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多年前有朋友问我，你一个肝胆外科的博士毕业生，为何要选择做乳腺外科医生，专攻乳腺癌？有关心我的朋友建议，腹部外科的技术难度高，机制研究复杂，更容易成就卓越的医学家，还是不放弃的好。我听了也只能一笑置之。 殊不知，乳腺癌不仅已成为人类癌症发病率最高的恶性肿瘤。更重要的是，从古到今，人们获得的很多关于肿瘤的知识都是从乳腺癌开始的。这大概是因为乳腺癌和其他内脏肿瘤不同，它的解剖位置相对表浅，长期以来被当作癌症研究的模式肿瘤。因此，各国政府对于乳腺癌的研究非常重视，美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）每年给乳腺癌研究的经费支持占总研究经费的9.7%到13.7%，远超其它肿瘤；我国国家自然科学基金委也在逐年增加对乳腺癌研究的资助力度。在各国科学家坚持不懈的努力之下，乳腺癌研究不断取得新的突破，并促成和推动了人类认识癌症和治疗癌症的几次重要飞跃。  还记得，二十多年前的一天，我在手术室遇到外科前辈区庆嘉教授，他关切询问我当天的手术安排，在得知我们计划为乳腺癌患者做“根治性乳房全切手术”后，区教授轻轻皱了一下眉头说：“国外都盛行lumpectomy（保乳根治术）了，你们也要与时俱进呀。”从那时起，我就潜心学习乳腺癌保乳技术，并和苏逢锡教授一道完成了国内最早的保乳根治手术和前哨淋巴结活检术。我当时还没有意识到，从“乳房全切”到“保乳根治”，这一乳腺癌临床实践的变革，竟引领了癌症治疗的进步，也推动着癌症理论研究的重大飞跃。
《南方都市报》2022年10月25日 A12 13版 人类对癌肿的最早描述可以追溯到《黄帝内经》，里面记录了五种肿瘤的治疗手段：情绪关怀、药物疗法、食物疗法、针灸和对症治疗。无独有偶，古埃及著名的建筑师和医学家伊姆霍特普（Imhotep）也把他治疗的肿瘤病例记录在了纸莎草叶上。迄今为止，最权威的乳腺疾病诊疗记录可以追溯到公元前1600年的一卷15英尺长的纸莎草卷，该卷共记录了48个临床案例，包括乳腺脓肿、乳腺创伤，甚至乳腺肿瘤。公元前五世纪，伟大的“医学之父”希波克拉底提出经典的“体液学说”（血液、黏液、黄胆和黑胆），即四种体液的不平衡是导致人体生病的主要原因。希波克拉底观察到乳腺肿瘤周围血管扩张，状似“螃蟹”，因此提出用carcinoma（或karkinos/carcinos）来命名肿瘤（希腊语中的“螃蟹”）。后来，罗马医生塞尔苏斯（Celsus，公元前28-50年）将其翻译为cancer（拉丁语中的“螃蟹”），另一位罗马医生加伦（Galen，公元130-200年）首次用oncos（希腊语“肿胀”）的词根来命名肿瘤学或肿瘤领域的词汇，并一直沿用至今。  William S. Halsted 虽然乳腺癌根治术降低了患者局部复发风险，但还是有相当多乳腺癌患者在术后发生远处转移，导致死亡。为进一步解决这个问题，Bernard Fisher 和 Edwin Fisher兄弟自1957年开展了一系列肿瘤转移生物学的实验研究，他们使用51Cr（放射性核素）标记乳腺癌细胞作为示踪材料，观察到肿瘤细胞可以同时进入淋巴系统或者血管系统，二者均可导致肿瘤播散。基于这些发现，Fisher兄弟认为“肿瘤播散是无序的”，并首次提出“乳腺癌是全身性疾病”的理论。根据这个理论， Bernard Fisher教授认为“扩大局部手术范围并不影响乳腺癌患者的生存”，并提出了“乳腺癌保乳序贯全身系统治疗”的治疗策略。