(一)异动症与运动波动
帕金森病患者长期接受左旋多巴类药物治疗后常出现异动症(levodopa induced dyskinesia,LID),患者可表现出舞蹈样动作、肌张力障碍或是简单重复的投掷样动作,可累及躯干、四肢和头面部。异动症的危险因素包括发病年龄早、女性、病程长、药物剂量高、黑质-纹状体神经元严重的退行性变以及严重的帕金森病运动症状[37]。在不考虑危险因素的情况下,有的帕金森病患者长期接受大剂量左旋多巴治疗也不会发展为异动症,但有的患者仅短期接受相对小剂量的左旋多巴治疗即可诱发异动症[38],而临床特征的差异并不能解释个体间的药物反应差异,提示了遗传因素在其中发挥的重要作用。
虽然异动症的病理生理机制尚不完全清楚,非多巴胺能调节机制以及多巴胺受体均在其中发挥了作用。左旋多巴对多巴胺受体的波动性刺激使多巴胺能神经元去神经支配导致异动症的发生。N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D aspartate,NMDA)受体拮抗剂具有抗异动症效果,血清素传递的调节能缓解异动症[39, 40, 41]。同样,阿片类药物、大麻素类和腺苷受体类药物也对异动症的改善发挥了作用[40]。
DRD2在异动症的发生中发挥了重要作用。Oliveri等[42]在一项136例帕金森病患者参与的病例对照研究中发现,DRD2基因内含子区CA双核苷酸短串联重复序列(CAn-STR)13~14次拷贝多态与异动症的发生相关,携带13~14次拷贝等位基因的患者发生异动症的风险减少。而Zappia等[43]发现CAn-STR 13~14次拷贝重复多态的保护性作用只局限在男性患者。Strong等[44]发现DRD2基因CAn-STR 14次拷贝重复多态和14/15次拷贝基因型与早发型异动症相关。但是拷贝重复多态位于非编码区,是非功能性多态,推测可能与其他功能性变异存在连锁不平衡[44]。然而Kaplan等[45]在研究中并未发现CAn-STR多态与异动症的相关性。关于DRD2/ANKK1 TaqIA多态性与运动并发症的关联结果也不一致。Lee等[46]发现DRD2/ANKK1TaqIA多态与异动症和运动波动等并发症的发生并无相关性。Kaiser等[47]发现在异动症患者中TaqIA多态A2等位基因的频率较非异动症患者高。Rieck等[48]也报道了DRD2/ANKK1 TTCTA单倍型能独立预测异动症的发生。Wang等[49]发现DRD2/ANKK1基因的TaqIA多态的A1/A1基因型与运动波动相关,能增加运动波动发生的风险。
Lee等[46]在一项纳入503例帕金森病患者的研究中将发生异动症的患者分为剂峰异动症和双相异动症,发现DRD3基因Ser9Gly多态与双相异动症相关,携带Ser/Ser基因型的患者发生异动症的时间缩短。然而,Paus等[50]在一项多中心的横断面研究中并没有观察到此结果。在DRD4基因多态性的研究中,也并未发现其多态性与运动并发症的关系[47]。关于DRD5基因多态性的研究很少,Wang等[51]探讨了DRD5 基因T978C多态与运动波动的相关性,但未得到显著相关结果。
Kaiser等[47]在一项纳入183例帕金森病患者的横断面研究中发现,带有DAT1基因40 bp VNTR 9次拷贝等位基因能降低异动症的发病风险。Kaplan等[45]回顾性地研究了353例帕金森病患者左旋多巴诱导异动症出现的时间,并分析了DAT1/SLC6A3、DRD2和BDNF 3个基因的34个多态位点,发现DAT1基因的rs393795多态位点的C等位基因与异动症发生的风险增加有关。
一项纳入219例帕金森病患者的前瞻性研究发现,携带COMT基因Met/Met等位基因能增加左旋多巴诱导异动症风险,并证明Met/Met基因型具有低活性[52]。然而,在日本一项121例帕金森病患者参与的研究结果显示,COMT基因Val158Val低活性等位基因在伴有运动波动和异动症的患者中频率更高,但差异无统计学意义[53]。在波兰[12]一项322例帕金森病患者和意大利[13]一项104例帕金森病患者参与的横断面研究中,均未得到COMT基因多态性与异动症发生的相关性。另一项1 087例帕金森病患者参与的研究也未发现与异动症的相关性,但该项研究发现Val/Val基因型频率在伴有运动波动的患者中显著增高[20]。在一项259例帕金森病患者参与的横断面研究中发现,Met/Met基因型能降低运动波动的发病风险[14]。
脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)对基底节的多巴胺神经元的分化发挥了重要作用,并且与异动症的分子机制紧密相关[54]。Val66Met(G196A,rs6265)是BDNF基因的一个常见多态,其Met等位基因能减弱神经元可塑性[55]。BDNF基因的Val66Met多态在异动症的发病机制中发挥了一定作用。但研究结论尚无定论。一项纳入315例帕金森病患者的研究结果显示,携带BDNF基因Met等位基因的患者发生异动症的风险显著增高[56],但在与其他运动并发症的研究中未得出显著的相关性[57]。
离子型谷氨酸受体NMDA 2B亚单位(glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2B,GRIN2B)基因多态位点rs1019385、rs7301328和rs1806201与帕金森病患者运动并发症的发生并无显著相关性[34]。SLC6A4基因、载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)、血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)基因和微管相关蛋白tau(microtubule associated protein tau,MAPT)基因多态性与异动症和其他运动并发症也未发现显著相关性[34,58, 59, 60]。
(二)冲动控制障碍(impulse control disorders,ICDs)
ICDs包括性欲亢进、病态性赌博、强迫性购物和暴饮暴食,是一种反复的、过度和不可抗拒的行为,在一定程度上对正常生活造成很大困扰[61]。正常人中也可诊断ICDs,未予药物治疗的新发帕金森病患者与正常人的ICDs患病率基本相同[62]。然而,接受多巴胺受体激动剂治疗的帕金森病患者的ICDs患病率显著增高,在一项纳入3 090例帕金森病患者的DOMINION研究中,13.6%的帕金森病患者诊断为ICDs,多巴胺受体激动剂药物的使用可将ICDs的患病率增高2.0~3.5倍[63]。
在一项多中心横向研究中,对帕金森病患者给予慢性的(>6个月)非麦角类多巴胺受体激动剂药物治疗,评估患者中ICDs的情况。通过帕金森病冲动强迫症问卷调查(Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson′s Disease,QUIP)量表评估约39%的患者伴有ICDs,其中12%的患者通过临床症状即可判断为ICDs[64]。除了多巴胺能药物的使用,ICDs的危险因素还包括酗酒或赌博等个人史或家族史、行为冲动、男性、早发帕金森病、未婚、吸烟史、药物诱发躁狂和精神疾病如抑郁症[64, 65, 66, 67, 68]。
几乎所有帕金森病患者均接受了多巴胺能药物治疗,但其中只有少部分患者发生ICDs,提示遗传因素可能是其诱发或保护因素。有关帕金森病患病人群中的ICDs与基因多态性的研究较少,且仅集中在已知的候选基因[69]。多巴胺受体激动剂选择性作用于DRD2和DRD3基因,所以ICDs的遗传性研究主要集中在DRD2和DRD3基因多态性。DRD2基因主要分布于纹状体,参与中脑边缘通路和运动控制。DRD3基因主要富集在腹侧纹状体和边缘区域,与成瘾行为相关[70]。一项纳入404例帕金森病患者的横断面研究评估了DRD2/ANKK1 TaqIA、DRD3 Ser9Gly、GRIN2B(rs1806201、rs7301328和 rs1019385)和5-HTTLPR等多态位点与ICDs发生的相关性,结果发现DRD3基因Ser9Gly的Ser/Ser基因型和GRIN2B基因rs7301328的CC基因型均是帕金森病患者发生ICDs的独立风险因素,未发现DRD2基因TaqIA多态和5-HTTLPR与ICDs发生的相关性。值得注意的是,遗传因素的影响在低左旋多巴等效剂量组更显著。在意大利一项89例帕金森病患者参与的研究中,未发现DRD2/ANKK1 TaqIA、DAT1 3′UTR 40 bp VNTR和COMT基因Val158Met多态位点与ICDs患病风险的相关性[71]。
Zainal等[72]在91例帕金森病患者中研究了多巴胺受体基因多态性DRD1(rs4532、rs4867798和rs265981),DRD2(ANKK1 rs1800497、rs104894220和rs144999500),DRD3(rs3732783和rs6280),DRD4(rs1800443)和DRD5(rs144132215)以及GRIN2B基因多态性(rs7301328)与ICDs的相关性。DRD1基因rs4867798的C等位基因、rs4532的T等位基因、GRIN2B基因rs7301328的C等位基因和DRD2/ANKK1 TaqIA多态的T等位基因均能增加ICDs发生的风险,而DRD3基因的Ser9Gly多态与ICDs的发生无显著相关性[73]。
