）是：恢复循环血容量以实现足够的组织灌注和氧合；维持和定期监测止血；避免体温过低、酸血症和凝血障碍的三联征。
当失去 30-40% 的循环血容量（70 kg 男性大约 1500 ml，女性当量未知）时，需要输血红细胞 (RBC)，如果失去超过 40% 的血容量（1500–2000 毫升），则立即需要输血。红细胞输血旨在改善氧输送，最近的指南推荐目标血红蛋白 (Hb) 浓度为 70–90 g/l。血红蛋白浓度通常用于指导输血；然而，其解释的局限性包括静脉输液等复苏措施的混杂影响。重要的是要认识到初始 Hb 测量值（在液体复苏之前）可能是正常的，并且不能准确反映失血量。这也是因为患者失去全血和转移间质液的补偿机制需要时间（长达 1 小时）。在这种情况下，生理性输血触发因素（例如血流动力学损害、心电图变化和酸血症）可能有用 。特别是，乳酸和/或碱缺乏是估计和监测出血严重程度的敏感测试 。 应通过加温装置输注红细胞，以尽量减少患者出现体温过低的风险，在危及生命的出血时可能需要快速输注装置。对于立即输血，O 组红细胞应在获得用于组和交叉配血的样本后发放。对于有生育能力的女性，应优先考虑 O 型RH阴性和凯尔阴性血。 新鲜冰冻血浆 (FFP) 是治疗全身性凝血病的首选成分（通常由标准凝血测试异常定义，例如凝血酶原时间）。它提供了促凝因子和抗凝因子的平衡来源，还含有急性期反应物、免疫球蛋白和白蛋白。它也可以用作扩容的复苏液。实验研究表明，FFP 通过维持糖萼的完整性和减弱内毒素上调对内皮功能的有益作用 。通常推荐15–20 ml.kg -1的治疗剂量，每单位 FFP 的近似体积为 200–275 ml。 在没有任何可用的凝血测试的情况下，许多主要的出血方案现在都提倡基于经验比率的复苏。低比率实际上定义为每 1 单位 FFP (2:1) 有 2 单位 RBC。军事环境中的观察性研究表明，接受较高比率的患者的生存率有所提高 ，但幸存者偏差 是这些研究中的主要混杂因素。这是一种与时间相关的偏差，当寿命较长的患者比过早死亡的患者更有可能接受治疗时，就会出现这种偏差。 2015 年，Holco 等人进行了一项具有里程碑意义的试验，随机分配了 680 名到达北美创伤中心的重伤患者，以 1:1:1 的比例与 1:1:2 的比例进行血浆、血小板和红细胞的早期给予。作者发现总生存期（主要结果）没有差异。1:1:1（高比率）组因失血导致的死亡较低。1:1:1组更多患者在手术室实现解剖止血；定义为外科医生的客观评估，表明手术区域的出血得到控制，无需进一步的止血干预 。然而，对于所有 23 种预先指定的并发症（包括败血症、输血相关并发症、急性呼吸窘迫综合征和静脉血栓栓塞），在随机化后 30 天，这两组之间没有发现差异。 临床医生对在潜在病理生理学可能不同的尚未研究的非创伤患者群体中实施这些高比率表示担忧。例如，在产科中，最常见的出血原因是子宫乏力和生殖道创伤。这些与显著的凝血障碍无关，即使大量失血，纤维蛋白原水平也保持相对良好 。一项观察性研究发现，与接受低比率的患者相比，需要大量输血并接受高 RBC:FFP 比率的无创伤患者的 30 天生存率没有差异。另一项主要基于观察性研究的荟萃分析发现，在创伤和非创伤环境中，最高的生存益处是 RBC:FFP 比率为 1.5:1。总之，这些数据强调需要进一步研究以完善非创伤人群的主要出血方案。 Holcomb 等人的试验结果导致了评估院前血浆对创伤患者的疗效和安全性的试验。基本原理是在接近受伤时间进行干预可能会减少凝血障碍和休克的下游并发症。一项院前航空医用血浆试验表明，解冻血浆是安全的，可降低 30 天死亡率。