（一）抗真菌治疗
隐球菌性脑膜炎患者往往需要长期使用抗真菌治疗，最佳的治疗方案包括完整的诱导、巩固和维持3个阶段［2］。常用药物包括：静脉用两性霉素B的各种剂型（两性霉素B去氧胆酸盐、两性霉素B脂质制剂等，下文中的两性霉素B均指代两性霉素B去氧胆酸盐，其他剂型会单独说明）、氟胞嘧啶口服制剂、唑类药物的静脉或口服制剂（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑等）。两性霉素B杀菌活性强，氟康唑则仅有抑菌作用。氟胞嘧啶为抑菌药，高浓度时具有杀菌活性，不过隐球菌对氟胞嘧啶原发性和（或）获得性耐药的发生率较高，因此需要与其他抗真菌药物合用［31］。
各阶段的治疗方案通常为上述药物的单药或多药联合，药物选择受药物可获得性、经济状况、药物不良反应、药物相互作用、依从性等各因素的限制。目前隐球菌性脑膜炎治疗的经验大部分来自HIV感染相关病例，非HIV感染者的抗真菌治疗方案基本与HIV感染者相同（表1）。
1.诱导期：诱导期快速清除大部分隐球菌是治疗成功的关键，因为脑脊液真菌负荷下降速率与病死率、复发率密切相关［27］。目前公认最佳的诱导期方案为两性霉素B联合氟胞嘧啶，该组合有协同作用，灭菌活性最强，且不增加药物毒性，与其他方案（表1）相比可大幅降低病死率［27，32, 33, 34, 35, 36］。当没有氟胞嘧啶时，推荐两性霉素B和氟康唑联合使用，优于两性霉素B或氟康唑单用。两性霉素B脂质制剂的肾毒性、输液反应（发热、静脉炎等）、贫血等不良反应更少，且与钙调磷酸酶抑制剂（环孢素A、他克莫司等）联用不增加肾毒性，对两性霉素B不耐受或者器官移植受者可作为首选。
诱导期疗程：诱导治疗的疗程取决于选用的方案、是否有HIV感染、症状的严重程度及对治疗的反应、是否伴有隐球菌瘤以及脑脊液培养结果等。理想情况下诱导疗程应根据每2周的脑脊液培养结果，直到培养阴性时才过渡为巩固治疗。不过经抗真菌治疗后的脑脊液培养可能需要2~3周才出结果，难以及时确定疗程。过长的诱导期则可能因药物毒副作用抵消诱导期快速杀菌的获益。既往研究多在资源受限区域，通过腰椎穿刺确定脑脊液灭菌的比例较低，往往根据不同人群选择固定时长的诱导及巩固疗程来实施治疗。应用两性霉素B+氟胞嘧啶的标准治疗，60%~90%的HIV感染者在2周时脑脊液培养转为阴性［20，37］，52.3%的器官移植受者在2周时脑脊液培养转为阴性［38］，针对这两类人群，指南推荐至少2周的诱导治疗［2］。非HIV感染且非移植受者症状往往较重，指南推荐至少4周的诱导治疗，如果存在神经系统并发症（持续性头痛、癫痫发作、眼部及听觉异常表现等）或隐球菌瘤，则推荐诱导治疗持续至少6周［2］。如果选用其他方案，则需要适当延长治疗时间，如：针对HIV感染者，两性霉素B单药推荐4~6周疗程；氟康唑单药推荐10~12周疗程。
短程诱导疗法可以降低药物的不良反应。非洲隐球菌性脑膜炎的抗真菌联合治疗研究在HIV感染者中尝试1周的短程诱导疗法（两性霉素B 0.7~1.0 mg·kg-1·d-1+氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1），相比标准的2周疗法，两种方案有相似的真菌清除率，而且10周病死率更低，不良反应的发生率更低［34］，该结论得到2018年一项荟萃分析的支持［39］。世界卫生组织（WHO）2018年隐球菌性脑膜炎的管理指南对HIV感染者，推荐第1周（两性霉素B+氟胞嘧啶）、第2周（氟康唑 1 200 mg/d）的诱导方案［40］。
利用两性霉素B脂质体的相对安全性及脑组织中的长半衰期，另一种降低药物不良反应的方案为单剂高剂量两性霉素B脂质体（10 mg/kg），序贯14 d的氟康唑1 200 mg/d和氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1。两性霉素B脂质体诱导疗法优化（AMBITION）Ⅱ期临床研究结果提示，单次高剂量两性霉素B脂质体的方案，无论是早期杀菌活性还是耐受性均与标准疗法相当［41］。基于该研究结果，目前正在开展AMBITION Ⅲ期临床研究，比较该单次高剂量诱导方案与上述WHO推荐的短程诱导方案的安全性及疗效［42］。
