以下为陈旭教授在菁睿云讲坛一精神分裂症系列讲座上精彩演讲的主要内容《肠道菌群与精神分裂症》：
▎肠道菌群简介 人体肠道内寄居着100万亿个微生物，总重量约为1.5kg。肠道菌群不仅帮助人体消化及代谢肠道内的食物，还合成多种人体生长发育不可或缺的维生素(如VitB族、K，烟酸、泛酸等)；同时还能利用蛋白质残渣合成必需氨基酸，如天冬门氨酸等。肠道菌群的数量是人体细胞数量的10倍，基因数量大约是人类基因的150倍。其还参与机体糖、蛋白质的代谢，促进铁、镁、锌等矿物元素的吸收。 肠道菌群分类 根据肠道菌群的功能，其分为主要菌群和次要菌群。主要菌群(即优势菌群)是肠道菌群中数量大或种群密集度大的细菌，一般在10～103 cfu/g以上，包括类杆菌属、优杆菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属和梭菌属等专性厌氧菌，通常属于原籍菌群；菌群密集度和多样性较丰富。优势菌群是对宿主发挥生理功能的菌群，在很大程度上影响整个菌群功能，决定菌群对宿主的生理病理意义。一般生存在清除速率较低、营养丰富的微生环境中，如结肠。次要菌群数量在10～103 cfu/g以下，主要为需氧菌或兼性厌氧菌，如大肠杆菌和链球菌等，流动性大，有潜在致病性，大部分属于外籍菌群或过路菌群。兼性或需氧菌群一般生活在清除速率高的微生环境中，如小肠近端；菌群密集度和菌群多样性相对较低，由于菌群密集度低，其很难被称为“优势菌群”。 根据生物效应，肠道菌群分为有益菌、有害菌和中性菌。有益菌即益生菌，主要包含双歧杆菌、乳酸杆菌等，是人体健康必不可少的要素。益生菌能合成各种维生素，参与食物消化，促进肠道蠕动，抑制致病菌群生长，分解有害、有毒物质等。而有害菌数量较少，一旦失控大量生长，可引发多种疾病，产生致癌物等有害物质，或影响免疫系统功能。中性菌即具有双重作用的细菌，如大肠杆菌、肠球菌等，在正常情况下对健康有益，一旦增殖失控，或从肠道转移到身体其他部位，就可能引发许多问题(如败血症、菌血症等)。 有益菌群的生理功能 有益菌群可保持肠道粘膜光滑，保障肠道屏障功能；促进肠道吸收水分，进而保证粪便的软硬度适中，适宜排便。还有助于缓和肠道蠕动，避免过快或过慢，促进营养物质的吸收和粪便的排出。有益菌群也是合成维生素、排出有害物质及避免病原菌侵害的屏障。 有害菌群的生理功能 有害菌群往往导致肠内黏膜粗糙、肠道屏障受损，继而导致排泄不畅，肠蠕动减慢，粪便囤积，引起细菌感染导致腹泻。肠蠕动过快或过慢，均影响机体的吸收功能。有害菌群还会产生有害物，导致肠癌；增加有害物质的吸受，使病原体更易侵入。 影响肠道菌群的主要因素 包括内因和外因。内因有机体自身的因素(如肠道的酸碱性，胆汁及消化酶的分泌，肠道的蠕动，肠道黏液的分泌，肠道表皮的脱离等)；外因则包括机体所处的环境因素(如压力，应激等)，人体摄入的物质(如可消化的食物与不可消化的纤维、药物等)，细菌自身因素(如细菌的黏附能力，繁殖能力，营养需求量，抗消化酶能力等)及细菌之间的相互作用(如部分细菌营养摄取时相互竞争、相互抑制或协同等)。 精神分裂症患者肠道菌群的变化 现有的研究表明，精神分裂症患者肠道菌群不同于健康人群。相关研究证实，部分细菌菌属丰度增加明显，如：变形杆菌菌门、柯林斯菌属、 梭状芽孢杆菌属、克雷伯杆菌属等；部分菌属丰度显著下降，如：布劳特菌属、粪球菌属等。对于首发患者，部分菌属丰度下降，如：乳酸杆菌属等。部分细菌丰度（乳杆菌种群、毛螺菌属等）与阴性症状、认知缺损存在相关性。与健康人相比，精神分裂症患者的肠道菌群α多样性下降，且菌群组成发生改变。 ▎肠道菌群在精神分裂症发病中的作用 肠道菌群在精神分裂症发病中的作用目前尚不明确，与之相关的假说包括4方面：(1)肠道菌群通过炎症反应激活免疫系统介导；(2)肠道菌群通过表观遗传学作用产生精神分裂症发病发生过程中的作用；(3)肠道菌群代谢物与精神分裂症密切相关(色氨酸、短链脂肪酸)；(4)双向交流途径：肠神经免疫系统、迷走神经。 (1)肠道微生物与炎症反应 细菌微生物本身可激活免疫细胞，免疫细胞释放炎症因子， 如白介素 (IL)-1α、IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α等。炎症因子通过血脑屏障后作用于神经元或胶质细胞，从而在精神分裂症发生、发展中发挥作用。因此，炎症因子是否源于肠道微生物的激活有待进一步研究。肠道微生物的变化与炎症因子（IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α）水平升高密切相关；抗菌素米诺环素对肠道菌群调控的动物研究发现，米诺环素有助于阴性症状和认知功能的改善，但缺乏临床研究。