(三)睡眠发作
睡眠发作是指没有先兆或前驱症状的情况下突然产生强烈睡意,因太突然而来不及对患者采取相应的防护措施[74]。虽然睡眠发作最初发现仅发生在服用多巴胺受体激动剂的帕金森病患者,比如普拉克索和罗匹尼罗,目前已证实睡眠发作也与其他多巴胺能药物相关。帕金森病患者睡眠发作的发病率为6%~43%[74, 75]。除了多巴胺能药物的影响,多巴胺受体相关基因的变异也是睡眠发作的病因之一。关于DRD2/ANKK1TaqIA多态位点与睡眠发作的相关性结果尚无定论。Rissling等[76]认为A2等位基因能增加睡眠发作的风险,然而Paus等[77]却不能重复这个结果。DRD4基因48 bp的VNTR短/短变异也与睡眠发作有关[77]。DRD2基因141C插入/缺失[77],DRD3基因Ser9Gly[76, 77]和DRD4基因120 bp的串联重复多态[76]并不会增加睡眠发作的风险。Frauscher等[78]在46例帕金森病患者的研究中发现COMT 基因Val58Met的Met等位基因携带者在爱泼沃斯嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale,ESS)的评分较高,但后期扩大样本量到240例帕金森病患者时却不能重复此结果[76]。5-羟色胺转运体(5-hydroxy tryptamine transporter,5-HTT)基因的5-HTTLPR多态性与睡眠发作的风险增加无关[77]。
(四)幻觉
多达60%的帕金森病患者会出现精神症状,包括幻觉和妄想[79]。大量研究在探索帕金森病患者出现幻觉和精神症状的遗传风险因素。帕金森病患者出现幻觉的确切病理机制并不清楚,可能与多巴胺通路以及其他神经递质的交互作用有关,包括胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)、血清素和胆碱能系统[80]。在研究多巴胺受体相关基因、血清素受体或转运体相关基因、COMT和CCK基因多态性与幻觉之间的相关性时得出的结论并不一致。
Goetz等[81]报道了DRD3基因Ser9Gly等位基因频率在伴有幻觉的帕金森病患者中显著增高,但该结论在其他研究中未被证实[47,82, 83]。其他多巴胺受体基因多态性包括DRD1(B1/B2)、DRD2(TaqIA、TaqIB、TaqID、-141C插入/缺失、Pro310Ser、Ser311Cys)、DRD3 MspⅠ、DRD4(48 bpVNTR、12 bp重复拷贝、13 bp缺失变异)和DRD5(T978C)与幻觉之间也未发现显著相关性[47,81,83]。Kaiser等[47]发现DAT基因3′端非翻译区40 bp VNTR的9次拷贝等位基因能预测精神症状的发生,然而Wang等[83]的研究团队未发现DAT基因与幻觉的相关性。Schumacher-Schuh等[30]认为DAT-839C>T的C等位基因与幻视有关,但未发现3′UTR的40 bp的VNTR基因多态性与幻觉的相关性。
血清素与许多精神疾病的发病机制相关。然而,研究结果显示5-HTTLPR和5-HTR2A基因T102C多态性并不是帕金森病患者出现精神症状的主要易患因素[84]。COMT[85]、α-突触核蛋白(alpha-synuclein,SNCA)REP1[79]和BDNF[57]基因多态性也不能增加幻觉/精神症状的发生风险。
CCK是一种神经肽,主要是在细胞体内合成,能调节多巴胺的释放和控制中脑边缘通路多巴胺相关行为。CCK与精神障碍如酒精中毒和惊恐障碍相关联。Wang等[86]发现携带CCK基因C45T的T等位基因的帕金森病患者发生幻视的风险增加。其他研究发现伴有幻觉的帕金森病患者CCK基因C45T的T等位基因频率更高,但结果差异无统计学意义[80,87]。胆囊收缩素A受体(cholecystokinin A receptor,CCKAR)基因T779C位点和胆囊收缩素B受体(cholecystokinin B receptor,CCKBR)基因G1550A位点频率在伴或不伴幻觉的帕金森病患者中并无显著差异[80,86]。
