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定义 家族性高胆固醇血症（FH）是一种遗传病，由LDL-C分解代谢中关键基因之一发生突变所致。FH临床综合征或表型有具体的临床标准界定，其严重程度决定应采取何种治疗。临床定义根据使用目的不同而略有差异。 遗传因素 DNA检测发现，FH患者常有以下三种基因功能性突变之一： 低密度脂蛋白受体(LDLR；有时叫apoB/E受体)基因突变，前蛋白转换酶枯草溶菌素9( PCSK9)基因的功能获得性突变，以及apoB基因(主要是APOB3500)突变。 这三种突变均可损害LDLR介导的LDL代谢。 大约80%的FH临床综合征(也称表型)确诊患者中可检测到这三种基因突变，20%-30%的疑似FH综合征患者中也可检出这些突变。只有一种突变的患者中，85%-90%为LDLR突变，2%-4%为PCSK9功能获得性突变，1%-12%为APOB突变。 很少一部分患者存在其他少见的致病性单基因突变。例如，<0.1%的患者存在信号转导衔接因子家族成员1基因(STAP1)突变，这种突变被认为有可能是FH的第4个病因。 这类患者中也有一些人存在LDLR或APOB基因变异，但这种变异位于某结构域的编码区，而该结构域对配体结合或完成LDLR周期是否重要尚不明确。这些突变被归为意义不明的突变，而高胆固醇血症也许只是某一合并的多基因遗传病所致。 纯合子和杂合子 FH是一种具有基因剂量效应的常染色体显性遗传病，纯合子比杂合子受不利影响更大。在父母无血亲关系的情况下，许多出于临床治疗目的而被冠以“纯合子FH”的病例实际上通常是复合杂合子(各等位基因有不同的突变)。
图1 LDL-C与基因型的关系 这是因为编码LDL-R的基因有大量不同的突变，所以在父母没有血缘关系的情况下，遗传到2种不同的LDLR基因突变的可能性比遗传到相同突变的可能性更大。 真纯合子可产生于以下情况：两个杂合子血亲联姻；或极少数情况下，父母非近亲结合，但是父母所处地区少数几种LDLR突变的流行率高。 临床“纯合子FH”综合征的严重程度并不取决于纯合子是真纯合子还是复合杂合子，而是取决于患者携带的特定基因突变对LDL代谢的干扰程度。 基因组中其他导致LDL-C更轻微升高的基因变异也可能影响FH患者的LDL-C浓度，并增加心血管风险。 FH杂合子患者自出生起就有高水平的LDL-C，并有较高的早发CHD风险，如果不治疗常会出现肌腱黄瘤，且常有高胆固醇血症的家族史。 在一篇报道中，杂合子中LDL-C的清除率下降了27%，而纯合子中则下降了53%。过量的LDL-C部分沉积在动脉中形成粥瘤，沉积在肌腱和皮肤中形成黄瘤病和睑黄瘤。黄瘤病的患病率随年龄增长而增加，最终75%的FH杂合子会发生该病。 患病率 研究人群不同和FH定义不同，则患病率不同。若采用涉及基因检测的定义，普通医疗机构中很少有患者存在FH。 纯合子患者极为少见，估计患病率为1:400,000-1:300,000。 杂合子FH的估计患病率在欧洲约为1/300，在美国为1/250-1/200。这大致相当于美国约有近100万例患者。从这个角度而言，FH并非是一种少见病。
图2 不同地区FH的患病率对比 临床表现 未诊断的纯合子FH患者可出现重度早发ASCVD，许多患者在20岁之前就死亡。 未诊断的杂合子FH患者表现为中年早期出现ASCVD的症状或体征(如，心绞痛、皮损)，或者ASCVD不良事件(如，心肌梗死、心脏性猝死)。 此外，许多患者会因心血管风险筛查发现LDL-C高于同年龄段同性别的第90百分位数，而被诊断FH。 冠状动脉钙化是冠状动脉疾病的标志之一，可见于11-23岁的杂合子患者。肌腱黄瘤最常见于跟腱及手背部，但也可见于其他部位。扁平黄瘤可见于手掌和足底，通常有疼痛感。睑黄瘤是一种充满胆固醇的、柔软的黄色斑块，常出现于眼睑内侧。
