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作者单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科基金项目：国家自然科学基金（81771605，82171678）；深圳市科技研发基金（JCYJ20200109140614667） 子痫前期是一种累及全身多系统的临床综合征，发生率为3%~5%，是导致孕产妇、胎儿和新生儿死亡的主要原因之一［1］。病理表现为子宫螺旋动脉重铸障碍，胎盘缺血导致其释放炎症因子能力增加，进而致免疫细胞激活和内皮功能障碍［2］，临床表现为高血压、蛋白尿、血小板减少、急性肾损伤、肝功能损伤、肺水肿或神经异常或视觉症状［1］。肾脏是主要受损靶器官之一，蛋白尿是最常见的症状，病情严重时可导致以肾功能快速下降及代谢废物蓄积为主要表现的急性肾损伤。2012年改善全球肾脏病预后组织关于急性肾损伤的临床实践指南诊断标准为在48h内血清肌酐升高≥26.5µmol/L；或较基础值升高超过50%；尿量小于0.5mL/（kg·h）超过6h［3］。子痫前期并发急性肾损伤病情危重，严重影响母胎安全，早期发现和及时治疗至关重要。 妊娠时肾脏长度增加1~1.5 cm，肾体积增大约30%［4］。肾脏内血管和间质容量增加，肾单位数量无明显变化，肾脏体积在分娩后6个月左右恢复正常大小。妊娠期泌尿集合系统呈现生理性扩张，约有80%孕妇出现不同程度的肾积水，输尿管增粗，蠕动减弱，肾盂及输尿管自妊娠中期轻度扩张，肾盂可容纳200~300mL尿液［4］。另外，体内孕激素水平升高使输尿管平滑肌松弛，蠕动减少进一步增加了肾积水的风险。因右侧输卵管穿过髂血管与卵巢血管进入盆腔，子宫右旋压迫输尿管，故右侧肾积水更常见。随着妊娠的进展，肾积水的发生率增加。肾积水增加了尿路感染的概率，若合并明显的梗阻则更有可能发生肾盂肾炎。肾脏积水后增高的肾脏内压力可激活体内肾素-醛固酮系统，孕妇可出现血压升高、钠潴留和全身水肿，产后逐渐恢复。生理性肾积水，一般会持续到产后1周［5］。孕期全身血容量增加，较非孕期而言，肾血流量增加约80%，同时血液稀释降低了胶体渗透压，两者直接导致肾小球滤过率在末次月经后增加20%、妊娠4周时增加25%、妊娠9周时增加45%，在孕中期达到峰值并持续整个孕期［4］。由于肾小球的超滤，孕妇血液中肌酐、尿素氮、尿酸值较非孕状态有所下降。正常妊娠期血清肌酐值维持在36~53μmol/L（0.4~0.5mg/dL），妊娠期尿蛋白180~250mg/d，尿蛋白/尿肌酐300mg/g［5］。这些生理性改变的明确为临床诊断肾损伤提供基础对比数据。此外，肾小球轻度的内皮增生会造成其屏障功能部分受损，致正常孕妇妊娠期尿蛋白水平轻度升高，部分孕产妇可高达0.2g/L［6］。 肾脏是子痫前期的重要受累靶器官，其主要发病机制为肾小球内皮细胞损伤、内皮细胞与足细胞之间的相互关系被破坏，基底膜增厚，系膜细胞增生［7］。子痫前期时血管生成/抗血管生成因子平衡障碍，加之免疫和内分泌功能紊乱、氧化应激和炎症因子过度表达、高凝状态均是导致肾小球损伤和功能障碍的重要机制。 2.1 子痫前期血管生成/抗血管生成因子平衡障碍导致肾小球内皮细胞和足细胞功能损伤 子痫前期胎盘因灌注不良导致胎盘缺血缺氧，释放大量胎盘因子，患者血清中可检测到高浓度的可溶性fms样酪氨酸激酶-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1），可拮抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）。sFlt⁃1能与内皮细胞表面受体VEGFR⁃1和VEGFR⁃2结合形成异源二聚体，进而阻断VEGF 和PlGF的生物学活性，导致肾小球内皮增生、功能障碍［8］。