2.巩固期：巩固期治疗的目标是脑脊液隐球菌培养转阴性。首选氟康唑，其药物相互作用及胃肠道毒性少，耐受性良好［33］。药物的剂量及疗程与诱导期的方案及疗效密切相关，若诱导期为两性霉素B+氟胞嘧啶，则巩固期推荐低剂量氟康唑（400 mg/d至少8周）；若诱导期为两性霉素B+氟康唑，则推荐高剂量氟康唑（800 mg/d至少8周）。若诱导治疗后症状缓解，脑脊液培养阴性，则可选择低剂量方案；若疗效不明确，对于诱导治疗失败风险较高者，则可继续诱导治疗或选择高剂量方案。
3.维持期：维持治疗的目的主要是避免复发。首选氟康唑200 mg/d，HIV感染者需要至少12个月疗程，非HIV感染者需要6~12个月疗程。长期服用高剂量免疫抑制剂者、存在隐球菌瘤者可能需要延长治疗。巩固和维持治疗后的复发率极低。HIV感染者未经维持治疗的复发率为15%~27%，完成维持治疗的复发率为0~7%［43］。器官移植受者完成6~12个月维持治疗，复发风险为1.3%［38］。
4.治疗监测：两性霉素B常导致肌酐升高、贫血、肾小管酸中毒、低钾血症等，联用氟胞嘧啶可能增加肾毒性。氟胞嘧啶还可导致白细胞减少或血小板减少，建议治疗过程中监测血药浓度。氟康唑常导致转氨酶升高。在抗真菌治疗期间，需密切监测血常规、肝肾功能、电解质等变化，评估药物耐受性，及时调整方案。
（二）糖皮质激素
对隐球菌性脑膜炎使用糖皮质激素辅助治疗的效果目前仍存在争议。在非HIV感染者中，糖皮质激素可能降低颅内压、减轻占位效应和灶周水肿或改善神经后遗症［44］。相比之下，糖皮质激素作为HIV感染者抗真菌治疗的辅助手段可能是有害的，使用激素者脑脊液肿瘤坏死因子-α水平下降，隐球菌从脑脊液中清除速度减慢，感染、肾脏或心脏事件等不良反应增加，病死率增加［45, 46］。目前对糖皮质激素的具体应用方式缺乏共识，通常用于诱导期，与抗真菌治疗同时应用，我们常应用地塞米松10~15 mg/d，2周后根据临床表现逐渐减量，于巩固期及维持期停用。
（三）颅内压管理
60%~80%的隐球菌性脑膜炎患者颅内压在250 mmH2O（1 mmH2O=0.009 8 kPa）以上，25%的患者颅内压>350 mmH2O［31，47］。严重的颅内压增高是隐球菌性脑膜炎患者早期死亡的重要原因，有效控制颅内压，可以改善临床症状，并为抗真菌治疗争取足够时间。因此，控制颅内压是决定隐球菌脑膜脑炎结局的最关键因素之一［20，31，48］。
药物治疗，包括甘露醇、高渗盐水等高渗疗法均可有效短暂降低颅内压。常用20%甘露醇125~250 ml或高张盐水（3%盐水150 ml、10%盐水50 ml等），每4~8小时团注1次维持治疗。渗透疗法可能会导致急性肾功能不全及电解质紊乱，治疗期间需密切监测患者出入水量、肾功能、电解质。当出现肌酐>120 μmol/L并持续升高时，建议停用甘露醇；当血钠>155 mmol/L时，建议停用高张盐水。当出现急性颅高压发作（表现为突发意识丧失、瞳孔散大、去大脑强制发作、Cushing反应等）时，使用甘露醇250~500 ml加压注射可快速降低颅内压，为脑脊液引流降压争取时间。
如果压力≥250 mmH2O或颅压增高症状一直存在，建议进行脑脊液引流，目标是将颅内压降至200 mmH2O以下或压力降低50%（若压力极高）［2］。在没有阻塞性脑积水或脑疝风险的情况下，每日连续腰椎穿刺可以缓解高颅压，每次最多引流脑脊液20~30 ml。对于不能耐受反复腰椎穿刺的患者，应考虑腰大池引流或侧脑室引流作为过渡性治疗，引流速度以5~10 ml/h为宜，每日引流150~300 ml。在有效抗真菌治疗的前提下，也可以考虑脑室腹腔分流术。
