口服抗栓药物需注意什么？

茂林之家 2022-10-19 发布于湖南

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抗栓药物一般是指抗血小板药物或抗凝药物，其对已形成的血栓或栓塞无直接溶解作用，但有助于阻止已形成的血栓的扩大，主要用于血栓性疾病的防治。

目前口服抗血小板药物常用有阿司匹林、吲哚布芬、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、西洛他唑、沙格雷酯等；口服抗凝药物常用有华法林、达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、依度沙班、舒洛地特等。

表1 常用口服抗栓药物

分类	药物	服用方法
口服抗血小板药物	血小板COX-1抑制剂：如阿司匹林、吲哚布芬	阿司匹林片剂需饭后服用；肠溶片空腹服用。吲哚布芬饭后服用。
口服抗血小板药物	血小板二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体拮抗剂：如氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛	氯吡格雷可与或不与食物同服。普拉格雷不受食物影响，可与或不与食物同服。替格瑞洛可在饭前或饭后服用。
口服抗凝药物	维生素K拮抗剂（VKAs）：如华法林	个体化用药。食物可改变华法林的药动学。
	凝血酶直接抑制剂：如达比加群酯	达比加群酯可餐时或餐后服用，与食物同服可使其最大血药浓度延后2h，但不影响生物利用度。
	选择性Xa因子直接抑制剂：如利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班	利伐沙班15mg、20mg片剂与餐同服；10mg片剂不受就餐时间限制，可与食物同服，也可单独服用。阿哌沙班不受进餐影响，可在进餐时或非进餐时服用。艾多沙班可与食物同服，也可单独服用。
	注：直接口服Xa因子抑制剂和直接口服凝血酶抑制剂合称为直接口服抗凝药物（DOACs）

口服抗血小板药物

阿司匹林不经CYP450酶代谢，主要经肾排泄；氯吡格雷为前体药，需经肝酶作用转化为有活性的代谢产物，主要为CYP2C19，其次为CYP3A4，CYP2C19基因多态性和CYP2C19抑制剂可影响其抗血小板作用；替格瑞洛是CYP3A4/5和P-gp转运体的抑制剂。

药物	相互作用
阿司匹林	①与其他水杨酸类药物、双香豆素抗凝血剂、巴比妥类药物、磺胺类降糖药物、苯妥英钠等合用时，可增强后者的作用。 ②与其他非甾体类抗炎药物（NSAIDs）合用可竞争作用靶点环氧合酶，故可能会减弱阿司匹林的心血管保护作用，还增加其消化道溃疡出血风险，尽量避免与其他NSAIDs联用。 ③与碱性药物如碳酸氢钠合用，可促进阿司匹林的排泄而降低其疗效。 ④阿司匹林与甲氨蝶呤联用可竞争肾脏有机阴离子转运体，可能减慢后者的排泄而增加其血药浓度，尤其是大剂量（15mg/周）甲氨蝶呤时，故需谨慎合用。
氯吡格雷	①质子泵抑制剂（PPIs）：奥美拉唑、埃索美拉唑主要通过CYP2C19代谢，对CYP2C19的竞争性抑制作用较强，联用会使氯吡格雷的活性代谢物血药浓度下降，抗血小板作用减弱。PPIs对肝酶CYP2C19抑制强度为奥美拉唑＞埃索美拉唑＞兰索拉唑＞泮托拉唑＞雷贝拉唑，氯吡格雷若需与PPIs联用，可选用雷贝拉唑或泮托拉唑。 ②格列奈类降糖药物：瑞格列奈经CYP2C8和CYP3A4代谢，氯吡格雷的代谢产物可显著抑制CYP2C8，致瑞格列奈的血药浓度升高而显著增加其严重低血糖风险，故谨慎合用或避免合用。 ③与阿司匹林、肝素、华法林等抗栓药物联用会增加出血风险。 ④因存在血药浓度增加的风险，故谨慎联用氯吡格雷和主要通过CYP2C8代谢清除的药物如紫杉醇。
替格瑞洛	①避免与CYP3A4强效抑制剂（如克拉霉素、泰利霉素、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、奈法唑酮、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、沙奎那韦、阿扎那韦等）合用。 ②与辛伐他汀、洛伐他汀联用，可使后两者的血药浓度升高，联用替格瑞洛时，辛伐他汀、洛伐他汀剂量不得＞40mg/d。 ③与强效CYP3A4 诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥）合用，可能减弱替格瑞洛的疗效。 ④与地高辛汀联用，可升高其血药浓度。 ⑤与环孢素（600mg）合用，可使替格瑞洛的血药峰浓度及曲线下面积增加，其活性代谢产物血药峰浓度降低、曲线下面积增加。