然而，摩尔等人在一项调查创伤后大出血的试验中，发现院前血浆给予后 28 天死亡率没有差异。最近，Crombie 等人调查了院前红细胞输血和冻干血浆的作用，但没有发现对死亡率或乳酸清除率有影响的证据。对试验的更仔细检查表明，死亡率的差异可能是由于较长的运输时间和不同的运输方式。Sperry 等人的试验（39-52 分钟）与 Moore 等人的试验（16-28 分钟）和 Crombie 等人的试验（约 20 分钟）相比，运输时间更长。该试验的参与者年龄也更大，受伤更严重 在重大创伤和休克期间可见血小板功能障碍，并且可能与死亡率增加有关，即使血小板计数在正常参考范围内 。严重的血小板减少症被认为是大出血的晚期事件 。目前的指南建议在大出血中维持血小板计数 > 50 × 10 9 .l -1但对于创伤性脑损伤或颅内出血患者可能需要更高的计数 (>100 × 10 9 .l -1 ) 。 越来越感兴趣的是正在服用抗血小板药物并出现大出血的患者的管理。巴哈罗格鲁等将幕上颅内出血患者随机分配，在受伤前至少 7 天服用抗血小板药物且 GCS > 8，在诊断性脑成像后 90 分钟内接受标准治疗或血小板输注标准治疗 。在接受抗血小板治疗并出现急性颅内出血的患者中，血小板输注与死亡或依赖的风险增加有关。该试验中的大多数患者正在服用阿司匹林，因此尚不清楚这些发现是否适用于越来越多正在服用二磷酸腺苷受体拮抗剂（如氯吡格雷）的患者。观察性数据表明，在服用抗血小板药物且没有血小板减少症的胃肠道出血患者中输注血小板可能会增加死亡率，而对再出血率没有任何影响 。需要进一步研究血小板输注的最佳使用。 纤维蛋白原对于凝块形成和止血至关重要，但特定患者群体中纤维蛋白原补充（治疗或预防）的精确水平仍有待完全确定。在产科，纤维蛋白原浓度 < 2 g/l对从中度到重度出血的进展具有 100% 的阳性预测值 。浓缩纤维蛋白原的两种治疗选择可用于补充纤维蛋白原：冷沉淀和纤维蛋白原浓缩物。在英国，冷沉淀是纤维蛋白原浓缩物的主要来源。由于纤维蛋白原浓缩物具有潜在的优势，例如降低感染风险（未纯化的冷沉淀物，从五个供体中获得一个池；纤维蛋白原浓缩物经过纯化并减少病原体）和提供标准化浓度的纤维蛋白原，人们对纤维蛋白原浓缩物产生了相当大的兴趣. 然而，目前缺乏纤维蛋白原浓缩物优于冷沉淀物的临床证据。最近的一项试验发现，在心脏搭桥术后出现临床显着出血和低纤维蛋白原血症的患者中，浓缩纤维蛋白原不劣于冷沉淀。目前的指南建议在大出血中维持 > 1.5 g/l的纤维蛋白原浓度，但产科出血中应以> 2 g/l为目标 。氨甲环酸 氨甲环酸的有效性和安全性的证据似乎比许多其他患者血液管理干预措施的证据更大 。大型、务实的随机对照试验表明，严重创伤、产后出血和轻度至中度创伤性脑损伤 的死亡率降低，同时心脏手术和剖腹产后输血需求减少 。最近，Devereaux 等人在一项对 9535 名接受非心脏大手术的患者进行的试验中，与安慰剂相比，氨甲环酸可减少出血事件（危及生命、主要或关键器官）。 在遭受重大创伤的患者中，应尽早给予氨甲环酸，最好在前 3 小时内给予，因为在此时间点之后每延迟 15 分钟，生存获益就会降低 10%。在产后出血中也观察到在 3 小时内给予氨甲环酸的类似益处 。对 216 项试验（125,550 名参与者）的荟萃分析支持氨甲环酸的安全性，这些试验没有发现血栓栓塞事件、心肌梗塞和脑缺血风险增加的证据 。氨甲环酸可能无益的一组患者是胃肠道出血患者，一项大型实用试验的结果显示死亡率没有降低，静脉血栓形成的风险增加 。这些发现的可能原因包括给予高剂量的氨甲环酸（24 小时内 4 克）和许多这些患者延迟到医院就诊，错过了过度纤溶的早期阶段。 