WE14 l 2021 l 19-4-7 睾丸疾病 男性性腺功能减退 病因-雄激素抵抗综合征 编译：陈康 男性性腺功能减退的病因包括原发性性腺功能减退(表1)、继发性性腺功能减退（表2）；而从广义上讲，雄激素抵抗因雄激素作用障碍也可归类于男性性腺功能减退的范畴。男性性腺的功能最主要是男性化/性征和生精。 表1 原发性性腺功能减退的原因  表2 继发性性腺功能减退的原因
先天性疾病雄激素抵抗 先天性雄激素抵抗和不敏感综合征通常由AR基因或类固醇5α-还原酶2型基因SRD5A2突变引起的雄激素作用缺陷引起【Best Pract Res CE Metab. 2010;24(2):263–277】。出生时雄激素作用存在严重缺陷的男性，或者作为表型女性，出现完全雄激素不敏感综合征(CAIS，以前称为睾丸女性化综合征)，或者作为外生殖器不明确的男性，出现46，XY DSD(以前称为男性假两性畸形)出现部分雄激素不敏感综合征(PAIS)的个体【Best Pract Res CE Metab. 2010;24(2):263–277】。
在CAIS病的成人中，由于正常至高浓度的睾酮(在青春期由睾丸分泌)转化为刺激乳腺发育的雌二醇，因此出现女性型乳腺发育。由于出生时位于腹内或腹股沟的睾丸在胎儿发育期间正常分泌AMH，因此缺少女性内生殖器(近端阴道、子宫和输卵管)。 PAIS的个体表现存在相当大的差异【Best Pract Res CE Metab. 2010;24(2):263–277】。这些男性中的一些在出生时就表现出生殖器模糊，而另一些在青春期或成年期表现出轻度生殖器异常或生殖器发育相对正常。雄激素缺乏和男性性发育障碍的临床表现从严重的男性化不足到近乎正常的男性化伴不育。在PAIS的男性中，表现为性发育障碍的症状很常见，如微畸形、尿道下裂、阴囊异常(如阴囊双裂)、隐睾和男性乳房发育症。几乎所有这些个体都存在男性乳房发育症。 由于临床表现的多变性，PAIS包括许多疾病，以前称为Reifenstein、Lubs、Rosewater和Gilbert-Dreyfus综合征。例如，Reifenstein综合征的特征为尿道下裂、男性乳房发育症、男性化不足、前列腺小、隐睾和精子发生受损。但即使在同一家系中，不同成员可能有不同的临床表现。一些家庭成员可能没有尿道下裂，而其他人可能正常情况下是男性化的。考虑到表现的这种可变性，较旧的地名在临床上没有用处【Best Pract Res CE Metab. 2010;24(2):263–277】。 一些PAIS的男性没有证据表明男性性发育障碍，表现为孤立性精子损伤(特发性少精子症或无精子症)，偶尔伴有男性乳房发育症、高至正常睾酮浓度和LH浓度升高。这种疾病被称为最小AIS（minimal AIS）【Asian J Androl. 2007;9(2):147–179】。 在CAIS和PAIS，血清睾酮浓度高或正常偏高伴血清LH浓度高，但FSH浓度通常正常。大多数46,XY的PAIS病患者的X染色体上AR基因存在常染色体隐性突变，会改变其一级序列和结构(几乎总是导致CAIS病)或其功能，从而导致雄激素与AR的结合受损、AR与DNA的结合受损或AR反式激活【Asian J Androl. 2007;9(2):147–179】。在PAIS的男性中，AR基因型与临床表型之间的相关性相对较差。在许多PAIS或轻微AIS的男性中，未发现AR突变。这些男性的AR基因可能具有较高的CAG重复长度，误诊为其他基因(如SRD5A2)的未识别突变，或调控AR功能的共激活子或共抑制子的突变。 AR基因第一个外显子中三核苷酸CAG重复序列数量的增加导致AR N-末端结构域中多聚谷氨酰胺结构域的扩展【Front Horm Res. 2009;37:52–61】。CAG重复序列长度与AR功能和作用呈负相关。病理性增加至超过40-62个CAG重复序列(正常范围，11-35)会导致Kennedy病(脊髓和延髓肌萎缩症)，这是一种罕见的神经退行性疾病，被认为是由异常AR和相关共调节蛋白的细胞内聚集引起的神经毒性引起的(见前面的讨论)【Eur J Neurol. 2009;16(5):556–561；JCEM. 2002;87(8):3893–3901】。