一氧化氮利用率降低和内皮素表达上调也可导致内皮功能障碍［9］。肾小球基底膜外表面的足细胞通过调节肾小球的滤过面积和有效滤过压［10］ 参与肾小球滤过机制。足细胞是肾小球中VEGF的主要来源［11］，表达VEGF共同受体神经纤毛蛋白-1（neuropilin-1，NRP-1），VEGF作用于NRP-1可促进增殖以及调控足突过程［12］。子痫前期时功能障碍的足细胞VEGF表达下降，系膜细胞及内皮细胞功能受损，缩血管物质进一步表达增加，足细胞的完整性和功能受到破坏，导致恶性循环。sFlt-1升高还可损伤糖萼。糖萼是血液与内皮之间的血管保护屏障，在调节血管的通透性、炎症反应、抗凝等生理机制中发挥重要作用［13］。无创侧流-暗场成像技术发现早发子痫前期与糖萼完整性受损相关，糖萼损伤可导致远期肾病［14］。 2.2 子痫前期免疫、内分泌紊乱导致肾小球损伤 补体系统参与了子痫前期和多种肾脏疾病的发病机制，存在潜在的致病机制链条［15］。子痫前期孕妇补体过度激活，与血压升高、动脉硬化和滋养细胞功能障碍相关［16］。重度子痫前期患者肾小球系膜处和毛细血管袢区域存在免疫活性物质沉积，以C3和C4为主［17］。子痫前期患者血液中C3浓度与妊娠结局密切相关，C3局部沉积可导致肾小球内皮肿胀，基底膜分层和系膜细胞插入，提示肾脏发生显著病理改变［17］。子痫前期时，肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮系统过度激活，引起水钠潴留，肾小球毛细血管压力升高，进而损伤肾小球上皮细胞、内皮细胞和系膜细胞。子痫前期孕妇体内还存在抗血管紧张素Ⅱ型受体激动性自身抗体（AT1-AA）可促进肾脏产生纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1），导致纤溶减少，抑制细胞外基质的分解［18］，PAI-1的积累可引起纤维蛋白沉积而导致肾脏损伤。2.3 子痫前期氧化应激和炎症因子导致肾小球损伤 子痫前期状态下，活性氧（ROS）产生增多，机体氧化和抗氧化因子平衡失调，ROS促进足细胞和系膜细胞的自噬和凋亡，加速促纤维化途径和肾小球硬化，肾小球滤过屏障破坏。氧化应激致促炎性因子肿瘤坏死因子（TNF-[α]），IL-6和IL-17等生成增加，募集免疫细胞，促进氧化应激分子释放，诱导内皮功能障碍［19］。过量的氧化应激引起子痫前期患者体内炎症因子风暴，肾实质和肾间质细胞凋亡和坏死，造成肾小球滤过功能和肾小管重吸收功能降低［20］。2.4 子痫前期高凝状态导致肾小球损伤 妊娠期间处于凝血平衡向高凝偏移，血小板数量增加、功能增强、纤维蛋白原和凝血因子增加，纤溶系统活性降低。母体蜕膜、胎盘和羊水中过表达的组织因子可活化凝血途径。在子痫前期时，在血液浓缩、内皮损伤基础上如并发胎盘早剥、产后出血、HELLP可触发凝血级联［21］。肾血管内微血栓形成，可进一步加重肾损害，导致肾小球灌注不足，甚至发生急性肾功能衰竭。子痫前期肾损伤常为急性肾损伤，蛋白尿、肾血流量减少、肾小球滤过率降低是子痫前期的主要肾脏表现。临床表现为高血压、少尿和水肿。实验室检查主要包括尿蛋白、微量蛋白尿、血肌酐、肾小球滤过率、尿酸、胱抑素C等指标增多，可以反映肾功能的变化。 3.1 蛋白尿 蛋白尿是子痫前期肾损伤的主要表现之一，是由于肾小球通透性增加、肾小管蛋白重吸收减少和肾脏血流动力学改变引起。临床通过定量和定性检测尿蛋白。轻度蛋白尿定义为24h尿蛋白0.3~2g、定性（+）；中度蛋白尿2～5g、定性（++）；重度蛋白尿>5g、定性（+++～++++）。尿液检查时应取中段尿，须排除导致蛋白尿的其他疾病，如泌尿系统感染、阴道炎症等。