一文理清，乳腺癌患者骨丢失问题如何预防及早期干预治疗。国家癌症中心数据显示，2015年中国乳腺癌患者的5年生存率已超过83%[1]。随着生存期的延长，乳腺癌患者的生存质量受到关注，乳腺癌患者随访随诊过程中，除密切监测复发转移外，更应重视乳腺癌各阶段治疗带来的不良反应及伴随疾病。接受化疗、内分泌治疗或绝经后的乳腺癌患者雌激素水平大幅下降，可能导致骨密度（BMD）下降，从而发生骨代谢异常、骨质疏松等，显著增加患者承重骨骨折风险。BMD下降、骨转移和治疗相关药物还可能诱发骨关节痛，严重影响患者生存质量和服药依从性。因此，在乳腺癌患者随访随诊过程中应对骨丢失（骨丢失、骨质疏松、骨折等）问题给予充分重视，进行规范性全程化管理。本文结合徐兵河教授携手众多跨学科专家制定的《中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南（2022版）》（以下简称指南）[2]，从影响因素、管理措施等方面就乳腺癌相关骨丢失问题进行简要介绍，以供参考。乳腺癌患者骨质变化的影响因素一、乳腺癌引起的骨质变化有研究表明[3]，乳腺癌细胞可以抑制成骨细胞活性，并导致破骨细胞活性增大，加速溶骨性损伤。乳腺癌细胞还能够分泌一些细胞因子，如PTHrP等，使正常的骨代谢发生紊乱导致骨质疏松风险增加。另外，当乳腺癌发生骨转移时，患者体内钙磷代谢失常，以溶骨性损伤为主，造成骨质钙含量减少。 二、乳腺癌治疗相关骨丢失 绝经是女性骨质疏松的最大危险因素。绝经后因卵巢功能衰退，雌激素水平逐渐下降，骨丢失已经开始并伴有显微结构的改变，绝经初期每年的骨丢失达2.0%-3.0%，其后为每年0.5%-1.0%[4]。乳腺癌患者的年龄和治疗均会引起骨丢失，骨丢失引起的骨折会使乳腺癌患者的生存质量和生存率显著降低。内分泌治疗、化疗、放疗及卵巢切除等都会引起雌激素水平的明显降低，从而造成骨丢失。 “ 1.内分泌治疗导致BMD下降，骨折风险增加研究显示，绝经前乳腺癌患者使用他莫昔芬治疗的骨折风险比健康绝经前女性高75%，骨折累计发生率分别为6.3%和3.6%；而在绝经后乳腺癌患者中接受他莫昔芬治疗的骨折风险与健康女性相似，骨折累计发生率分别为10.1%和9.3%[5]。在绝经前HR阳性乳腺癌患者中，戈舍瑞林治疗2年后患者BMD相对基线降低10.5%[6]。在绝经后早期HR阳性乳腺癌患者中，ATAC研究显示[7]，阿那曲唑组患者骨折发生率高于他莫昔芬组（11.0% vs 7.7%）；亚组分析发现，服用阿那曲唑5年，患者腰椎和髋骨BMD显著降低（6.08%和7.24%），而他莫昔芬治疗5年，患者腰椎和髋骨BMD显著增加（2.77%和0.74%）。MA.27研究则发现[8]，用药1年时，依西美坦组患者的早期骨丢失事件少于阿那曲唑组（-0.62% vs -1.66%）；中位随访4.1年，相较于阿那曲唑组，依西美坦组患者骨质疏松/骨量减少事件的发生率更低（31% vs 35%）。总之，辅助内分泌治疗可有效降低激素受体阳性的乳腺癌患者相关复发和死亡的风险，但同时也会引起BMD降低，增加脆性骨折风险等骨相关不良事件。 “ 2.放疗、化疗增加骨质疏松、骨折等不良事件风险放疗对治疗区域的骨骼可产生直接影响，导致骨骼萎缩。它还可以通过血管变化间接影响骨骼，放疗区骨折是放疗后的常见并发症。化疗可以抑制卵巢功能，引起雌激素水平迅速下降，打破骨吸收与形成的平衡，导致骨质疏松[9]。而绝经后患者骨密度的下降可能与化疗药物对成骨细胞及破骨细胞的直接影响有关。化疗后维生素D不足也是BMD降低的因素之一[10]。 三、其他基础疾病或治疗药物对乳腺癌患者骨质的影响《早期乳腺癌女性患者的骨健康管理中国专家共识（2022年版）》中提到，除肿瘤治疗相关的危险因素外，也有多种其他的危险因素与骨丢失相关，包括不健康的生活方式或合并其他系统疾病。另外，如糖皮质激素、抑酸剂（如质子泵抑制剂、铝制剂）、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、抗免疫排斥药物（如他克莫司、环孢霉素A等）及抗抑郁药物等非抗肿瘤药物的使用也会引起骨丢失[11]。 乳腺癌患者骨质管理所有接受AI、卵巢去势、化疗或绝经后的乳腺癌患者都应评估临床风险因素，并监测BMD。推荐采用双能X线吸收测量法（DXA）测量BMD，参照WHO推荐的诊断标准：中轴BMD T值≥-1.0为正常，-2.5＜Ｔ值＜-1.0为低骨量，T值≤-2.5为骨质疏松。根据BMD和临床风险因素，给予患者个体化治疗方案（图1）[2]。
图1. 乳腺癌患者骨质管理路径 所有患者均应进行生活方式干预。建议每日≥30min中等强度的运动，如步行、跑步等，鼓励负重运动；提倡户外活动，增加日光照射；进食含钙丰富的食物；戒烟戒酒；特别注意防止跌倒和身体猛烈撞击，应坚持每年进行BMD检测并对骨折风险进行评估。饮食中钙摄入不足或光照不足者则应适当补充钙剂和维生素D。 对于低骨量、骨质疏松或存在危险因素的患者，除需改善生活方式外，还应及时给予适当的药物管理，同时还应加强BMD监测频率。 1.药物干预：足够的钙剂和维生素D对于维持BMD极为重要；地舒单抗60mg每６个月１次是预防骨折可选的治疗；不同双膦酸盐抑制骨吸收的效力差别较大，其对BMD和骨吸收的改善以及对骨折的预防力度均有不同，临床研究显示，双膦酸盐能够减少高危乳腺癌患者的复发风险，但双膦酸盐治疗前应检测肾功能，肌酐清除率（CrCI）＜35ml/min者禁用；甲状旁腺激素类似物特立帕肽刺激骨形成和骨吸收，是减少绝经后妇女骨折发生率的可选方案。因此，乳腺癌患者应选择适当的剂量及方案进行治疗（表1），老年患者骨折风险显著增加，更需要药物干预。 表1. 乳腺癌患者钙剂、维生素Ｄ、地舒单抗和双膦酸盐的推荐剂量及应用方案
