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1959 年，诺贝尔物理学奖得主、理论物理学家理查德·费曼提出，若是想探索自然如何运作，那就需要能够控制物质在与其构成相同的尺度下进行研究，这标志着纳米技术概念的诞生；自 1990 年第一届国际纳米科学技术会议成功举办，科学界对于纳米机器人的研究之路也踏上了征程。 生物医药领域所涉及的病毒、基因等研究对象都处在纳米维度，因此，纳米机器人与生物技术、医疗技术密不可分，为在生物医疗领域的微观尺度丈量和研究提供了崭新的视角和工具。近年来，将 DNA 作为一种材料而开发的 DNA 纳米机器人异军突起。 北京君全智药生物科技有限公司（简称君全智药）是国内首家也是目前为数不多的从事 DNA 纳米机器人开发和产业化的初创企业。近日，生辉对君全智药联合创始人史权威博士进行了采访，围绕 DNA 纳米机器人的发展现状和应用前景等方面进行深入解读。
▲图｜君全智药联合创始人史权威博士（来源：受访者） 史权威于 2003 年考入北京航空航天大学生物医学工程学院，所学专业为生物工程，本科毕业后他保送至本校本专业读硕士研究生。2014年，他考入中科院国家纳米科学中心攻读博士学位，师从聂广军教授，研究方向围绕肿瘤微环境进行药物设计和递送以及纳米药物的开发和功能研究。 “现阶段聚焦药物递送，预计 2024 年申请临床”君全智药成立于 2020 年 8 月，由国家纳米科学中心聂广军教授和史权威博士联合创立。谈及创立君全智药的初衷，史权威坦言主要是进行导师聂广军为代表的科学家团队科研成果的产业转化工作。 2018 年 2 月，聂广军与另外几位科学家团队在 Nature Biotechnology 上发表了一篇题为“A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo”（DNA 纳米机器人在体内对分子触发作出响应可作为癌症治疗工具）的研究论文，精准构建出 DNA 纳米机器人用于凝血酶递送并在小鼠肿瘤模型中取得了较好的治疗效果，而且没有明显的安全风险和免疫反应。理论层面，这种 DNA 纳米机器人对各种血管化的原位肿瘤都具有很好的治疗效果。
（来源：Nature Biotechnology） “这项关于'DNA 纳米机器人’的研究工作，被科技部评选为'2018 年度中国科学十大进展’，被 The Scientist 期刊评选为'Top Technical Advances in 2018’，同时也受到了来自国际国内同行的好评。”史权威介绍说。 “将 DNA 纳米技术用于纳米机器人开发具有重大意义，这是一个具有开创性、里程碑式的研究发现，与此同时，恰逢国家鼓励医药创新研发，于是聂广军教授和我共同创立了君全智药进行产业转化，让这项由我们国家科研团队自主开发的技术能够尽快得到应用，造福于广大患者。”他补充道。 据介绍，现阶段君全智药的业务布局围绕药物递送以及疫苗研发。“公司目前的战略定位主要聚焦在药物递送领域，我们希望 DNA 纳米机器人能够在药物递送方面发挥更多独特优势。”史权威表示，“一方面，行业已经意识到药物递送是一种非常重要的技术手段；另一方面，DNA 纳米机器人技术在药物递送领域中有一些独特优势。比如，相较于其他药物递送载体，纳米机器人可以进行编程，可以操控它的大小、形状以及功能分子在上面的排布等一系列特性。”他指出。
▲图｜凝血酶功能化的 DNA 纳米机器人（来源：Nature Biotechnology） 目前，君全智药的先导产品管线为凝血酶向肿瘤血管的靶向递送，即肿瘤血管阻断 DNA 纳米机器人。“针对这条管线，预计明年将开展 IIT（研究者发起的临床试验）来初步验证这种 DNA 纳米机器人的安全性、有效性等。预计在 2024年申请临床试验。”史权威介绍说。 关于中长期的发展规划，史权威表示未来将会拓展和布局更多产品管线。“我们开发的其实是一个递送平台，基于这个平台，接下来我们将衍生出更多的产品管线。公司早期聚焦的是凝血酶向肿瘤血管的靶向递送，未来，靶向的病灶不再局限于肿瘤，而递送的功能分子也不再局限于凝血酶，可以开发更多创新品种。”他表示，“当然，未来的发展过程并非会一帆风顺，毕竟 DNA 纳米机器人是一个新兴技术，在国内没有可以借鉴的先前的经验，所以后续在注册、法规以及临床等方面可能会面临一些挑战。” 除了药物递送，疫苗研发也是君全智药关注的重点。据介绍，目前商业化较为成功的宫颈癌疫苗（HPV）采用的病毒样颗粒（VLP）技术，其核心机制是利用病毒自组装的颗粒做疫苗抗原，以此激发人体的免疫从而形成更好的保护力。