如何处理乳腺癌相关骨质疏松？

乳腺癌约占女性恶性肿瘤的 25%，其中 60%～70% 呈激素受体阳性，2/3 处于绝经后状态。对于这类患者，芳香化酶抑制剂 (AIs) 是重要的治疗手段。

AIs 的作用机制和不良反应

芳香化酶广泛存在于乳腺、脂肪、肌肉等组织，可将体内雄激素转化为雌激素，这是绝经后女性雌激素的主要来源。AIs 可阻断含有芳香化酶的组织合成雌激素，从而将降低循环雌激素水平。

AIs 明显改善乳腺癌患者生存的同时会带来一系列副作用，如疲劳乏力、潮热、高胆固醇血症等，最重要的不良反应为骨质丢失，雌激素的减少导致成骨细胞活性下降和破骨细胞功能增强，二者动态平衡破坏，最终导致骨密度下降，骨量减少。

研究表明 3 种三代 AIs 相关的骨流失发病率与选择药物的种类无关。当患者出现不耐受时，换另一种 AIs 可使大部分患者继续接受治疗，但仍有部分患者继续出现不耐受。

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自然绝经的女性，骨密度 (BMD) 每年下降 1.9%，接受内分泌治疗的乳腺癌患者，骨流失速度加快，骨折风险进一步增加。长期使用会导致关节症状（包括关节炎、关节病、关节痛和关节功能障碍）及肌肉痛，骨质疏松和骨折的发生率升高。

风险评估

BMD 是评价骨丢失和骨质疏松的主要指标，世界卫生组织对骨丢失（骨质减少）和骨质疏松的定义如下：

• 骨丢失：BMD 低于健康年轻女性平均水平的 1.0-2.5 个标准差，即-2.5＜T＜-1.0
• 骨质疏松：BMD 低于健康年轻女性平均水平的 2.5 个标准差以上，即 T ≤-2.5

我国《绝经后早期乳腺癌芳香化酶抑制剂治疗相关的骨安全管理专家共识》将骨丢失及骨质疏松危险分为三级：

根据患者骨丢失和骨质疏松的不同风险分级，专家推荐采取以下相应的预防和处理方法：

危险因素包括：（1）骨密度 T 值＜-1.5；（2）年龄＞65 岁；（3）体质指数＜20 kg/m2；（4）髋骨骨折家族史；（5）＞50 岁有脆性骨折史；（6）口服糖皮质激素＞6 个月；（7）目前吸烟和有吸烟史。图源：作者提供

欧洲女性与男性更年期协会 (EMAS) 发表的《乳腺癌患者骨质疏松管理》提到，T ≤-2.0 时或存在至少两种临床危险因素的妇女，推荐双磷酸盐药物治疗，尤其是唑来磷酸静脉注射剂，还具有抗癌作用，可降低骨癌复发、骨外转移和乳腺癌死亡率。

北美及欧洲多家学术机构，联合发表的关于绝经后乳腺癌芳香化酶抑制剂相关骨丢失联合声明给出如下建议：

• 所有接受 AI 治疗的绝经后乳腺癌患者，应评估骨折风险，并建议加强运动，补充维生素 D 和钙。
• 在 AI 治疗期间，对于 T＜-2.0 或者 T＜-1.5 且同时有一个危险因素或者没有骨密度值但有两个危险因素者，均建议骨诱导治疗。
• 对于 T＞-1.5 且无相对危险因素的患者应根据第一年的 BMD 的损失和绝经后骨质疏松症的当地指南进行管理，同时应定期评估依从性以及治疗 12～24 个月后的 BMD。
• 建议所有高复发风险的绝经后乳腺癌患者均应使用双磷酸盐治疗，以降低骨转移风险和死亡率。

与原发性骨质疏松相比，乳腺癌相关的骨质流失的干预措施应当更加积极，当 T ≤-2 时，需采取规范治疗，而不是以一般骨质疏松患者的 T ≤-2.5 的标准衡量。开始接受 AI 治疗前，应进行 BMD 检查，不论 BMD 结果如何均应接受钙剂和维生素 D 预防。