口服抗凝药物

华法林是S-华法林（占75%）和R-华法林的光学异构体混合物， S-华法林异构体主要经CYP2C9代谢，R-华法林异构体主要经CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19代谢。

达比加群酯是P-gp的底物，在吸收和经肾脏清除过程中也与P-gp转运有关。

利伐沙班经CYP3A4、CYP2J2和非CYP依赖代谢，也是P-gp的底物。

药物	相互作用
华法林	①口服降糖药物、丙硫氧嘧啶可增强华法林抗凝作用。 ②头孢菌素类药物（如头孢哌酮、头孢噻吩等）可影响维生素K吸收，而增强华法林的抗凝作用。大环内酯类药物（如红霉素、克拉霉素等）可抑制CYP酶系活性，而增强华法林的抗凝作用。甲硝唑可抑制S-华法林异构体代谢，致其血药浓度升高，INR升高，需谨慎合用。磺胺类药物与血浆蛋白结合率高，可增强华法林的抗凝作用。氟康唑是CYP2C9强抑制剂，是CYP3A4中等强度抑制剂，可显著抑制S-和R-华法林的代谢，故需谨慎合用。 ③奎尼丁可增加华法林与受体的亲和力，而增强华法林的抗凝作用。胺碘酮可抑制CYP酶系活性，而增强华法林的抗凝作用。 ④NSAIDs（如布洛芬、吲哚美辛等）可干扰血小板功能，增强华法林的抗凝作用。 ⑤三环类抗抑郁药物可抑制CYP酶系活性，而增强华法林的抗凝作用。5-羟色胺再摄取抑制剂可增强华法林抗凝作用。 ⑥西咪替丁、别嘌醇、单胺氧化酶抑制剂抑制CYP酶系活性，而增强华法林的抗凝作用。 ⑦不宜与维生素K2类药物（四烯甲萘醌）合用。 ⑧合用阿卡波糖可使INR升高，出血风险增加。 ⑨利福平、苯巴比妥、卡马西平、灰黄霉素等CYP酶诱导剂可使华法林的代谢增加，减弱华法林的抗凝作用。注：一般来说，华法林和其他药联用无绝对禁忌，可通过检测INR、及时调剂量来安全联用。
达比加群酯	①与强效P-gp抑制剂如克拉霉素、酮康唑、胺碘酮、决奈达隆、维拉帕米、奎尼丁、替格瑞洛等联用，可使达比加群酯的血药浓度升高。 ②与P-gp诱导剂如利福平、卡马西平或苯妥英等联用，可使达比加群酯的血药浓度降低。 ③与其他抗凝药物、抗血小板药物联用，可增加出血风险。 ④与NSAIDs、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂联用，可增加出血的风险。
利伐沙班、阿哌沙班	①与强效CYP3A4和P-gp抑制剂如唑类抗真菌药物（伊曲康唑、伏立康唑等）、HIV蛋白酶抑制剂（利托那韦等）联用，可致出血风险增加，不推荐合用。 ②强效CYP3A4诱导剂如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥可使利伐沙班、阿哌沙班的血药浓度降低，合用时需谨慎。 ③与NSAIDs、抗血小板药物联用，可增加出血风险。