肠微生物在胃肠道屏障上的易位，也是造成精神分裂症患者处于低级别的免疫激活和持续性炎症状态的原因之一。 (2)肠道微生物在表观遗传学中的作用 精神分裂症的发生与外部环境有关，如出生地、孕期生活方式、物质使用、感染、营养不良、产科并发症和应激等因素，其中童年创伤往往导致精神分裂症等多种精神疾病发病。精神分裂症涉及的三种主要表观遗传机制包括DNA甲基化、微小非编码RNA(miRNAs)及修饰DNA的酶(HDACs)的变化。 肠道细菌可通过活性代谢物导致DNA甲基化模式的改变，如双歧杆菌产生叶酸。叶酸是合成s -腺苷甲硫氨酸(SAM)的原料之一，SAM是DNA甲基转移酶(DNMT)的甲基供体底物，DNMT是参与DNA甲基化过程的酶。微生物群产生某些低分子量的分子(如丁酸盐、生物素和醋酸盐等)，可干预基因组、表观遗传学和代谢过程。肠道细菌信号分子与组蛋白乙酰化等相互作用，产生增强或抑制DNA转录过程，进而影响精神分裂症的发生发展。 (3)肠道菌群代谢物与精神分裂症 肠道微生物产生的代谢物如短链脂肪酸及色氨酸等，在精神分裂症的发生过程中起重要调节作用。色氨酸在肠道微生物作用下产生神经活性代谢物神经犬尿喹啉酸（KYNA）。KYNA是α7烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂和NMDA拮抗剂，可调节谷氨酸能神经传递。研究发现，精神分裂症患者的脑组织和脑脊液中KYNA浓度升高，且与精神分裂症的认知损害有关。同时，动物研究发现，高水平的KYNA与精神分裂症的认知缺陷密切相关。 短链脂肪酸（SCFAs）主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等，其往往参与神经递质传递、调节免疫细胞及炎症反应、充当信号分子等过程。SCFAs混合物可促进小胶质细胞的活化进而增强炎症反应。 (4)肠道内分泌系统与精神分裂症 肠内分泌细胞（EECs）可产生P物质、5羟色胺(5‐HT)、神经肽Y(NPY)、胆囊收缩素(CCK)等。 迷走神经是人体内分布最广泛的一对脑神经，也是信号从腹腔传入大脑的主要通路之一。肠道微生物可通过直接或间接产生的信号分子激活迷走神经，进而介导免疫炎症反应、肠道通透性改变、内分泌信号传导和肠道反射等活动，并影响认知和情绪等生理反应。已有动物实验证实，切断小鼠迷走神经能降低鼠李糖乳杆菌的抗焦虑效应。 ▎肠道菌群与抗精神病药物(APD) APD对部分肠道菌群有抑制作用（抗菌效应），如利培酮可以抑制精神分裂症患者粪便中的球形梭菌、乳酸杆菌拷贝数降低，以及双歧杆菌、大肠杆菌拷贝数升高；奥氮平可以减少大鼠肠道内放线杆菌和变形菌门的比例。APD可导致肠道菌群多样性改变，菌群的下降或升高，研究结果不尽相同，相对而言，女性精神分裂症患者肠道菌群更易受APD的影响，导致患者体重增加。APD与部分抗菌素联合可降低APD导致的体重增加，有待进一步验证。 ▎肠道菌群在精神分裂症治疗上的作用 抗菌素 抗菌素联用APD可降低药物的某些不良反应，调节精神分裂症部分肠道菌群的丰度，另外也影响脑源性神经营养因子的分泌。鉴于此，在精神分裂症未来的治疗中或将增加抗菌素。 益生元 益生元可增加有益菌群的丰度或活性，减少与神经胃肠疾病相关的风险，补充益生元可获得健康的微生物群。 益生菌 目前尚没有相关指南、食品药品监督管理局或国家药监局批准使用益生菌治疗精神分裂症，但在对其他疾病的治疗过程中发现，益生菌可减少焦虑、抑郁等症状，缓解压力，改善肠道功能失调等问题。或可成为精神分裂症或其他精神疾病有效治疗手段之一。 不饱和脂肪酸(Omega-3) Omega-3可调节精神压力或情绪等问题，补充Omega-3可起到一定治疗作用，但目前缺乏充分临床证据，尚待进一步研究。 其它疗法 短链脂肪酸如丁酸盐，可调节精神分裂症表观遗传途径达到治疗目的。降低 DNMT活性的药物(例如DNMT1)也可作为潜在治疗药物之一。可调节miRNA及粪便微生物群移植(FMT)技术，均可能在未来精神分裂症的治疗中发挥相应的疗效，其疗效目前尚不明确，有待进一步研究补充。 ▎总结 目前，精神分裂症被认为是通过免疫系统、微生物变化、神经递质、迷走神经、某些肠道微生物代谢产物的影响及肠道内分泌信号等影响其发生、发展。表观遗传学、基因组学及抗精神病药物相互作用也属于肠道菌群与精神分裂症研究中的热点。总之，肠道菌群研究途径相对有限，研究其相关的长链不饱和脂肪酸及新的治疗靶点，通过新的技术方法(如宏基因组学、培养组学等)验证肠道菌群变化。此外，益生元、益生菌、抗菌素、Omega-3及FMT等方法对精神分裂症的治疗具有潜在获益，亟待深入研究。  转载自-SCH通讯 |
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