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多年来，我们在 HER2 中发现了多种改变，这不仅仅是过度表达，我们还可以进行基因扩增突变。我们在 1% 到 5% 的肺癌患者中看到了这种情况，数据显示这种情况在女性和从不吸烟者中更为常见。我们看到更多这些EGFR家族突变，并且这些 HER2 突变大多数发生在外显子 20 中。在HER2突变肿瘤患者中，标准 NSCLC 治疗（例如化疗和免疫治疗）的进展有限。 
研究人员试图将 HER2 导向的 ADC 从乳腺癌转化为 NSCLC。旁观者效应也是 ADC 的一个特点。ADC在细胞内递送这种细胞毒性药物，但对附近的细胞也有旁观者效应。ado-trastuzumab emtansine (T-DM1; Kadcyla) 在接受过铂类化疗的 HER2 阳性晚期或转移性 NSCLC 患者中的单臂多中心 2 期研究 (NCT02289833) 的结果。如果患者患有 EGFR 或 ALK 阳性疾病，他们将在入组前接受过靶向治疗。根据基线免疫组织化学 (IHC) 强度将患者分为 2 个队列：IHC 2+ (n = 29) 或 IHC 3+ (n = 20)。T-DM1 以 3.6 mg/kg 的剂量每 3 周静脉内给药一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在 49 名接受治疗的患者中评估了总体缓解率 (ORR) 的主要终点。大多数患者接受了 2 种或更多的先前治疗（n = 34）。
在 IHC 2+ 队列中，中位随访时间为 23.1 个月，没有患者对治疗产生反应。八名患者（28%）病情稳定（SD）。在 IHC 3+ 队列中，ORR 为 20%（95% CI，5.7%-43.7%），所有反应者报告部分反应 (PR)，4 名患者报告疾病稳定。IHC 2+ 和 3+ 队列的临床受益率分别为 7% 和 30%。IHC 2+ 和 3+ 队列的中位无进展生存期 (PFS) 分别为 2.6 个月 (95% CI, 1.4-2.8) 和 2.7 个月 (95% CI, 1.4-8.3)。中位总生存期 (OS) 分别为 12.2 个月 (95% CI, 3.8-23.3) 和 15.3 个月 (95% CI, 4.1-不可估计 [NE])。2022年8月，FDA加速批准首个针对非小细胞肺癌患者的HER2靶向治疗。Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) 被批准用于无法切除或转移性 NSCLC 的成年患者，这些患者的肿瘤具有激活的 HER2 突变。为获得批准，FDA 审查了 DESTINY-Lung02 治疗患者的数据。如果参与者的肿瘤标本中存在激活的HER2突变，则选择参与者接受曲妥珠单抗 deruxtecan 治疗；他们每 3 周以 5.4 mg/kg 的剂量给予 ADC，直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要疗效人群包括 52 名患者。数据显示，曲妥珠单抗 deruxtecan 的 ORR 为 58%（95% CI，43%-71%），中位 DOR 为 8.7 个月（95% CI，7.1-NE）。尽管Enhertu仅在二线以上获得批准，但实施这些新疗法的首要任务是识别标志物。HER2 表达在不同治疗线之间变化不大，因此可以在基线时捕获。“我们现在有不同的方法来攻击这种生物标志物，无论是通过突变还是通过表达。
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