|
中医药对放化疗的增效作用的研究 增效是指肿瘤患者在接受放化疗期间应用药物以增加肿瘤对放化疗的敏感性并提高其治疗效果。它有两个含义：一是增敏，二是扶正。增敏是指某种化学物质（包括中药）能使电离辐射或化疗药物的生物效应增强。可产生两种效果：①相同剂量的射线或化疗药物，加用增敏剂可达到更好的杀伤肿瘤细胞的效果；②以达到同一效果为条件，加用增敏剂可降低射线剂量或化疗药物剂量。而扶正作用则是提高人体素质及耐受治疗的能力，从而达到提高疗效的目的。 如何提高肿瘤组织对放化疗的敏感性，减轻其毒副反应，是目前在肿瘤治疗领域中愈来愈引起人们重视、并且值得探讨的问题。中医药对放化疗的减毒和增效作用不能孤立地去看待，而应将两者有机结合起来，使之相辅相成。一方面减毒有利于增效，即在减轻放化疗毒副反应的同时，相应地提高了患者的自身免疫力，增强其免疫杀伤能力，有利于杀伤癌细胞；另一方面增效有利于减毒，增效可间接地降低放化疗所需的剂量，从而减轻或避免了毒副反应的发生。因此，以中医理论为指导，将中医药减毒与增效的作用融为一体，才能更好地发挥其综合治疗的效果。 一、中医药对放射增敏作用 放射剂量过高只能增加放射损伤而不能提高疗效，且剂量越大患者生存质量越差。如何增加肿瘤的放射敏感性，尽可能减少放射剂量，是目前的一个研究课题。近年来不少学者在从中草药中寻找理想的低毒高效放射增敏剂方面进行了许多有益的探索，陆续发现一些好的苗头。 放疗失败的原因之一是肿瘤内血供不足，致使乏氧细胞形成对放射性的抗拒。现已发现粉防已碱、地龙提取液、枸杞多糖、川芎、丹参、田七及通窍活血汤、芪甲丹注射液等，有放射增敏功效，可使乏氧细胞存活曲线的肩区消失，对有氧细胞则无此作用。活血化瘀中药可降低血液黏稠度，改善微循环，增进癌细胞的放射敏感性。有人通过微循环试验证实，川芎嗪可以改善微循环，使其血管口径、流速、流态、毛细血管数目等方面均有明显改善，尤以微动脉为主，与放疗配合，可以改善肿瘤周围组织及瘤体微循环，增加瘤体血液灌注量，减少癌组织中的乏氧细胞，从而提高瘤组织对放疗的敏感性。马蔺子甲素（Iq-7611）是从中药中提取的一种含醌类结构的化合物，实验证明具有放射增敏作用，对乏氧细胞更为明显，并且毒性低，能增强免疫功能及保护造血细胞，同时具有化学增敏功能。 曹弃元等报道，将鲜活牡蛎肉提取液和牡蛎干粉水溶液按比例加入人鼻咽癌细胞株培养液中培养，发现两种牡蛎药液均有明显的强化γ射线的效应。何少琴等观察中药雪胆对人胃腺癌SGC7901 细胞周期分布的影响，发现可出现G2＋M期阻滞的情况，而放射治疗正对G2＋M期敏感。姚伟强等报道，健脾理气合剂合用放疗对人肝癌细胞动力学产生影响，提示有放射增效作用。以上情况显示：中药放射增敏作用已受到人们的关注，具有较好的应用前景。 在实验研究结果的鼓舞下，临床应用中药进行放射增敏的研究开展较多。蔡伟明等以活血化瘀中药（黄芪、赤芍、川芎、当归、桃仁、红花、鸡血藤、葛根、陈皮、丹参，随证加减）作为放射增效剂对鼻咽癌患者进行临床研究，结果表明，鼻咽病灶消退率优于对照组，远期生存率也比前者为佳（P＜0.05）。孙华丽等以扶正增效方加味对照观察其放射增效作用，该处方以活血化瘀和扶正培本药物组成，结果提示具有一定放射增效作用。