  阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的具有不可逆转性的中枢神经系统退行性疾病，临床主要表现为进行性认知功能障碍、记忆障碍和人格改变等[1]。AD的发病机制复杂，临床上仍无法治愈，目前经批准可用于AD的药物仅为对症治疗[2]。随着中医药在AD中的作用逐渐受到瞩目，中成药作为广泛应用于临床的中药制剂，更是被越来越多的研究证实其对改善AD患者的症状具有积极的影响。但中成药种类繁杂且疗效不一，不同中成药之间缺乏直接对比的证据，本研究利用网状Meta分析的方法，比较不同口服中成药辅助治疗AD的疗效差异和安全性并进行排序。 经文献检索纳入的研究涉及天智颗粒、红景天胶囊、银杏叶、复方苁蓉益智胶囊、复方海蛇胶囊、复方丹参片、六味地黄丸、灯盏生脉胶囊8种中成药。总样本量为2989例，其中试验组1498例、对照组1491例。  简易精神状态检查（mini-mental state exam，MMSE）传统Meta分析： 共有31项研究报道了MMSE评分，8种中成药全部涉及。汇总结果显示纳入研究间异质性较大（I2＝77.2%），经分析未探求到异质性产生原因，进而采用随机效应模型进行传统Meta分析。结果表明，在改善MMSE评分方面，8种中成药联合处方药均优于单用处方药。见表3。  网状Meta分析： 结果显示，复方海蛇胶囊联合处方药与单用处方药治疗对比的研究数最多（13个）及研究样本量最大（1102例），证据网络见图3。  网状Meta分析产生的36个两两比较中15个具有统计学意义，相比于单用处方药，8种中成药联合处方药的治疗效果均更佳；红景天胶囊联合处方药比银杏叶、天智颗粒和灯盏生脉胶囊联合处方药疗效更佳；复方苁蓉益智胶囊联合处方药比复方海蛇胶囊、天智颗粒、银杏叶和灯盏生脉胶囊联合处方药的疗效更好，见表4。  SUCRA概率排序为复方苁蓉益智胶囊联合处方药（93.2%）＞红景天胶囊联合处方药（87%）＞六味地黄丸联合处方药（66.5%）＞复方海蛇胶囊联合处方药（54.7%）＞复方丹参片联合处方药（50.5%）＞天智颗粒联合处方药（40.6%）＞银杏叶联合处方药（34.3%）＞灯盏生脉胶囊联合处方药（23%）＞处方药（0.2%），提示复方苁蓉益智胶囊联合处方药可能为最佳的干预措施，SUCRA概率排序见图4。  绘制“比较-校正”漏斗图，显示多数圆点对称分布于中线的左右2侧，有9项研究分布在漏斗图95% CI线上及外侧，提示存在小样本效应和发表偏倚的可能性较大，见图5。  阿尔茨海默病评估量表-认知（Alzheimer’s disease assessment scale-cognition，ADAS-cog）传统Meta分析： 共有11项研究报道了ADAS-cog评分，包含红景天胶囊、复方丹参片、复方海蛇胶囊、复方苁蓉益智胶囊、灯盏生脉胶囊和六味地黄丸6种中成药。汇总结果显示纳入研究间无异质性（I2＝0），故采用固定效应模型进行传统Meta分析。分析结果显示，在改善ADAS-cog方面，与对照组相比，除灯盏生脉胶囊联合处方药和六味地黄丸联合处方药无统计学差异，其余4种中成药联合处方药均优于单用处方药，见表5。  网状Meta分析： 结果显示，复方海蛇胶囊联合处方药与单用处方药治疗对比的研究数最多（6个）及研究样本量最大（563例），证据网络见图6。  网状Meta分析共产生21个两两比较，其中4个具有统计学意义：与对照组相比较，除灯盏生脉胶囊和六味地黄丸以外，其余4种中成药联合处方药改善ADAS-cog均优于单用处方药，见表6。  SUCRA概率排序为复方苁蓉益智胶囊联合处方药（85.2%）＞复方海蛇胶囊联合处方药（75.6%）＞复方丹参片联合处方药（67%）＞六味地黄丸联合处方药（45.6%）＞红景天胶囊联合处方药（41.3%）＞灯盏生脉胶囊联合处方药（29.6%）＞处方药（5.5%），复方苁蓉益智胶囊联合处方药成为最佳干预措施的可能性最大，SUCRA概率排序见图7。 绘制“比较-校正”漏斗图，结果提示研究可能存在一定程度的发表偏倚，见图5。 日常生活活动量表（activity of daily living scale,ADL）传统Meta分析： 共有15项研究报道了ADL指标，包括天智颗粒、复方丹参片、复方海蛇胶囊、银杏叶和六味地黄丸5种中成药。纳入研究间因存在较大的异质性（I2＝64.8%），故采用随机效应模型进行传统Meta分析。结果显示，除六味地黄丸联合处方药治疗AD无显著差异，相比于单纯口服处方药，其余4种中成药联合处方药均可有效改善ADL，见表7。 