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美国食品药品监督管理局（FDA）一直是药品评价和监管的先行者。在过去的 31 年中，已有 1050 种药物（不包括疫苗、细胞疗法和基因疗法产品）被批准为新分子实体 (NME) 或生物制剂许可申请 (BLA)。在这 1050 种药物中，共有 228 种药物被确定为癌症治疗药物或癌症相关药物，其中 120 种药物根据初始适应症分类为实体瘤治疗药物。 这些药物已经从早期具有广谱抗肿瘤特性的小分子发展到最近十年具有更精确靶向作用的单克隆抗体（mAbs）和抗体-药物偶联物（ADCs）。这些药物已经扩展了其他恶性肿瘤的适应症，构成单一治疗或联合治疗的癌症治疗体系。然而，可用的靶点仍主要限于受体酪氨酸激酶（RTK），限制了抗肿瘤药物的开发。 实体瘤占据抗癌主战场， 30年间治疗药物百舸争流 目前由癌症导致的死亡率呈逐年上升趋势，成为仅次于心血管疾病的第二大“杀手”。2020 年，全球估计有 1930 万例新癌症病例和近 1000 万例癌症相关死亡病例，而实体瘤占人类癌症和癌症相关死亡率的 90% 以上 。 对于不可切除的局部晚期或转移性实体瘤，治疗药物一直是主流策略。在过去的31年中，实体瘤的治疗药物发生了深刻的变化。特别是在最近十年中，实体瘤药物的数量及其在所有FDA批准的药物中的比例都有所增加。更重要的是，细胞毒性药物已演变为具有更精确靶向作用的药物，包括小分子靶向药物、单克隆抗体（mAbs）和抗体-药物偶联物（ADC），生物药物的比例相应增加。
在过去的三十年中，FDA批准了120种新型治疗药物用于治疗包括肺癌，乳腺癌，前列腺癌，胃肠道癌等实体瘤，构建起现代癌症治疗系统的支柱。虽取得了非凡的成就，但这些药物的有效应用仍然受到巨大挑战的限制，包括耐药性，不良反应，甚至是基于程序性死亡受体-1（PD1）/程序性死亡配体1（PDL1）的免疫治疗的超进展性疾病。 肺癌新药屡次创新峰，仍需砥砺前行 2020年，肺癌占全球癌症病例的11.4%，占全球癌症相关死亡人数的18.0%。值得注意的是，虽然乳腺癌的发病率在2020年赶超肺癌，但肺癌死亡率却远超其他癌种。在过去的31年中，FDA已经批准了22种治疗肺癌的新型治疗药物。 非小细胞肺癌（NSCLC）包括腺癌、鳞状细胞癌（SCC）和大细胞癌（LCC），约占所有肺癌病例的85%。大多数确诊的NSCLC病例表现为局部晚期或转移性疾病。22种治疗药物中有20种被批准用于NSCLC作为初始适应症，其中大多数被归类为表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂。
EGFR突变见于约50%的亚洲患者和11~16%的欧洲国家NSCLC患者，FDA已批准6种EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），成为携带EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗标准。大多数患者在接受ALK抑制剂后不可避免地发生获得性耐药，同时也推动了ALK抑制剂的更新迭代。索托拉西布的出世也摘掉了KRAS“不可成药”的帽子。 至于非小细胞癌，尽管已经阐明了全面的基因组图谱，但大多数潜在靶标是不可治疗的。在过去的31年中，只有两种治疗SCLC的药物被FDA批准。寻求有效的治疗靶点和新的治疗策略仍然任重而道远。 乳腺癌领衔发展，但方向较为局限 在2020年乳腺癌超过肺癌成为最常见的癌症之一。乳腺癌在女性中很常见（男性仅约占乳腺癌患者的1%）。仅乳腺癌就占女性癌症病例的24.5%和癌症相关死亡人数的15.5%。在过去的31年中，FDA批准了24种用于乳腺癌的新治疗药物。