Kennedy病的男性具有部分雄激素抵抗的临床表现，包括男性乳房发育症、性功能障碍、少精子症或无精子症，以及与高睾酮和高或正常促性腺激素浓度相关的不育症。在一些研究中，但在其他研究中，据报告正常范围内较高的CAG重复数与男性化降低、精子发生受损和不育以及男性乳房发育症有关【Front Horm Res. 2009;37:52–61】。 5α-还原酶缺乏症，由SRD5A2中的常染色体隐性突变引起，是一种类似PAIS的罕见疾病【Mol Cell Endocri-nol. 2002;198(1–2):51–59】。受影响的个体通常表现为生殖器明显模糊，通常表现为阴蒂样阴茎、严重阴囊双裂、明显的阴道开口伴会阴和阴囊尿道下裂(称为假性阴道会阴部尿道下裂/ pseudovaginal perineoscrotal hypospadias)、萎缩的前列腺和睾丸位于腹股沟管或阴囊或有时位于腹内(隐睾)。与AIS患者相比，wolffian导管分化未受影响，5α-还原酶缺乏患者的男性内生殖器(附睾、精囊、射精管和输精管)正常。胎儿睾丸分泌AMH导致苗勒管结构退化，因此没有女性内生殖器发育。 由于不明确的生殖器与女性的相似性高于男性的外生殖器，因此5α-还原酶缺乏的个体通常被视为女性。然而，随着青春期睾丸睾酮生成量的显著增加，会发生部分男性化(即阴茎生长、阴囊皱纹和色素沉着、肌肉质量和高度增加、声音加深、性欲增加和自发性勃起)，其中一些个体在青春期会承担男性角色，这取决于复杂的心理社会因素和文化背景。皮脂生成在这些男性中是正常的。由于皮肤和前列腺中正常的雄激素作用需要通过5α-还原酶将睾酮转化为DHT，因此5α-还原酶缺乏的男性不会形成男性体毛型，且前列腺仍不可触及。这些男性中未报告前列腺癌和BPH。 5α-还原酶缺乏的男性血清睾酮水平正常高值至高，LH和FSH浓度正常至轻度升高(LH > FSH)。血清DHT浓度较低，血清睾酮/DHT比值有不同程度的升高。由于隐睾，精子发生受损(少精子症或无精子症)，但据报告，在一些睾丸下降的男性中精子生成正常【Fertil Steril. 2014;101(2):310–316】。 CAIS病的个体通常作为女性喂养，并接受睾丸切除术(特别是如果睾丸位于腹腔内)和雌激素替代治疗；最近，睾酮治疗性功能减退已被证明比雌激素更有效。在PAIS或5α-还原酶缺乏症的男性中，高剂量睾酮治疗诱导了男性化，使血清睾酮浓度增加到正常范围以上，使DHT浓度正常化【Best Pract Res CE Metab. 2010;24(2):263–277； LDE. 2018;6(10):771–780】。 获得性雄激素抵抗 AR拮抗剂(氟他胺/ flutamide、比卡鲁胺/ bicalutamide和尼鲁他胺/ nilutamide)诱导雄激素抵抗，用于治疗雄激素依赖性前列腺癌【Cancer Invest. 2003;21(3):400–417】。螺内酯、醋酸环丙孕酮、大麻和H2受体拮抗剂(特别是西咪替丁)等药物具有AR拮抗剂活性。 乳糜泻或谷蛋白敏感型肠病的男性可能出现雄激素缺乏的表现，包括男性化程度降低、性功能障碍、精子生成和功能受损以及不育。他们还可能表现出血清总睾酮和游离睾酮的高至正常浓度以及LH的高浓度，这表明存在雄激素抵抗【Lancet. 1977;1(8006):280–282】。雄激素缺乏和生化雄激素抵抗的表现可能会随着饮食中谷蛋白的限制而改善，并且在一些男性中会改善小肠萎缩【Lancet. 1977;1(8006):280–282】。乳糜泻男性患者可能会出现营养不良、营养不良、慢性全身性疾病和高泌乳素血症，这可能会导致其临床表现。在乳糜泻的男性中，尽管睾酮浓度较高，但血清DHT浓度可能较低，这表明也可能存在部分获得性5α-还原酶缺乏，并且可能在雄激素抵抗中起作用。循环DHT的主要来源是通过皮肤和肝脏中的1型5α还原酶将睾酮转化为DHT【CE. 1983;19(6):661–671】。但是，胃肠道中也存在5α还原酶，因此有可能是腹腔积液活跃的小肠中酶活性的丧失导致了DHT浓度较低。 |
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