20世纪中，Fisher 教授通过随机对照临床试验（NSABP B06研究），观察到接受“乳腺癌保乳根治术”与传统的“乳腺癌根治术（Halsted根治术）”两种手术方式的乳腺癌患者，术后20年的生存率没有差别。无独有偶，先后在意大利、法国、丹麦等国家开展的另外5项大型临床研究（IGR研究、 Milan研究、 NCI研究、 DBCG-82TM研究、 EORTC 10801研究），均证实了乳腺癌保乳治疗的有效性和安全性，标志着乳腺癌全面进入“保乳根治优先”的时代。  Bernard Fisher 在我国，我和苏逢锡教授于上世纪九十年代中期便完成了我国最早的保乳根治手术和前哨淋巴结活检手术，并开始在国内倡导“保乳优先”的理念。目前在我们中心接受乳腺癌手术的患者，保乳率达到50%以上，术后年复发率小于1%，居国际领先水平。总结实践的经验，我们出版了国内首部保乳治疗专著《乳腺癌保乳治疗》，被同行誉为乳腺科医生必读的十部典籍之一，并组织编写了国内首部《乳腺癌保乳手术中国专家共识2019》，旨在提高我国医生对乳腺癌保乳理念的深入理解，促进保乳根治手术在临床实践中的规范性和安全性。 保乳根治手术能够有效遏制肿瘤复发转移，主要得益于“全身系统治疗”的蓬勃发展。从上世纪五十年代起，乳腺癌化疗药物和内分泌治疗药物的疗效和安全性得到了显著的提高。从上世纪七八十年代使用的阿霉素，到九十年代使用的长春瑞滨、紫杉醇和卡培他滨，再到本世纪初涌现出来的白蛋白紫杉醇和艾立布林等等，在过去的五十年间有十余种化疗药物相继问世，大大提高了乳腺癌辅助化疗的疗效和安全性！ 在同一时期，内分泌治疗药物也从最初他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的“单打独斗”，发展为现在“内分泌和靶向治疗”高效联合的“双剑合璧”！靶向HER2的曲妥珠单抗（赫赛汀）更是进一步提高了HER2阳性乳腺癌的疗效！抗肿瘤药物研发的蓬勃发展，不断提高全身系统方案在乳腺癌治疗中的地位，也促进了乳腺癌从“手术治疗为主”的治疗模式中发展出“全身系统治疗作为初始治疗(primary therapy)”的新辅助模式！”术前新辅助治疗序贯手术治疗”的理念应运而生，并成为当前相当一部分乳腺癌患者的主要治疗策略。 “乳腺癌是全身性疾病”的理论进一步推动了其他实体肿瘤治疗理念的变革，“保器官和保功能”成为肿瘤手术治疗必须考虑的重要因素，如胃癌的“部分胃切除根治术”，低位直肠癌的“保肛原则”，结直肠癌“术前新辅助治疗序贯根治手术”等。我们医院在肿瘤外科术式改良上也作出了自己的贡献，华南地区肝胆外科奠基人区庆嘉教授提出了“不规则肝切除”的手术方式，最大限度地保留了患者的正常肝组织，避免术后肝衰竭；现任全国泌尿外科主任委员黄健教授改良了“腹腔镜根治膀胱癌”的术式，推动膀胱癌治疗进入微创新时代！这就是癌症治疗的第2次革命，在“癌症是全身性疾病”理念的引领下，把Bernard Fisher创立的“乳腺癌保乳治疗加全身系统性治疗”，进一步推广为实体肿瘤广泛应用的“以手术为主的全身性综合治疗”及“全身治疗作为起始治疗，手术与全身治疗并重的综合治疗”模式。癌症系统性全身治疗的进步又一次大幅度提高了肿瘤患者的生存率。 人类对癌症领域的探索永无止境。1979年，Weinberg教授从大鼠的神经系统肿瘤中发现了一种特殊的基因，命名为neu（又名ErbB2或者HER2）。1987年，Dennis Slamon发现HER2基因在约五分之一的乳腺癌病人的肿瘤组织中高表达（称为“HER2阳性乳腺癌”），并与肿瘤进展密切相关，这一发现为“HER2阳性乳腺癌患者”带来新的治疗靶点。