检测蛋白尿对于评估肾功能损伤非常重要，但尚无证据表明蛋白尿的程度与母体和胎儿的预后相关。因此，在美国妇产科医师协会和我国妊娠期高血压疾病指南中，未将大量蛋白尿（24h大于5 g）定义为严重临床表现的诊断标准之一［22-23］。因尿液分析对于评估尿蛋白准确性有限，英国肾脏病协会（The Renal Association，RA）不推荐收集24h的尿液来定量蛋白质，建议通过尿蛋白/肌酐比（uPCR）或尿白蛋白/肌酐比（uACR）对蛋白尿进行定量分析和分级，uPCR＞30mg/mmol、uACR＞8mg/g则为病理性蛋白尿；uPCR＞100mg/mmol、uACR＞30mg/g则为非肾病范围蛋白尿；uPCR＞300mg/mmol、uACR>250mg/g则为肾病范围蛋白尿［24］。在子痫前期中，尿蛋白-肌酐测量与24h尿蛋白定量检测有良好的相关性，可用于孕妇的快速诊断和管理［25］。因此，尿液分析评估蛋白尿仅作为子痫前期的筛查方法［26］。3.2 尿微量白蛋白 肾脏损伤后，尿微量白蛋白是最早出现变化的尿蛋白，可以作为反映肾小球早期损伤的指标［27］。子痫前期肾小球灌流减少，滤过膜轻微受损，白蛋白尿漏出增多。研究表明，子痫前期患者随着病情进展，尿中微量白蛋白也显著增高［28］。因此，尿微量白蛋白可以辅助发现子痫前期早期肾损伤，及时治疗，可以改善预后。3.3 肌酐 妊娠期肾小球滤过率较基线水平上升40%~50%。因此，当妊娠妇女血清肌酐值处于“正常范围”可能提示其肾功能已经受损。回顾性研究表明，孕早、中、晚期的血肌酐参考范围最高值分别为非孕期的85%、80%、86%［29］。孕前、孕16周、产后1周的平均血清肌酐值分别为60μmol/L、47μmol/L、64μmol/L［30］。当血清肌酐突然增加6.3μmol/L（71μg/dL），少尿或无尿即可诊断为急性肾损伤［31］。应严密监测子痫前期患者肾功能变化，及时发现预警正常值范围内的肾功能损伤，及时治疗，避免病情进一步加重，改善母儿结局。3.4 肾小球滤过率 肾小球滤过率为单位时间内两肾生成滤液的量，正常成人为125mL/min左右。肾小球滤过率只是评价肾损伤分期的标准之一，2012年改善全球肾脏病预后组织将肾损害定为肾小球滤过率≥90mL/min为G1期，肾小球滤过率在60～89mL/min为G2期，肾小球滤过率在30~59mL/min为G3期，肾小球滤过率在15~29mL/min为G4期，肾小球滤过率＜15mL/min为G5期。肾小球滤过率在妊娠期明显增加，与非妊娠相比增加40%～50%，产后2周仍高于正常20%，产后1个月内恢复正常［32］。因妊娠期肾血流量的变化和肾小球滤过率的增加，英国RA指南指出妊娠后肾小球滤过率采用孕前测量方法误差大，建议医生通过监测血清肌酐、尿蛋白水平对孕产妇进行肾功能评估。3.5 尿酸 尿酸由黄嘌呤氧化酶合成，是嘌呤代谢的终产物，血中尿酸的平衡是由肾小球滤过和肾小管重吸收进行调节。子痫前期胎盘低灌注，肾脏功能受损，造成尿酸在肾脏的滤过下降和重吸收增加，体内尿酸排泄减少。血清尿酸升高是子痫前期发病的独立危险因素，血清尿酸水平的高低与疾病的严重程度密切相关［33］，随着病情加重，尿酸水平逐渐增高。因此，尿酸监测对子痫前期肾损害的早期发现和治疗具有临床意义。3.6 血清胱抑素C 胱抑素C（cystatin C，cysC）是一种低分子质量，非糖基化的碱性蛋白质。生理状态下，cysC浓度与肾小球滤过率呈负相关［34］。子痫前期中肾小球滤过率下降，cysC浓度升高。研究表明，cysC是一种能够检测肾脏损害的良好标志物，可作为诊断子痫前期肾损伤的早期检测指标［35］。3.7 趋化因子配体16（CXC16） 近年的研究表明，CXCL16具有促进炎症、组织损伤和纤维化的作用。