目前氨甲环酸研究的领域包括剂量、途径（例如肌肉注射，这可能允许更快的院前给药）和在一系列临床环境中氨甲环酸给药的时间安排 。一项药代动力学研究发现，在接受剖宫产的高危患者中，血浆氨甲环酸水平与 BMI 呈负相关，这就提出了一个问题，即 BMI 升高的患者是否需要更高的剂量 。凝血酶原复合物浓缩物 凝血酶原复合物浓缩物是一种血浆来源的浓缩物，含有三种或四种维生素 K 依赖性凝血因子（II、VII、IX、X）。推荐在大出血或危及生命的出血情况下以 25 IU.kg -1的起始剂量快速逆转华法林，但在此环境之外使用华法林的证据有限。在特定的逆转药物可用之前，凝血酶原复合物浓缩物已在标签外用于直接口服抗凝剂继发的出血。然而，它不直接抑制直接口服抗凝剂或影响因子 Xa 水平 。 考虑到潜在优势，例如给药速度更快、凝血因子浓度更高和输注体积更小，正在研究在接受心脏手术的患者中使用凝血酶原复合物浓缩物（出血很常见，患者可能容易出现容量超负荷）。最近两项关于心脏手术的小型研究将凝血酶原复合物浓缩物与 FFP 进行了比较，报告称凝血酶原复合物浓缩物没有安全问题、卓越的止血效果和更少的输血需求。抑肽酶、去氨加压素、重组活化因子 VII、直接口服抗凝解毒剂 目前没有足够的高质量证据推荐在大出血中使用任何这些药物。重新评估后，抑肽酶可用于预防接受冠状动脉旁路移植术的大失血高风险患者的出血。去氨加压素被认为是血小板输注的替代品，目前的数据（主要是在围手术期）表明输血需求略有减少，失血量几乎没有临床意义 。 在大出血中使用重组因子 VIII 主要是“标签外”，系统评价没有证据表明对死亡率有影响，并增加动脉血栓形成的风险 。它在无血友病患者中的使用应仅限于临床试验。 直接口服抗凝剂可大致分为 Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）和直接凝血酶 (IIa) 抑制剂（达比加群）。有两种特定药物被批准用于逆转直接口服抗凝剂：idarucizumab 用于逆转达比加群；以及用于利伐沙班和阿哌沙班的 andexanet alfa 。目前尚无批准用于艾多沙班的逆转药物。人源化单克隆抗原结合片段中的 Idarucizumab 结合达比加群的亲和力比凝血酶高 350 倍。Andexanet alfa 是酶失活因子 Xa 的截短形式。它结合和隔离因子 Xa 抑制剂分子并迅速降低抗 FXa 活性。可以在其他地方找到对这些药物使用的详细回顾 。 获取准确的病史对于确定患者是否服用抗凝剂或抗血小板药物非常重要，因为这些患者的出血死亡率很高。早期识别也将允许更有针对性的管理（例如凝血酶原复合物浓缩物、直接口服抗凝剂的特定解毒剂）。还应避免体温过低和低钙血症。 细胞抢救的作用是在重大的择期手术中确立的。为大出血实施细胞抢救服务以应对紧急情况通常需要 24 小时服务，并且运行此类服务会产生相关成本。一项对剖宫产中使用细胞抢救的随机对照试验的成本效益分析发现，虽然它在避免输血方面比标准护理略有效，但它的成本更高，估计每位患者的平均成本为 1327 英镑（1542 美元） ，1545 欧元）。现有证据表明，细胞抢救可能会减少紧急创伤手术中的输血需求，但这并不能转化为死亡率的提高或成本的节省 。 大出血指南建议每 30-60 分钟进行一次凝血测试和血小板计数，具体取决于失血的严重程度和/或直到出血停止。这些测试的主要局限性包括周转时间长和对大出血的预测不佳 。因此，人们对使用包括血栓弹力图、旋转血栓弹力图和 Sonoclot在内的粘弹性止血测定法产生了相当大的兴趣。