1998年，针对HER2蛋白的首个靶向药物曲妥珠单抗问世，从此改变了HER2阳性乳腺癌患者的命运，可惜的是曲妥珠单抗仅对HER2阳性乳腺癌患者有效。无独有偶，几乎是同期的多个临床研究也发现内分泌药物他莫昔芬也只对“激素受体阳性（ER或者PR阳性）的乳腺癌患者”有效。至此，人们意识到“乳腺癌可能不是同一个疾病”，而在之前肿瘤基本上都是以解剖部位来分类。2000年，Charles M. Perou通过基因芯片检测首次把乳腺癌区分为不同分子分型，如基底型、ErbB2阳性型和管腔型（ER阳性型），从分子层面证实了“乳腺癌是异质性疾病”的理论。此后，关于乳腺癌精准分型和靶向治疗的研究大量涌现，开启了“肿瘤精准个体化诊疗”的新时代——早期乳腺癌阶段的患者，可以通过基因表达谱预测肿瘤复发风险并决策个体化的综合治疗策略；晚期转移性乳腺癌的患者可以通过基因表达谱筛选精准的靶向治疗药物序贯使用。 在国外，预测乳腺癌患者复发风险的有一系列蛋白质编码基因的高通量检测产品，包括Oncotype（21基因检测），Mammaprint（70基因检测）等等。在国内，我们逸仙团队率先采用非编码RNA测序和分子分型来构建乳腺癌患者复发风险的预测模型，并用于预测化疗及靶向治疗的效果。对乳腺癌分子分型的深入研究也推动了相应靶向药物的研发工作，针对“HER2阳性乳腺癌”涌现出一代又一代的HER2靶向治疗单克隆抗体药物，小分子靶向药物和抗体偶联细胞毒药物等等。针对“雌激素受体阳性乳腺癌”也有机理殊同的逆转内分泌治疗耐药的靶向治疗药物。越来越精细的测序结果把乳腺癌按照基因表达和分子通路活化的特征进一步分类为更细致的分子亚型，不同分子亚型的乳腺肿瘤具有各自特异性的驱动基因或信号驱动通路，使得乳腺癌精准靶向治疗的方案呈现百花齐放的态势。 “乳腺癌是异质性疾病”的理论很快又被推广到其他实体肿瘤，对它们的治疗理念有着深远的影响。针对“EGFR突变型肺癌”的EGFR靶向药物研发大大提高了该亚型肺癌患者的临床诊治效果；针对“BRCA突变型卵巢癌”的DNA损伤修复靶向药物PARP抑制剂的使用，也为提升卵巢癌治疗效果留下浓墨重彩的一笔。进入21世纪是癌症治疗第3次革命浪潮来临的时刻，引发这次革命是高通量基因检测技术带来对恶性肿瘤又一次认识上的飞跃，Charles M. Perou提出“乳腺癌是异质性疾病”，开创了根据肿瘤的分子分型使用靶向治疗药物的新模式，癌症的治疗也走进了“个体化精准治疗”的新时代。  癌症治疗经历了三次革命性飞跃，治疗肿瘤的手段日新月异，疗效大幅度提升，患者的生存率也不断提高。然而，随着人类寿命的延长，癌症发病率也不断上升，恶性肿瘤仍然是威胁人类健康的第一杀手，根治癌症的目标也远未实现。肿瘤多药耐药，癌基因的治疗适应性变异，肿瘤信号旁路激活，治疗靶点逃逸，瘤内异质性等等，导致精准治疗失败的原因颇多。因此，我们需要对癌症有更深层次的认识，需要有新一轮癌症治疗的革命，以达到更彻底控制肿瘤的目的。 和前几次革命一样，新一轮癌症治疗革命需要从临床实践中提出问题和需求，而这一次还是从乳腺癌开始。在开展保乳根治乳腺癌的临床工作中，经常有患者问我，究竟是“保乳治疗”好还是“切乳治疗”好？是不是“保乳治疗”就落得一个“爱美不要命”的下场？回顾保乳立论过程的历史，我们看到上世纪七十年代六大随机对照研究都显示“保乳治疗”和“切乳治疗”对于乳腺癌患者的生存获益是相当的。 进入21世纪后，中外各国多个大型真实世界研究却发现，在临床实际情况中，“保乳治疗”的生存效果优于“切乳治疗”。