网状Meta分析： 涉及5种中成药，5个直接比较。结果显示，复方海蛇胶囊联合处方药对比单用处方药治疗的研究量最多（8个）及样本量最大（683例），证据网络见图8。 网状Meta分析共产生15个两两比较，其中3个比较有统计学意义：除复方丹参片和六味地黄丸联合处方药无显著差异以外，其余3种中成药联合处方药在提高ADL方面均优于单纯口服处方药，见表8。 SUCRA概率排序为银杏叶联合处方药（91.6%）＞复方海蛇胶囊联合处方药（65.2%）＞天智颗粒联合处方药（50%）＞六味地黄丸联合处方药（46.5%）＞复方丹参片联合处方药（41.6%）＞处方药（5%），提示在提高日常生活活动能力方面，银杏叶联合处方药可能为最佳的干预措施，SUCRA概率排序见图9。 绘制“比较-校正”漏斗图，结果提示研究可能存在一定程度的小样本效应和发表偏倚，见图5。 总有效率传统Meta分析： 共有13项研究报道了总有效率，包含天智颗粒、复方丹参片、复方海蛇胶囊、银杏叶、复方苁蓉益智胶囊和六味地黄丸6种中成药。汇总数据后纳入的研究间无异质性（I2＝0），故采用固定效应模型进行传统Meta分析。结果显示，临床总有效率除复方丹参片联合处方药对比单用处方药治疗无统计学差异，其余5种中成药联合处方药疗效均优于单用处方药，见表9。 网状Meta分析： 涉及6种中成药，6个直接比较。结果显示，复方海蛇胶囊联合处方药对比单用处方药治疗的研究量最多（5个）及样本量最大（461例），证据网络见图10。 网状Meta分析共产生21个两两比较，其中5个比较有统计学意义：除复方丹参片联合处方药以外，其余5种中成药联合处方药的治疗效果均优于单纯口服处方药，见表10。 SUCRA概率排序为复方苁蓉益智胶囊联合处方药（75.8%）＞复方海蛇胶囊联合处方药（67.1%）＞天智颗粒联合处方药（63%）＞银杏叶联合处方药（54.3%）＞六味地黄丸联合处方药（50.5%）＞复方丹参片联合处方药（36.5%）＞处方药（2.8%），结果提示复方苁蓉益智胶囊联合处方药可能为最佳的干预措施，SUCRA概率排序见图11。 绘制“比较-校正”漏斗图，结果表明可能存在一定程度的发表偏倚，见图5。 不良反应事件传统Meta分析： 纳入的研究中有21项研究报道了不良反应的发生情况，包括天智颗粒、复方丹参片、复方海蛇胶囊、银杏叶、复方苁蓉益智胶囊、灯盏生脉胶囊和六味地黄丸7种中成药。21项研究所报道的不良事件大多数为头痛、头晕以及腹泻、恶心呕吐等胃肠道反应，还有个别研究报道了心动过缓、皮疹等不良反应，此外复方苁蓉益智胶囊、天智颗粒和银杏叶各有1项研究[10,14,22]报道2组均未发生明显不良反应。汇总数据后纳入的研究间无异质性（I2＝0），故采用固定效应模型进行传统Meta分析。结果显示在不良反应方面，除复方海蛇胶囊联合处方药对比单用处方药有统计学差异以外，其余干预措施间差异均无统计学意义，见表11。 网状Meta分析： 21项研究共涉及7种中成药，7个直接比较。结果显示，复方海蛇胶囊联合处方药对比单用处方药治疗的研究量最多（12个）及样本量最大（1093例），证据网络见图12。 网状Meta分析共产生28个两两比较，两两比较间均无统计学意义，见表12。 SUCRA概率排序为天智颗粒联合处方药（78%）＞复方海蛇胶囊联合处方药（71.6%）＞银杏叶联合处方药（58.7%）＞复方苁蓉益智胶囊联合处方药（50.9%）＞处方药（48.8%）＞六味地黄丸联合处方药（31.9%）＞复方丹参片联合处方药（31%）＞灯盏生脉胶囊联合处方药（29%），结果提示天智颗粒联合处方药或为最佳的干预措施，SUCRA概率排序见图13。 绘制“比较-校正”漏斗图，发现对称性较差，提示研究可能存在较高程度的发表偏倚，见图5。 讨论AD是临床上最常见的老年痴呆类型，其发病隐匿，早期往往容易出现漏诊和误诊。AD的病因病机尚未明晰，目前多认为与β淀粉样蛋白在细胞外沉积形成的老年斑、tau蛋白的过度磷酸化、神经元和突触的损伤丢失、神经的炎性反应以及脑血管的功能异常有关。现阶段针对AD的干预只有对症治疗，而辨证论治是中医药的特点与精华，个体化治疗在改善AD患者症状方面显现出独特的优势，其中中成药因具有便于携带、服药快捷、不良刺激较小等优势而更易于被患者接受。越来越多的研究发现中成药临床改善AD症状疗效尚佳，但不同的中成药疗效优劣不一，两两之间缺乏直接比较的证据，故本研究利用网状Meta分析对中成药辅助治疗AD的相关疗效指标进行了比较排序，以期为临床中的用药合理性提供依据。 