“病毒样颗粒的特点是与真正的病毒非常像，但并不具有复制能力，所以它是一种非常好的疫苗抗原载体，而基于 DNA 纳米机器人技术则可以开发这种病毒样颗粒。”史权威说道。 需要注意的是，自然界中并不是所有病毒都能产生病毒样颗粒，有些病毒则需要借助其他载体，比如蛋白聚集体等，而采用 DNA 纳米机器人载体也完全可以实现。“和其他载体材料相比，DNA 纳米机器人的优势在于能够通过控制材料形状来模拟病毒形态，以及通过调控抗原排布方式提升免疫效果，而其他载体可能很难做出精准的制备与调控。”他指出。 具体而言，他们首先用 DNA 纳米机器人制作出与病毒相似的外壳框架，构建完成之后再把具有免疫原性的抗原展示在表面，最终制作出一个仿生病毒。“我们制作的这种仿生病毒和真正的病毒非常像，但不具备病毒的遗传物质也不能进行复制，如此一来便可以更好地实现对机体免疫系统的有效刺激。”他表示。 “布局生物医药领域，未来拓展更多产品管线”在生命科学领域，DNA 除了是遗传物质，它还是一种很好的生物材料。由于 DNA 具有严格的碱基配对原则，因此通过对序列编程就可以在纳米尺度下把 DNA 分子作为一种生物材料进行精准地操控将其“组装”成任意形状和大小的结构，这便是 DNA 纳米技术。 而 DNA 纳米机器人的核心机制正是基于 DNA纳米技术，并在此基础上进一步融合可调控机制，使得 DNA 分子不仅能被组装成各种结构，而且还具有动态的机械功能，在纳米尺度完成指定的机械动作，因此被称为“纳米机器人”。 相较于其他纳米材料，DNA 作为一种纳米材料的优势主要体现在它能够进行精确地控制和组装。“这有点类似于乐高积木，研究者可以按照自己的意愿去设计材料的结构、形状，以及灵活调整功能分子在上面位置、数量、排布等各种参数。”史权威表示。 然而现阶段，DNA 作为一种材料开发纳米机器人也存在一些不足之处。“首先，这种材料并没有实现规模化制备；其次，现在进行成果转化的公司也相对较少，市场的需求量较小，因此导致目前 DNA 纳米机器人的制备成本相对较高。”他指出。 “虽然现阶段还有待优化和完善，但我们非常看好 DNA 纳米机器人在生物医药领域中的应用前景。”史权威说道，“作为一项底层工具，DNA 纳米机器人即可以进行药物递送，也可以做抗原展示。很大程度上来讲，它可以看作是一种平台型技术，能够拓展出很多产品品种。” 谈及 DNA 纳米材料的研究进展，史权威表示，“这是目前为数不多的、能够在纳米尺度进行精准操控的材料。就现阶段而言，行业比较关注 DNA 纳米材料到底能做哪些具体的应用。”目前全球的研究进展主要体现在两个维度，一是针对 DNA 纳米材料本身的应用开展进一步探索；二是围绕 DNA 纳米材料如何产业化进行基础探索，比如怎么样实现批量制备、如何实现更精准地控制以及自组装等。 据介绍，关于 DNA 纳米材料的应用，已有研究团队制作出纳米尺度的马达元件，能够在电流刺激下实现桨叶的转动；还有团队利用 DNA 纳米材料进行新型超导材料、芯片材料，以及 DNA 存储材料等新材料的开发。“DNA 纳米材料的应用领域广阔，而我们重点关注的是生物医药领域，毕竟人类对健康的追求是永无止境的，所以不论是国内还是国外的生物医药市场规模每年都会保持稳定的增长态势。”史权威说道。
▲图｜君全智药研发实验室（来源：受访者） 产业层面，君全智药于去年 1 月完成了由纳通科技集团和英诺天使基金合投的天使轮融资。“此轮融资对于我们公司的实验室搭建、团队规模扩充以及技术的深入研发起到重要推动作用。”史权威指出，“由于公司的技术源自于实验室，距离转化成商品还需要进一步研发，包括工艺参数、质量控制等都需要进一步优化，所以，前期融资我们招募了十余位研发人员，开展技术优化改进以及质量控制平台的搭建等工作。目前，公司研发人员占比超过 90%。与此同时，作为国内 DNA 纳米机器人产业化的先行探索者，我们也希望能有更多同行者加入这个赛道，大家齐心合力共同打造产业发展新生态。”他补充说。 对于接下来的融资计划，史权威表示，“天使轮的投资者，包括纳通科技集团和英诺天使基金对我们技术较为认可，所以在新一轮的融资中还将继续对我们给予支持。我们也将会依托 DNA 纳米机器人药物递送平台，与国家纳米科学中心、多家三甲医院，以及国内外科研院所开展更深入的合作，建立和拓展更多 DNA 纳米机器人药物递送管线，惠及中国乃至全球的疾病患者。”他总结道。 |
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