细胞毒性药物仍广泛用于临床实践，特别是在全身化疗中，用于复发性不可切除（局部或区域性）人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌和其他恶性肿瘤。 激素受体（HR）阳性乳腺癌，占所有乳腺癌病例的70%以上，约占乳腺癌致死的50%。选择性ER调节剂（SERMs）40多年来一直是ER阳性乳腺癌患者的标准护理，目前，芳香化酶抑制剂/灭活剂、SERMs、选择性ER降解/下调节剂（SERD）和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂成为HR阳性和HER2阴性乳腺癌患者的一线治疗标准。 HER2阳性乳腺癌（包括一些腔内B亚型癌症）占所有乳腺癌病例的13~15%，并且与侵袭性和转移性行为有关。曲妥珠单抗是首个被批准用于治疗实体瘤的单克隆抗体，属于里程碑式的进展，可显著改善HER2阳性乳腺癌患者的临床结果。此外，三种HER2抑制剂（拉帕替尼、奈拉替尼和图卡替尼）被批准作为治疗HER2阳性乳腺癌的三线方案，联合曲妥珠单抗和/或卡培他滨。 乳腺癌药物经常处于癌症治疗和诊断进展的最前沿，尤其是CDK4/6抑制剂、HER2抑制剂以及HER2靶向的单克隆抗体和ADC。但是近年来，靶向药物占据了新批准药物的大部分，尤其是集中在靶向HER2上，限制了药物开发的突破。 妇科癌症步伐较缓，努力开发新药物 妇科癌症包括宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌和输卵管癌，占2020年女性所有恶性肿瘤的15.2%，占全球癌症相关死亡人数的15.3%。然而，自1991年以来，FDA仅将六种治疗药物批准用于妇科癌症作为初始适应症。
卵巢癌是第三大最常见的妇科癌症，占2020年全球女性恶性肿瘤的3.4%和女性癌症相关死亡的4.7%。FDA已经批准了四种新的卵巢癌治疗药物批准。紫杉醇无疑是抗癌药物历史上的一个里程碑。 子宫内膜癌是第二常见的妇科癌症，起源于子宫内上皮内膜。2020年，它占全球女性所有恶性肿瘤的4.5%，占全球女性癌症相关死亡的2.2%。在18~28%的子宫内膜癌病例中观察到MSI-H/dMMR，并且对PD1阻断具有敏感性。多斯塔利单抗是继派姆珠单抗、纳武单抗和西匹马布之后，FDA批准的第四种（也是最新的）PD1靶向单克隆抗体，安全性高且临床活性强。 宫颈癌是最常见的妇科癌症，占2020年全球女性所有恶性肿瘤的6.6%和女性癌症相关死亡的7.8%。替索妥单抗维多汀是一种TF导向的ADC，在既往治疗（例如贝伐珠单抗加双重化疗）复发性或转移性宫颈癌患者中表现出可控的安全性和持久的抗肿瘤活性。 胃肠道癌难治疗，认准获批首发药物 胃肠道癌症包括食道癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌和肝癌（包括胆管癌），占2020年全球癌症病例的26.4%和癌症相关死亡率的36.3%。在过去的31年中，FDA批准了17种用于胃肠道癌的新治疗药物。
2020年，食道癌占全球癌症病例的3.1%，占癌症相关死亡率的5.5%。氟嘧啶加铂类化疗常被用作晚期食管癌的一线治疗。与单独化疗相比，培布利珠单抗加5-FU和顺铂（化疗）可显著改善晚期食管癌一线治疗的临床结局。 胃癌占全球癌症病例的5.6%，占癌症相关死亡率的7.7%。雷莫西鲁单抗是一种VEGFR2定向的单克隆抗体，单药治疗对晚期胃或胃食管交界腺癌患者具有显著的生存获益，且缓解一线化疗后病情进展。 肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（ICC）是最常见的原发性肝癌类型，。与肝细胞癌相比，ICC在mOS（HCC 71.7个月 vs ICC 21.5月）和无病生存期（DFS）（HCC 68.2个月 vs ICC 15.5月）方面的预后较差。激活成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）的基因组改变（包括突变、融合和重排）几乎只存在于ICC患者中，使其成为一个有希望的治疗靶点。 在所有恶性肿瘤中，胰腺癌的死亡率与发病率之比最高。尽管胰腺癌的基因组和微环境改变已被阐明，但大多数改变（例如KRAS和TP53突变）是不可用药的。鉴于缺乏有效靶点，全身化疗仍然是一线治疗方案。 前列腺癌和泌尿系统癌症，携手前行 2020年，前列腺癌占全球男性癌症病例的14.1%，占癌症相关死亡率的6.8%，仅次于肺癌2]。在过去的31年中，FDA批准了12种针对前列腺癌的新治疗药物。