本研究分析了8种中成药联合胆碱酯酶抑制剂或美金刚在AD中的干预作用，包含的中成药有天智颗粒、复方海蛇胶囊、复方苁蓉益智胶囊、六味地黄丸、银杏叶、复方丹参片、红景天胶囊和灯盏生脉胶囊，并分别从总有效率、认知功能、日常生活活动能力及不良反应等方面评估其对AD的治疗效果。 首先通过传统Meta分析对各类干预措施的疗效进行了直接比较，结果显示：①在改善MMSE方面，与单用处方药相比，8种中成药联合处方药疗效更佳；②在改善ADAS-cog方面，与单用处方药相比，红景天胶囊、复方苁蓉益智胶囊、复方丹参片和复方海蛇胶囊联合处方药疗效更佳；③在提高ADL方面，与单用处方药相比，天智颗粒、复方丹参片、复方海蛇胶囊、银杏叶联合处方药疗效更佳；④在总有效率方面，与单用处方药相比，天智颗粒、复方海蛇胶囊、银杏叶、复方苁蓉益智胶囊和六味地黄丸联合处方药临床治疗效果更佳；⑤不良反应发生方面，天智颗粒、复方丹参片、银杏叶、灯盏生脉胶囊、复方苁蓉益智胶囊和六味地黄丸未发现增加不良反应发生率的风险，复方海蛇胶囊或可降低不良反应的发生。 进一步通过网状Meta分析对各干预措施间的差异进行间接比较，结果显示，①改善MMSE方面，最佳的前3种干预措施为复方苁蓉益智胶囊联合处方药＞红景天胶囊联合处方药＞六味地黄丸联合处方药；②改善ADAS-cog方面，最佳的前3种干预措施为复方苁蓉益智胶囊联合处方药＞复方海蛇胶囊联合处方药＞复方丹参片联合处方药；③提高ADL方面，最优的前3种干预措施为银杏叶联合处方药＞复方海蛇胶囊联合处方药＞天智颗粒联合处方药；④在总有效率方面，治疗效果最好的前3种干预措施为复方苁蓉益智胶囊联合处方药＞复方海蛇胶囊联合处方药＞天智颗粒联合处方药；⑤在不良反应发生方面，不良反应发生较少的前3种方案为天智颗粒联合处方药＞复方海蛇胶囊联合处方药＞银杏叶联合处方药。 基于以上分析，复方苁蓉益智胶囊联合胆碱酯酶抑制剂临床疗效最为显著，尤其是在改善认知功能方面，且在文献报道中无不良反应的发生，安全性较高；而银杏叶联合处方药提高AD患者日常生活能力的作用最为突出，同时引起不良反应发生的可能性较小。 本研究尚存在一定的局限性： （1）纳入的部分研究对患者的基线数据报告不够全面，如未报告患者的年龄、病程和痴呆程度等方面。所纳入的文献方法学质量偏低，研究质量仍需提高。大部分研究随机方法未知，所有研究均未提及是否采用分配隐藏及盲法。纳入的个别干预措施[20]未对干预的疗程进行报道。故今后应更为重视研究方案的设计与实施，同时研究应注意按照CONSORT标准报告，以减少偏倚的风险。 （2）虽为求保证研究间的同质性已严格进行文献的排纳，但纳入的不同研究之间对照组的干预措施仍存在一定的临床异质性，如用药剂量、频次和疗程等。今后应更为严格地制定干预措施的纳入和排除标准，以使研究的结果更具可靠性。 （3）纳入的研究中部分中成药之间文献量及样本量的差异较明显，样本量小的研究可能导致检验效能的下降，如灯盏生脉胶囊、六味地黄丸等RCT的文献量仅为2篇，且未纳入中成药文献数量不足2篇的试验，如五福心脑清软胶囊、血塞通滴丸、冠心舒通胶囊等，故未能对此类中成药进行分析。需更多设计严谨、大样本多中心的临床试验提供进一步的验证。（4）目前的研究中不同中成药之间仅为间接比较，缺乏两两直接比较的试验，证据关系无闭环形成，可能会影响研究的真实性和稳定性。故需对证据有限的相关中成药进行更广泛的临床研究，进一步扩大针对中成药之间两两直接对比的临床试验，以提高证据级别，更好地指导临床用药。 综上所述，本研究通过对8种中成药进行网状Meta分析，初步探讨了应用中成药辅助治疗AD的疗效及安全性：在改善认知功能方面可首选复方苁蓉益智胶囊联合胆碱酯酶抑制剂；在提高日常生活活动能力方面可首选银杏叶联合胆碱酯酶抑制剂，且药物的安全性较好，均无明显增加不良反应的风险。故临床上可选用中成药配合胆碱酯酶抑制剂或美金刚的方案以提高治疗效果，但应注意根据AD患者具体的临床症状选择相应的中成药辅助治疗方案，以达到最佳的治疗效果同时且能降低不良反应的发生。 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来 源：刘长宁，张立娟，侯翰如，毕淑月，李明襄，韩 欢，王康锋．中成药治疗阿尔茨海默病的网状Meta分析 [J]. 中草药, 2022, 53(19):6123-6138 . |
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