比如，2011年加拿大国家肿瘤注册数据库中768名乳腺癌患者的随访数据显示，切乳患者的5年局部复发风险为15%，5年生存率为82%，而保乳患者的局部复发风险仅为6%，5年生存率则高达87%；2014年美国国家肿瘤注册数据库中132149名早期乳腺癌患者的长期随访数据显示，切乳患者的10年肿瘤特异性生存率为90%（即肿瘤相关的死亡风险为10%)，而保乳患者的10年生存率更高，为94%，即使在匹配了肿瘤分期、分型、患者一般情况等关键因素后，保乳手术患者的生存数据依然优于切乳；2016年荷兰国家肿瘤注册数据库的37207名乳腺癌患者的临床数据显示，保乳患者的10年生存率显著优于切乳患者，即使在匹配了患者基础情况数据后，保乳患者的10年死亡风险仍比切乳下降19%。我们中心的长期随访数据同样显示，保乳患者具有更好的生存获益，其10年肿瘤特异性生存率为91%，与欧美顶尖乳腺肿瘤中心水平相当。  那么，为什么保乳治疗的患者生存更长？为了回答这个问题，我们团队从肿瘤免疫入手。保乳手术把肿瘤切除，孕育肿瘤的土壤留下来，里面残留着肿瘤抗原，经过进一步的放化疗，能帮助把保存下来的肿瘤抗原提呈给免疫系统，进一步激活抗肿瘤免疫细胞。因此，在保乳术后很长的时间内，患者的外周血液中都能检测到肿瘤抗原特异的免疫细胞，它们保存了抗肿瘤的免疫记忆，对残留体内的肿瘤细胞起到免疫监视的作用，防止日后肿瘤复发转移。我们知道，免疫系统与肿瘤的博弈贯穿于肿瘤发生、发展和转归的全过程，并与外界干预，如肿瘤治疗相互关联，免疫学上称肿瘤的免疫编辑，包括免疫监控、免疫平衡和免疫逃逸三个阶段。抗肿瘤免疫是机体消灭肿瘤的重要机能。 早在19世纪末，人们就已尝试利用细菌感染等方法激活机体免疫来控制肿瘤，但是因为缺乏对肿瘤免疫机制的系统认识，并没有取得理想的效果。直到近十年，免疫检查点抑制剂“PD-(L)1/CTLA4单抗”的研发与应用，大大提高了抗肿瘤免疫治疗的效应，并且在多种肿瘤治疗中取得了里程碑式的进展。PD-(L)1单抗在乳腺癌中的早期尝试经历了很多弯路，单药使用的效果并不理想，联合化疗、抗血管生成和PARP抑制剂等方案取得了一定效果，在一部分乳腺癌患者有生存获益。在其他很多实体肿瘤中，类似的探索也在进行中。 值得注意的是，癌症免疫治疗的疗效个体化差异非常显著，有效人群不足五分之一！为何被认为能彻底根治肿瘤，在2018年获得诺贝尔生理学或医学奖的肿瘤免疫治疗只有这样的战绩呢？这是因为，抑制免疫检查点只是免疫干预肿瘤的其中一环，而无论PD-(L)1或者CTLA4都只是众多免疫检查点分子的一员。机体抗肿瘤免疫主要依靠过继性免疫（相对天然免疫而言）中的细胞毒T淋巴细胞起作用，而T淋巴细胞要行使杀灭肿瘤细胞的功能，一方面需要能识别肿瘤抗原（肿瘤细胞特异表达或者和肿瘤细胞高表达的蛋白质分子），称为肿瘤抗原特异T细胞，另一方面需要有活性，两者缺一不可。因此，机体赋予T细胞杀肿瘤的功能需要以下程序，T细胞在肿瘤引流淋巴结等淋巴组织器官被成熟的肿瘤抗原提呈细胞启动（priming），再从淋巴器官进入外周血循环（circulation），通过响应细胞生化因子的作用被招募到抗肿瘤战场上（recruitment），遇到肿瘤细胞或者抗原提呈细胞再一次被激活（activation），才能发挥杀灭肿瘤细胞的功能，而且这些活化的T细胞往往命途多舛，容易发生凋亡，它们还会在免疫检查点分子（类似汽车的刹车闸门）的作用下功能耗竭（anergy），或是发生衰老（senescence）而丧失抗肿瘤功能。 可见，上述的PD-(L)1/CTLA4单抗等免疫检查点分子拮抗剂只是该复杂程序中的一个环节，而且需要在“热肿瘤”（具有抗肿瘤功能的免疫细胞浸润多的癌肿）中才能起作用。因此，如何让更多的肿瘤患者在免疫治疗中获益？