关于ApoE、MAPT及ACE基因变异与幻觉/精神症状之间的关联研究结果,目前尚无定论。De la Fuente-Fernández等[88]在105例帕金森病患者中发现ApoEε4等位基因增加出现早期精神症状和药物诱导的幻视的风险。Pavlova等[89]的一项研究结果显示,携带ApoEε4等位基因的帕金森病患者的神经精神量表(Neuropsychiatric Inventory,NPI)评分中妄想和欣快评分增高,而幻觉评分无差异。Papapetropoulos等[58]发现MAPT基因H1/H1基因型与幻觉发生相关,而另一项研究未能显示类似的结果[79]。Lin等[59]的研究结果显示ACE基因Ins/Ins基因型是发生左旋多巴诱导的精神症状的独立危险因素,该结论在Pascale等[60]的研究中未得到重复。
(五)抑郁
抑郁症在帕金森病患者中的患病率在不同研究中报道不同(2.7%~90.0%),平均发病率为40%。抑郁症与中脑皮质通路系统、中脑边缘多巴胺系统、去甲肾上腺素系统和血清素系统的神经递质的功能障碍有关。因此,神经递质转运蛋白相关基因的遗传变异被认为是抑郁症潜在危险因素。血清素影响认知和情感状态,突触间隙血清素水平的下降被认为与抑郁症的发生有关。5-HTTLPR变异与帕金森病患者发生抑郁症的关联研究,目前尚无定论。两项研究结果表明,5-HTTLPR短片段等位基因与帕金森病伴抑郁症有关[90, 91],而随后的一项大样本的研究未发现任何相关性[92]。
节律基因Cry1(cryptochrome 1)、Cry2(cryptochrome 2)、神经元PAS结构域蛋白2(neuronal PAS domain protein 2,NPAS2)、沉默信息调节因子2同源体1(silent mating type information regulator 2 homolog 1,SIRT1)和促甲状腺激素胚胎因子(thyrotroph embryonic factor,TEF)基因多态性与重度抑郁症有关[93, 94]。在一项纳入408例帕金森病患者的研究中,携带TEF基因rs738499多态的TT基因型的患者汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Rating Scale for Depression,HAMD)得分较高,而Cry1基因rs2287161和Cry2基因rs10838524多态对HAMD评分无明显影响[95]。在最近一项纳入46例迟发性帕金森病患者(发病年龄>55岁)的研究中,观察了ApoEε4等位基因与患者认知、精神症状和运动功能的相关性,发现携带ApoEε4等位基因的患者NPI评分较高[89]。
对重度抑郁患者的尸检结果显示,海马区CB1大麻素受体的密度增加,提示CB1受体在重度抑郁的发生中发挥了重要作用。在一项纳入48例帕金森病患者的病例对照研究中,帕金森病伴抑郁患者携带CB1大麻素受体基因的短AAT重复片段[96]。未发现DAT、MAOA和BDNF基因多态性与帕金森病伴抑郁有显著相关性[90]。
(六)认知障碍
帕金森病患者出现痴呆的发病率高达80%。在帕金森病患者出现认知障碍的风险因素包括年龄、病程和锥体外系损伤程度。认知功能减退的速度和出现痴呆的时间在个体间差异较大,提示遗传因素在其中的重要性。有许多基因及其多态位点被纳入帕金森病伴痴呆(Parkinson′s disease dementia,PDD)的研究中,包括SNCA和葡糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase,GBA)、ApoEε4等位基因、COMT Met等位基因、BDNF Met等位基因和MAPT H1单倍型。
在帕金森病认知障碍的遗传风险因素的研究中,有关ApoE等位基因的研究最为广泛。有研究报道ApoEε4等位基因与认知障碍或痴呆无相关性[97],但大部分研究支持其相关性[98]。在一项纳入1 079例帕金森病患者的大型横断面多中心研究中,发现ApoEε4等位基因与多种认知障碍的发生有关,包括记忆力、注意力、执行功能和语言处理能力[99]。对于ApoEε4等位基因对认知功能下降速度的影响的研究,一些纵向研究的结论是矛盾的。Williams-Gray等[99]在对帕金森病患者5年随访的研究中,发现ApoEε4等位基因与认知功能下降的速度并无显著相关性。相反,一项纵向研究报道,携带至少1个ApoEε4等位基因的帕金森病患者经马蒂斯痴呆评定量表(Mattis Dementia Rating Scale)评估认知功能下降更快[98]。
SNCA基因,又名PARK1基因,其点突变A53T、A30P和E46K是常染色体显性遗传帕金森病的致病突变。其中E46K能使患早期痴呆的风险增加[100]。携带E46K突变的所有帕金森病患者在早期均会出现认知损害,然而SNCA基因多态性与帕金森病患者出现认知障碍或认知功能下降速度无相关性[101]。对COMT、MAPT、GBA和BDNF基因与帕金森病伴认知障碍的关系也进行了大量的研究,但均未得到一致的结论。