动物研究发现，CXCL16升高增加肾小管间质损伤［36］。CXCL 16 在重度子痫前期水平高于轻度子痫前期，与肾功能损伤有关，血清CXCL16水平可用来诊断子痫前期［37］。妊娠合并多种疾病可导致肾损伤，临床常见合并肾脏原发疾病、HELLP综合征、血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）、溶血性尿毒症综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）等，与其鉴别时应根据体征和临床表现及相应的实验室检查来进行。子痫前期肾损伤的鉴别诊断在其诊断过程中非常重要，准确识别并早期对症处理，可改善预后。妊娠合并肾脏原发疾病，如慢性肾炎、肾病综合征等，一般妊娠前有肾病史，在妊娠早期就出现血尿、蛋白尿，随着妊娠进展尿中可出现颗粒管型，同时伴有高血压；而子痫前期患者无肾炎病史，尿中仅有蛋白。HELLP综合征是子痫前期严重并发症，其特征是微血管病性溶血、肝酶升高和血小板减少［38］，右上腹或上腹部疼痛、恶心、呕吐、全身不适等症状为其主要临床特点，少数可有肾功能不良。大多数患者具有重度子痫前期的基本特征，但约15%患者无典型蛋白尿，终止妊娠后病情大多快速受限。TTP可发生在妊娠的任何阶段，多发生在妊娠中晚期，典型表现为微血管病性溶血性贫血、进行性血小板减少、急性肾损伤、神经系统症状、发热五联症［39］。该病最初表现为贫血和血小板减少，随着病情加重五联症才逐渐出现明显，病情进展迅速。HUS大多发生在产后，表现为急性肾损伤、进行性血小板减少和微血管病性溶血性贫血三联征，该病特有血性腹泻、少尿/无尿和高血压症状，起病急骤，严重威胁孕产妇预后。HELLP综合征、TTP和HUS都有微血管病性溶血、血小板下降和肾功能损伤，HELLP综合征终止妊娠后大多病情很快好转，若终止妊娠1周病情无自限，则考虑TTP、HUS［40］。 早期识别和处理子痫前期肾功能受损情况，选择恰当时机终止妊娠，多数患者产后能逐渐恢复正常，预后较好。若重度子痫前期合并肾功能严重受损，出现多器官功能衰竭，则母儿预后差。子痫前期肾损伤在终止妊娠后，肾功能障碍虽会得到改善，但有证据表明，子痫前期会增加未来罹患慢性肾脏疾病的风险。有子痫前期病史的女性发生终末期肾衰竭的风险是正常人的4~5倍，复发性子痫前期患者的肾功能恶化程度更高。大部分妊娠期急性肾损伤患者产后肾功能逐渐恢复正常，仅有部分患者会发展成慢性肾功能不全。子痫前期是妊娠期急性肾损伤最常见的原因之一，蛋白尿不仅是肾功能不全的标志，而且与心血管疾病风险增加有关。在子痫前期患者中，蛋白尿绝大部分在分娩后3个月内消失，少数需要半年。有数据表明，产后3年后检查尿足细胞标记蛋白在蛋白尿之前下降，有部分患者仍有蛋白尿，但血清肌酐、尿足细胞标记蛋白和尿蛋白在产后3年均趋于正常，所以产后尿蛋白持续的时间期限及远期疾病风险是个未知数，需要大量随访数据资料确定，相应文献研究较少，需要长期跟踪随访。 肾损伤是子痫前期并发肾损害时的严重并发症，威胁母儿健康。子痫前期肾损伤的主要发病机制是各种原因导致的肾小球内皮细胞损伤和内皮细胞与足细胞之间的相互关系破坏，其中肾小球内皮增生、足细胞损伤和糖萼受损是其主要病理变化，常见原因为血管生成/抗血管生成因子平衡障碍，此外免疫失衡和内分泌因素也参与肾损伤的病理机制，如补体系统激活、RAAS功能失调，另外高凝状态，氧化应激和炎症因子也参与其发病机制。子痫前期肾损害后有远期慢性肾病和终末期肾病的风险，因此，根据肾损伤的实验室检查和相关标志物，早期识别子痫前期肾损害并加以积极处理干预，可改善母儿结局。 参考文献（略）
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