要解决这个问题我们得想办法提升体内抗肿瘤免疫细胞的数量，尤其是肿瘤抗原特异T细胞，并增加它们进入肿瘤的能力，还得延长它们的寿命，防止它们耗竭和功能丧失。 概言之，我们提出了如何提升效应免疫细胞布控（Effector Immune Cell Deployment，EICD)的理念。EICD指的就是效应免疫细胞在淋巴结、外周血和肿瘤微环境中的启动、激活、循环、募集、浸润和细胞命运，它也是能全面评估宿主抗肿瘤免疫功能的有效指标，为肿瘤的免疫分型、免疫诊断和抗肿瘤治疗的免疫获益等提供了精确的评定标准。宿主有效的抗肿瘤免疫应答离不开成功的EICD，如何最大限度地提升EICD，将是调动机体免疫系统控制肿瘤的总策略。 在过去将近二十年间，我们团队围绕影响乳腺癌和其他实体肿瘤EICD的机制进行深入探索，揭示了在肿瘤局部微环境内，肿瘤引流的区域淋巴结内，以及远处器官，包括转移前微环境内，制约和影响EICD的多种因素，并发现了能有效提升EICD的靶点分子。更重要的是，患者的整体内环境调控系统，包括神经、内分泌、代谢和微生物组等等，都与肿瘤及抗肿瘤免疫密切相关并相互作用。为此，我们提出了“肿瘤生态学说”，去年发表在《自然.癌症》的一篇学术论文里面，我用了一句话来概括肿瘤生态系统，“Host internal environment as for cancer cells what the ecosystem is for living organisms”（宿主的内环境之于癌细胞就好比生态环境之于生物物种个体）。肿瘤生态学说是引入了生态学的观点，全面阐释癌细胞与肿瘤微环境、区域淋巴组织、远处器官以及神经、内分泌与免疫系统等全身系统之间的相互作用，为发展针对肿瘤生态环境的治疗提供了理论基础。 “肿瘤生态学说”是我们中国科学家提出的医学理论，融入了我国传统医学整体系统论的哲学思想，目前在国内外权威学术杂志，包括Cell和Nature旗下的综述性杂志发表多篇特色综述（feature review），论述该学说的著作也将在国内外出版，在国际学术舞台上传递我们中国医学家的声音。 学界认为，“肿瘤生态学说”的提出，标志着癌症治疗进入了第4次革命，基于“癌症是生态性疾病”，这些理论必将推动肿瘤免疫治疗快速进展，并催生靶向肿瘤生态系统治疗癌症的新思想和新策略。第4次革命把癌症治疗的关注点从只关注肿瘤的“局部观”扩展到关注整个机体内环境的“全局观”，跳出框框，用联系和发展的眼光分析和治疗癌症，不仅是以往大量实践的理论结晶，也将成为未来肿瘤“歼灭战”的风向标。 从Halsted 提出“乳腺癌是局部疾病”，创立“肿物整块切除联合区域淋巴结清扫”的根治肿瘤手术；到Fisher提出“乳腺癌是全身性疾病”，推动“以手术为主的全身综合性抗肿瘤治疗模式”；再到Perou提出“乳腺癌是异质性疾病”，进一步推动肿瘤治疗进入“精准化个体靶向治疗”的时代；进而到今天，我们提出“乳腺癌是生态性疾病”，促进了人类治疗癌症的“全局观”意识，推动肿瘤免疫治疗和靶向肿瘤生态系统的治疗发展。可以说，人类历史上四次对癌症认识和治疗的革命，都是从乳腺癌开始，前三次我们国家只是跟跑者，尤其是前两次革命，我们比西方先进国家滞后数十年之久。今天，在第四次革命中，我们将成为领跑者。 中国的乳腺癌研究正引领新一轮癌症治疗革命，中国科学家们将担负起“剖析肿瘤生态系统本质，探索肿瘤生态理论和生态治疗新策略”的历史使命。我坚信，我国的乳腺癌研究将一路披荆斩棘，为人类最终战胜癌症杀出一条血路，吹响肿瘤攻坚战的嘹亮号角！ |
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