干预措施

改善生活方式

运动有助于改善患者的骨关节痛，包括力量训练、有氧运动等。中国专家推荐每日至少 30 分钟中等强度的运动，如步行、跑步等。进食含钙丰富的食物，摄取适量蛋白质，戒烟戒酒，低钠饮食。日常特别注意防止跌倒和身体撞击。

营养补充

钙剂

适量钙剂的摄入可减缓骨量流失，改善骨矿化。我国营养学会推荐绝经后女性和老年人每日摄入钙（元素钙）为 1000 mg，目前的膳食营养调查显示，老年人平均每日从饮食中获取钙约 400 mg，故平均每日应补充的元素钙量为 500～600 mg。当用于骨质疏松治疗时，应与其他药物联用。

维生素 D

维生素 D 可以促进钙的吸收，有益于维持骨骼健康，降低骨折风险。专家推荐每日剂量为 400～800IU(10～20 μg)。国外研究发现，每天补充 482～770IU 的维生素 D 可有效减少 65 岁以上女性骨折风险。

当钙剂和维生素 D 与双膦酸盐联合应用时，钙剂的每日建议剂量为 1200～1500 mg，维生素 D 的每日建议剂量为 400～800IU。

Omega-3 脂肪酸

国外研究者发现，补充 Omega-3 脂肪酸能够改善风湿性关节炎患者关节疼痛强度，减少关节受累的数量及僵硬的程度。口服 Omega-3 脂肪酸，每日 3.3 g，持续 24 周，能显著改善 AIs 治疗引起的关节疼痛。

维生素 B12

维生素 B12 是一种安全且具有成本效益的补剂。研究发现，维生素 B12 能减轻关节肌肉疼痛，抑制炎症细胞因子的产生。有研究报道，口服 2500 mg 维生素 B12，持续 90 天，3 个月后疼痛明显改善，且无不良事件。

药物治疗

骨吸收抑制剂：双磷酸盐、地诺单抗

通过抑制破骨细胞的功能，使破骨细胞对骨的吞噬减弱，从而抑制骨吸收。

口服双磷酸盐（阿仑膦酸钠、依替膦酸钠和利塞膦酸钠）服用方便，但由于其使用时的饮食要求及服用后要求保持直立位等，其长期应用的依从性较低，中止治疗率较高，当患者不能服药时应及时调整药物。

双磷酸盐静脉注射剂型包括唑来膦酸和伊班膦酸钠。循证医学证据表明，应用唑来膦酸 4 mg，每 6 个月静脉注射 1 次，可以有效地预防和治疗 AIs 相关的骨丢失。美国肿瘤协会建议，对于有明显骨质破坏的患者，每 3～4 周给予唑来膦酸 4 mg 或帕米膦酸 90 mg。需要注意的是，长期使用双磷酸盐有一定肾毒性，静脉给药时，应定期监测肾功能。

地诺单抗是一种单克隆抗体，可抑制破骨细胞生成，从而使患者骨密度流失。主要用于骨质疏松的二线治疗。

骨形成促进剂：甲状旁腺激素类似物特立帕肽

目前国内应用尚不广泛，由于其促成骨作用较强，美国 FDA 推荐终生只能使用 24 个月。

骨代谢调节剂

活性维生素 D、维生素 D 类似物、维生素 K2 等

不能明显促进成骨功能或抑制破骨更能，仅能调节骨代谢。

镇痛药

根据患者疼痛程度、患者对药物的反应进行分级管理。初次用药选择对乙酰氨基酚；疼痛未缓解，常用药物为其他非甾体抗炎药，如布洛芬、双氯芬酸钠等；疼痛加重或耐药，可选用阿片类药物或抗抑郁药物。

对于乳腺癌患者的治疗，不仅要注重疾病本身的治疗，同时需要关注与疾病相关的并发症。AIs 相关的骨丢失、骨质疏松是可预防和管理的，在治疗全程需得到重视，积极干预，提高患者生活质量。

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