图3 睑黄瘤 角膜弓是一种出现于角膜边缘的白色或灰色环形区。另外，还应检查大动脉的脉搏，寻找血管阻塞的证据。最后，还应寻找主动脉瓣狭窄的征象。
图4 角膜弓 临床疑诊 若成人有以下任意情况，则应疑诊FH： ● 血浆LDL-C升高–LDL-C水平是否需作进一步评估，取决于其他家族成员中是否有已知的高胆固醇血症和/或早发型心血管疾病。如果家族史呈阴性或未知，则治疗前LDL-C水平≥190mg/dL(4.9mmol/L)则提示FH，因为该数值高于同年龄同性别人群的第90百分位数。 ● 家族成员有已知的FH或胆固醇升高，父亲或母亲的总胆固醇>6.2mmol/L。 ● 患者或其家族成员有皮下胆固醇沉积(称为黄瘤，常发生于肌腱部位)。 ● 患者或家族成员有早发型CHD。采用荷兰脂质临床网络诊断标准)，在瑞士的早发型急性冠脉综合征年轻患者中(平均50岁左右)，1.6%有疑似/确诊的FH。 ● 家族成员中有早发型心脏性猝死。 空腹血脂测定 FH患者的空腹血脂测定结果以总胆固醇和LDL-C升高，伴HDL-C正常或偏低和甘油三酯(triglyceride, TG)水平正常为特点。 有肥胖、糖尿病或甘油三酯调控基因的其他突变者例外，这些患者的TG水平也可能升高。TG水平升高虽不能排除FH，但这种情况下也应考虑高甘油三酯血症的其他潜在原因。 基因检测 对于有黄瘤和/或基于下文标准临床诊断为纯合子FH的患者，可检测有无LDLR、APOB和PCSK9基因突变。 但必须意识到，基因检测的费用也许无法报销，而且有些公司仅测试一小部分突变。因此，基因突变评分为负不一定表示没有遗传缺陷。在纯合子患者中，基因检测也许有助于确定是否使用PCSK9抑制剂。 对于临床表现符合杂合子FH的成年人，基因检测对临床决策制定并没有太多帮助，因此其作用尚不确定。进行基因检测时应咨询脂代谢专家和/或遗传学家。 诊断 诊断杂合子FH的依据是基因检测或临床标准。检测到LDLR、APOB或PCSK9基因的致病性突变可证实诊断。 若没有条件开展基因检测或认为没必要做基因检测，可以采用荷兰脂质临床网络诊断标准，该标准基于以下方面进行评分：LDL-C水平、早发ASCVD的个人史、一级亲属中早发ASCVD或高胆固醇水平的家族史，以及个人和体格检查的表现。
图5 荷兰 脂质临床网络诊断标准：大于8分可以确诊，6-8分之间为可能诊断，3-5分为可疑诊断 另一个诊断标准是Simon Broome注册小组诊断标准，主要是英国在采用该标准。该标准将患者分为杂合子FH拟诊患者或确诊患者。
图6 Simon Broome注册小组诊断标准：同时满足a、b或c可以确诊；若只符合a、d或a、e则为疑诊（可能诊断） AHA纯合子FH的临床诊断标准如下：治疗前LDL-C>500mg/dL(>13mmol/L)，或治疗后LDL-C≥300mg/dL(>8mmol/L)，并且10岁前发生皮下或肌腱黄瘤，或者父母均出现与杂合子FH相符的LDL-C水平升高 然而，需要注意，治疗前LDL-C<500mg/dL并不能排除纯合子FH，尤其是在幼儿中。 鉴别诊断 务必要区分FH与其他引起高胆固醇血症、黄瘤和/或早发ASCVD的原因： ● 高胆固醇血症和早发ASCVD –高胆固醇血症和早发ASCVD是常见临床表现，临床病史、血脂全套检查及影像学检查，有助于鉴别这些疾病。
图7 多发钙化及动脉粥样硬化斑块形成 ● 黄瘤 –黄瘤高度提示FH，尤其是出现在儿童中时，但也可见于其他罕见遗传疾病。此外，幼年黄色肉芽肿和其他非朗格汉斯细胞组织细胞增生症与黄瘤表现相似，可能会被误认为是黄瘤。皮损的分布有助于鉴别FH的黄瘤与JXG的皮损： FH的黄瘤好发于跟腱、手背和肘膝关节的伸肌侧，而JXG的皮损好发于头部、颈部及躯干上部。确切区分需依据血脂全套检查，JXG患者的血脂结果正常。