王绍丰等应用神龙液（生黄芪、女贞子、当归、川芎、红花、丹参、毛冬青、薏苡仁、郁金、地龙、苦参、马钱子、穿心莲、败酱草、白花蛇舌草、白花蛇、半枝莲、麦冬、阿胶、大黄）加热疗配合化疗治疗35例鼻咽癌，结果提示，神龙液对鼻咽癌的热疗、放疗有增效作用。 活血化瘀药可增效的问题，部分学者有不同看法，如韩俊庆观察了活血化瘀类中成药-复春片（乳香、没药、郁金、丹参、川芎等）的作用，提示复春片对癌细胞可能无明显放射增效作用。潘明继等报道，用扶正中药配合放疗治疗鼻咽癌150例，结果5年生存率为58％，10年生存率为30.8％。姚伟强等报道用中药云芝糖肽加放射治疗食管癌，与单纯放射组对照，结果症状缓解率、病灶完全缓解者明显高于对照组。以上这些临床试验结果，尽管显示活血化瘀中药有增效的作用，但尚缺少大样本、有前瞻性设计及严格对照研究的实验报告，还有待深入探讨。 二、中医药对化疗增效作用 中药对化疗的增效作用，推测是通过两个方面实现的：一是改善肿瘤局部的供血，便于化疗药物发挥杀伤作用，同时减少乏氧细胞的数目，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性；二是通过逆转多药耐药，使肿瘤细胞恢复对化疗药物的敏感性，从而提高化疗的疗效。关于第一方面的作用，与放疗增敏有相似之处，这里不再赘述。 肿瘤细胞产生抗／耐药性是化疗失败的重要原因，在临床常表现为一线诱导化疗不易缓解或缓解后极易复发。特别是肿瘤细胞产生多药耐药性（MDR），它的特点是一旦对某种化疗药物产生耐药，对其他结构上无关、作用靶点和机制不同的抗癌药物产生交叉耐药。目前研究认为，肿瘤产生MDR的分子机制主要有四个方面。①跨膜药泵基因的扩增或过表达。这类药泵以P-糖蛋白（P gp）最重要。②细胞内一些蛋白酶的变化引起细胞解毒功能增强，如广泛分布的谷胱甘肽S转移酶亚型（GST-π）过表达或活性增加。③化疗药物作用靶点的变异使其难以发挥作用。如核酶DNA拓扑异构酶II（Topo-II-II）含量减少或性质改变，可使许多以Topo-II为靶点的抗肿瘤药物耐药。④其他因素，如一些癌基因的激活表达、蛋白激酶C活性增强等。 随着中医药在肿瘤联合化疗特别是多药耐药性中增效作用研究和对肿瘤抗／耐药性认识的深入，人们开始了中医药对肿瘤耐药性逆转作用的研究，并已取得了一定成绩。除对临床上对复发难治性肿瘤具有较好增效作用的复方中药进行实验研究外，目前出现了有针对性的通过实验从中药中开发多药耐药逆转剂的趋势。 潘启超对11种中药单体进行筛选，寻找逆转作用强而毒性较小的MDR逆转剂。结果粉防已碱、蝙蝠葛碱、莲心碱、左旋四氢巴马汀、人参皂苷Rb1等在BEL-7402细胞对VCR的体外增敏作用有类似钙离子通道阻滞剂逆转MDR的作用；其中粉防已碱、蝙蝠葛碱能明显增加ADR对MCF-7／ADR的细胞毒作用，并能增加ADR在MCF-7／ADR细胞内的积累，而对敏感的MCF-7细胞无明显影响，提示两种单体能够阻断MDR 细胞的药物外排过程而逆转MDR。 崔燎研究发现粉防己碱和蝙蝠葛碱对人早幼粒细胞白血病HL-60和人红白血病K562细胞增长有很强的抑制作用，呈浓度依赖性，粉防已碱还抑制HL-60细胞的分裂象。这种作用强于维拉帕米（VPL）和三氟拉嗪，已被阐明粉防己碱和蝙蝠葛碱有钙离子通道阻滞剂活性，提示其抑制肿瘤细胞生长与此有关。 