2.建议选择对骨安全影响较小的内分泌药物，以降低骨安全问题的发生。甾体类AI药物具有独特的雄激素样结构，与非甾体类AI药物比较，对骨安全的影响较小。建议高危患者可选择甾体类AI药物治疗。 3.存在脊柱病变的患者应至骨科或脊柱外科医师处就诊，寻求关于手术的建议。 4.酌情提高BMD监测频率，建议患者可每6-12个月进行检测。 总结得益于早期诊断和治疗手段的发展，乳腺癌患者的生存时间不断被延长；而在乳腺癌管理过程中多种因素会加速骨丢失，造成骨量减少/骨质疏松，增加骨折风险，影响患者生活质量。《中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南（2022版）》推荐，所有接受AI、卵巢去势、化疗或绝经后的乳腺癌患者都应评估基线BMD及骨折风险，进行一定量的运动、晒太阳、及时的钙剂和维生素D的补充。高危和部分中危风险患者应同时接受地舒单抗或双膦酸盐治疗并定期监测BMD，以实现疾病的预防和早期干预，改善乳腺癌患者的生活质量和预后。 参考文献： [1].Zhang SW, Sun KX, Zheng RS, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2015. JNCC, 2021,1(1):2-11. [2].国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会.中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南(2022版)[J].中华肿瘤杂志,2022,44(01):1-28. [3].李红,孔令泉,吴凯南.乳腺癌相关骨质疏松症的发病机制及防治[J].医学信息,2020,33(07):36-39. [4].Rizzoli R, Bischoff-Ferrari H, Dawson-Hughes B, et al. Nutrition and bone health in women after the menopause. Womens Health (Lond). 2014 Nov;10(6):599-608. [5].Kyvernitakis I, Kostev K, Hadji P. The tamoxifen paradox-influence of adjuvant tamoxifen on fracture risk in pre- and postmenopausal women with breast cancer. Osteoporos Int. 2018 Nov;29(11):2557-2564. [6].Fogelman I, Blake GM, Blamey R, et al. Bone mineral density in premenopausal women treated for node-positive early breast cancer with 2 years of goserelin or 6 months of cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil (CMF). Osteoporos Int. 2003 Dec;14(12):1001-6. [7].Howell A, Cuzick J, Baum M, et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet. 2005 Jan 1-7;365(9453):60-2. [8].Goss PE, Hershman DL, Cheung AM, et al. Effects of adjuvant exemestane versus anastrozole on bone mineral density for women with early breast cancer (MA.27B): a companion analysis of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014 Apr;15(4):474-82. [9].Vehmanen L, Saarto T, Elomaa I, et al. Long-term impact of chemotherapy-induced ovarian failure on bone mineral density (BMD) in premenopausal breast cancer patients. The effect of adjuvant clodronate treatment. Eur J Cancer. 2001 Dec;37(18):2373-8. [10].Jacot W, Pouderoux S, Thezenas S, et al. Increased prevalence of vitamin D insufficiency in patients with breast cancer after neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat, 2012, 134(2): 709-717. [11].张剑,李恒宇.早期乳腺癌女性患者的骨健康管理中国专家共识（2022年版）[J].中国癌症杂志,2022,32(03):274-286. |
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