图8 皮肤及肌腱黄色瘤
图9 PCSK9治疗前后对比 ● 肌腱黄瘤和早发型动脉粥样硬化 –肌腱黄瘤和早发型动脉粥样硬化 也可发生在两种罕见的遗传疾病中： 谷固醇血症 –谷固醇血症(也叫“植物固醇血症”)是一种常染色体隐性遗传病，与肠道对胆固醇和植物固醇的吸收过多相关。其特征为儿童期出现肌腱和/或结节性黄瘤，伴血浆胆固醇极高和动脉粥样硬化性并发症。 根据血浆植物固醇浓度显著增高(增至30倍以上)，可将谷固醇血症与FH相鉴别。 此外，谷固醇血症患者对饮食、依折麦布和/或胆汁酸螯合剂治疗反应良好，而纯合子FH患者通常没有这种情况。可通过基因分析确诊谷固醇血症，若检测到2种ATP结合盒转运蛋白(ABC转运蛋白)基因(即ABCG5和/或ABCG8的突变，即可确诊。 脑腱黄瘤病 –脑腱黄瘤病是由肝脏线粒体27羟化酶(CYP27)缺乏，引起胆汁酸合成受阻所致。它可通过以下特点与FH相鉴别：存在神经系统、认知及眼部症状，以及血清胆固醇浓度一般正常。 治疗 FH治疗跟 LDL-C 水平相关，而非基因异常情况或者其他临床症状。指南建议该类患者可在 8～10 岁时进行药物治疗。只有一些 LDL-C 水平明显升高且合并其他危险的患者需在更早的年龄进行药物治疗。 有证据表明，他汀类药物也可减少脂蛋白血浆置换后肝脏LDL-C的合成，瑞舒伐他汀或阿托伐他汀联合依折麦布治疗可使纯合子型FH患者LDL-C水平降幅达40%。 现阶段有4种新药已被证实能够有效治疗FH，包括PCSK9抑制剂依洛尤单抗（Evolocumab）与阿莫罗布单抗（Alirocumab）、微粒体甘油三酯转移蛋白小分子抑制剂洛美他派（Lomitapide），以及Apo B反义寡核苷酸合成抑制剂米泊美生（Mipomersen）。 目前国内仅有PCSK9抑制剂依洛尤单抗获国家食品药品监督管理局批准上市。PCSK9抑制剂能直接阻止PCSK9与LDLR相结合，减少LDLR分解，从而加强其对LDL-C的清除能力。 依洛尤单抗在杂合子型FH中具有强效降低LDL-C的疗效，但也可用于纯合子型FH患者。中国专家共识建议，对联合调脂治疗仍不达标的FH患者应加用PCSK9抑制剂。欧洲共识中，对于FH的管理流程，见下图。
图10 FH的欧洲诊疗流程
图11 不同治疗药物的的作用靶点
图12 不同治疗方案，对LDL-C的降低程度。在使用PCSK9抑制剂后，有望将其降低到正常人水平 总结与推荐 ● 家族性高胆固醇血症(FH)是一种常染色体显性遗传病，由3个基因位点之一的功能性突变引起。若没有进行可证实这些突变的基因检测，则可根据临床标准界定FH。 ● 纯合子患者极为少见，估计患病率为1:400,000-1:300,000。杂合子FH的估计患病率在欧洲约为1/300，在美国为1/250-1/200。 ● 未诊断的杂合子FH患者表现为中年早期出现心血管疾病的症状或体征，或者出现心血管疾病不良事件。许多患者会因心血管风险筛查发现LDL-C高于同年龄同性别人群的第90百分位数，而被诊断FH。 ● 为了识别其他有风险的个体，医护人员应推荐FH患者的所有一级亲属进行血脂全套检查。 ● 若不接受积极的降脂治疗，患者的寿命会大大缩短。此外，在相同的LDL-C水平下，FH患者的预后比无FH者差，PCSK9抑制剂为此类患者的治疗，带来了新的希望。 ●对于纯合子FH患者或他汀类药物治疗后LDL-C未达目标值的杂合子FH患者，建议转诊给有经验的血脂治疗中心。 |
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