有关这些设备如何工作的详细评论可以在其他地方找到 。粘弹性止血试验的公认优势包括快速周转时间和评估整体功能性凝血曲线的一组参数。缺点包括需要训练有素的用户在场、标准化程度低（除了制造商报告的参考范围之外）以及缺乏跨专业的通用算法。 目前英国血液学会指南建议在心脏和肝脏手术中使用粘弹性止血试验，并谨慎建议它们也可用作当地商定的管理产科和创伤出血的流程的一部分，并制定适当的政策来维持这些设备。创伤出血的单中心、随机对照试验表明，使用粘弹性止血试验可降低死亡率和临床相关出血 。然而，Baksaas-Aasen 等人比较了使用常规凝血测试的标准大出血方案与粘弹性止血测定指导流程，发现在 24 小时内存活且未大量输血的患者的主要结果没有差异 。 无论使用哪种方法（常规测试或粘弹性止血试验），可能更重要的是重复测试的过程，在纵向测试之间进行比较和重新评估，而不是独立测试的结果来指导决策。粘弹性止血试验需要注意的重要一点是，它们对检测创伤中的纤维蛋白溶解不太敏感，因此不应用于阻止使用氨甲环酸。 大出血是一种医疗紧急情况，但在进行明确的手术或放射干预以控制出血之前，我们如何才能最好地保持患者的生命呢？此外，我们是否评估了不同策略的全面健康经济影响？治疗一名大出血患者的估计费用为 20,600 英镑（23,941 美元，23,992 欧元）（大出血为 24,000 英镑（27,862 美元，27,952 欧元））。在全国范围内推断这些成本估计每年用于管理创伤后大出血的成本为 8500 万英镑（9900 万美元，9900 万欧元）。 止血复苏是初始器官支持的基础，血液成分的类型、成分和数量一直是深入研究的主题，但仍存在不确定性。我们现在有临床试验，例如 Sperry 等人的试验表明在院前环境中给予的相对少量的血浆可能会改善结果，但这尚未在其他研究中得到复制。运输时间的差异已被确定为这些发现的潜在原因。此类试验为明确需要的研究审查指明了方向。 其他试验已经证明了意想不到的发现。24 小时大剂量氨甲环酸输注对急性胃肠道出血患者的影响发现了伤害的证据，并且没有减少因出血引起的死亡。这个结果与 Shakur 等人的试验不同，然而，这些试验是作为单独的独立研究资助的，这些研究昂贵且资源密集，通常一次只能回答一个研究问题。正在进行的评估全血和早期纤维蛋白原替代在严重创伤中的作用以及冷冻血小板在手术中的作用的试验将为未来的实践提供信息（表 3）
往前走，需要什么？继续需要临床试验，这些试验在设计上更有效，旨在招募最广泛的患者，并且可以测试多种不同的干预措施，如最近的平台试验所示 。创伤越来越被认为是所有年龄段的疾病，包括老年患者。衰老的生理学以及对输液和输血疗法的不同反应意味着未来的试验需要超越道路交通碰撞中典型的年轻摩托车手，并解决老年人群的结果，包括越来越多的服用抗血小板和抗凝药物的患者. 特别是，在头部受伤和外伤性颅内出血后使用抗血小板药物的患者输注血小板的作用尚不确定。但最重要的是，我们需要更好地了解如何根据出血原因来针对我们的不同疗法。与手术、产后出血和胃肠道出血等大出血的其他临床环境相比，我们在创伤临床研究方面的投入更多。然而，这些是紧急情况的临床环境，在这些环境中，我们医院越来越多地激活大量出血方案。 虽然迄今为止研究的重点是降低早期死亡率，但一个相对未探索的领域是大出血患者的长期预后。一项研究报告了在最初受伤后一年内多达 50% 的幸存者出现了不利的神经系统结果和较差的功能状态 。控制出血的外科、放射学和内窥镜检查技术以及重症监护支持也不断取得进步，所有这些都将导致更新指南并重新评估未来不同临床情况下的大出血管理原则。来源：
|