许文林实验发现，粉防已碱（TTD）能明显增强柔红霉素（DNR）和VCR杀伤白血病细胞的能力，对急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性非淋巴细胞白血病（ANLL）、急性未分化细胞白血病（AUL）均有效，而TTD本身对白血病和正常细胞无毒性作用，同样剂量的TTD促杀伤作用的幅度耐药细胞为敏感细胞的3.2倍，1.0μmol／L的TTD增加化疗药物DNR和VCR杀白血病细胞的作用为30％左右，提出1.0μmol／L为TTD体外增效的最适浓度。夏薇发现以TTD逆转白血病细胞的耐药性，能明显提高DNR和高三尖杉酯碱（HHT）对耐药细胞K562／A02和K562／HHT的毒性作用，半抑制浓度（IC50）分别下降了15.8倍及19.1倍(P<0.05．05），而对敏感细胞无明显影响。杨义方等发现TTD能通过提高耐药细胞系K562／A02细胞内DNR浓度，增加DNR对K562／A02细胞的毒性作用，加TTD组和不加TTD组相比IC50下降了94.1％，差异显著。通过实验推测，TTD化疗增效可能是间接阻断膜上P-糖蛋白的外排泵功能，使细胞内的化疗药物浓度增高，致使细胞破坏增加。TTD与维拉帕米相比，二者均为钙通道阻滞剂，逆转效果相当，但TTD更安全，毒副反应轻微，实验用量临床可以接受。因此，TTD被认为是可能替代维拉帕米逆转白血病细胞耐药的安全药物。刘叙仪等发现补骨脂抽提剂R3（粉剂）的无细胞毒浓度1：90（2mg／ml），1：60（3mg／ml）及1：30（6mg／ml），可增加MCF-7／ADR 对ADM的敏感性10.4倍、292倍及730倍，并与维拉帕米有协同作用。研究提示R3可能通过抑制P-gp 功能，增加ADM在MCF-7／ADR细胞中浓度，调控MCF-7／ADR的耐药性。 胡凯文发现浙贝母中的主要活性成分贝母乙素的盐酸盐具有MDR逆转特性。在无明显细胞毒的剂量下能使阿霉素对两种耐药机制（P-gp 过度表达、MRP过度表达）的多药耐药细胞株K562／A02，HL-60／ADR，MCF-7／ADR的杀伤活性提高5倍以上。其能降低细胞膜上P170的表达，增加细胞内化疗药物的浓度。 以上这些实验研究，虽然取得了一定进展，但是由于开发临床上具有较好应用前景的肿瘤MDR逆转剂困难重重，多数均停滞在实验阶段，目前为止尚未开发出能够在临床上普遍应用的MDR逆转剂。临床研究报道也仅限于对复发性难治性血液病的治疗。随着对MDR认识的深入，人们正努力从中药中开发出能作用多靶点、多机制的高效、低毒逆转剂。 （徐咏梅） 郁仁存批阅意见 增效是提高中西医结合临床疗效的研究途径之一，在临床更具重要意义，可以事半功倍。所以在放化疗时配合中医药，不但可以减毒，而且大量研究证明有增效作用，这篇月记系统地总结了这方面的研究情况，可供临床研究参考。 中医药对化疗增效的研究不断取得进展，中药除了能逆转肿瘤细胞耐药外，还可能有其他方面的作用机制，如中药诱导肿瘤细胞凋亡等，所以还值得进一步研究。 我科历来研究的升血汤、固本抑瘤II号方等都有这方面的作用。本文可以补充我科的实验研究资料，如潘启超对我科固本抑瘤II号方的实验研究，证明该方有增强化疗药物的作用，即公认的增效作用。 温馨提示：以上仅供医界同道参考，临床还需谨慎使用。本文部分文字和图片来源于网络，仅供学习交流使用，不具有任何商业用途，版权归原作者所有，若有侵权请联系删除，转载请注明出处。 |
|
|