前列腺癌的进展经常伴有雄激素受体（AR）过表达的上升，这是由于体细胞突变的积累或AR扩增引起的前列腺腔上皮细胞的增殖。基于这一原理，FDA已批准五种AR拮抗剂用于晚期或转移性前列腺癌。雄激素剥夺疗法（ADT）是治疗前列腺癌的另一种策略，可将血清睾酮抑制到去势水平，从而阻止AR激活并阻断AR介导的转录。 除前列腺癌外，肾癌和膀胱癌是最常见的泌尿系统癌症。在过去的31年中，FDA批准了12种新的泌尿系统癌症治疗药物批准。
其他实体瘤不甘示弱，治疗药物不断创新 2020年，黑色素瘤占全球癌症病例的1.7%，占癌症相关死亡率的0.6%。在过去的三十年中，FDA已经批准了九种治疗药物（包括BRAF和MAPK / ERK激酶（MEK）抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）和PD1定向单克隆抗体）。
2020年，甲状腺癌占全球癌症病例的3.0%，占癌症相关死亡率的0.6%。与胰腺癌相反，在所有恶性肿瘤中，甲状腺癌的死亡率发病率最低（0.133）。分化型甲状腺癌（DTC）来源于甲状腺滤泡上皮细胞，约占所有病例的95%，而手术后接受放射性碘治疗或观察是大多数患者的标准治疗。
当前抗肿瘤策略的光辉成绩 RTK抑制剂和免疫检查点阻断（ICBs）无疑是过去31年来最成功的抗肿瘤药物。RTK靶向治疗可以在三个水平上进行：阻断细胞外区域的配体- RTK相互作用，抑制细胞内区域的酪氨酸激酶结构域，以及抑制RTK介导的下游途径的组成成分。
曲妥珠单抗的出现无疑是一个里程碑。它从第一级抑制RTK途径，并且是第一个RTK靶向治疗。RTK靶向药物一直是治疗实体瘤的主要药物。在过去的31年中，FDA批准了48种RTK抑制剂和13种RTK下游成分抑制剂，这些药物占实体瘤所有治疗药物的一半以上。
实体瘤的治疗药物迎来了新的繁荣时期。在过去十年中，批准了74种治疗药物和61种RTK或RTK途径抑制剂，分别占过去31年批准的所有治疗药物和实体瘤RTK或RTK途径抑制剂的61.7%和75.4% 未来展望 近几十年来，靶点鉴定和药物设计一直是抗肿瘤史的核心驱动因素，实体瘤的抗肿瘤策略在过去30年中发生了深刻的变化。在第一个十年中，药理学家致力于开发抗内分泌剂，微管抑制剂，DNA烷化剂和DNA拓扑异构酶抑制剂。在第二个十年中，药理学家将RTK靶向抑制剂的研究扩展到包括RTK下游成分抑制剂。在第三个十年中，RTK和RTK通路抑制剂和ICB得到了广泛的开发。实体瘤的治疗迎来了精确靶向阶段。
随着肿瘤发生机制的深入研究，抗肿瘤药物的研发步伐正在加快。尽管如此，这120种治疗药物仍然是晚期，不可切除或转移性实体瘤的主要药物。相信未来的几十年间，在探索前沿与吸取教训的同步努力下，抗肿瘤史上会留下更多里程碑式的足迹。 参考文献： Wu, Q., Qian, W., Sun, X. et al. Small-molecule inhibitors, immune checkpoint inhibitors, and more: FDA-approved novel therapeutic drugs for solid tumors from 1991 to 2021. J Hematol Oncol 15, 143 (2022). https:///10.1186/s13045-022-01362-9 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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