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摘 要 尽管有大量的研究将肺段切除术与肺叶切除术在早期肺癌的治疗中进行了比较，但对于肺段切除最适合的患者群体尚无共识。JCOG0802是第一个前瞻性随机对照试验，比较了肺外三分之一实体瘤直径小于2厘米的肺癌患者使用肺叶切除和肺段切除的疗效。在这项试验中，肺段切除术与较高的总体生存率有关，但与临床上重要的肺功能保存无关。尽管肺段切除组的局部复发率较高，但无复发生存率无差异。具体的次要结果需要详细分析，以确定肺段切除术的最终作用。  专题编辑介绍 非小细胞肺癌（NSCLC）患者肺段切除术的势头很猛，甚至在最近发表的改变实践的日本JCOG 0802随机试验之前，该试验证明了部分切除术和肺叶切除术对于特定的NSCLC肿瘤患者的总体生存率相似。自从这项试验发表以来，以及最近一项将患者随机分为亚叶切除术或肺叶切除术的国际CALGB/Alliance 140503试验的数据显示，这一势头只会更猛。我们有幸在一个外科创新者丰富的领域工作，关于复杂肺段切除术、中央型肿瘤肺段切除手术和“亚肺段切除”的书籍和报道正在不断增加。尽管如此，患者选择肺段切除术的适应症仍有细微差别和需要个性化选择。例如，在CALGB试验的亚肺叶组，59%的患者接受了楔形切除术，而在肺段切除和楔形切除之间做出决定是一个完全额外的考虑因素。那么，在外科手术实践中选择患者进行这种转变的合理“标准”在哪里？从逻辑上讲，他们以各自具有里程碑意义的临床试验的入选标准为基础，然而，将试验结果安全、周到地转化到临床需要对试验设计有深入的理解，并通过专家解释得以加强。在这篇专题文章中，该领域的一位领导者将JCOG 0802试验进行提炼，将对我们外科医生的个人实践和专业发展的整体方向都很有用。 对早期非小细胞肺癌（NSCLC）进行肺叶或亚肺叶切除的决定，至少在五十年来一直是辩论和研究的焦点。支持者认为，有一些证据表明，在适当选择的病人中，解剖性切除术在同时保留肺功能的情况下将获得同等的肿瘤学结果。考虑到肿瘤学等效性前提，制定适当的病人选择标准是至关重要的，特别是考虑到将肺段切除术转换为肺叶切除术的标准和指南也不明确。关于保留肺功能的能力，这种潜在的优势部分取决于肺段手术的定义：切除多少个肺段可以仍然被认为只是一个肺段手术。批评者会认为，有一些证据表明肿瘤学上的等效性仅限于切除结节非常小（<1cm），或有磨玻璃影（GGO），或以磨玻璃成分为主（以实性成分与肿瘤之比CTR<0.5为定量）的患者。此外，他们会认为，保留肺功能的证据并不是压倒性的。 总之，尽管人们一致认为解剖性肺段切除术在特定患者的肺癌治疗中起到了一定的作用，但对于如何选择这些患者以实现肿瘤等效性还没有达成共识。为了明确解决这个问题，日本肿瘤学小组（JCOG）在日本70家机构进行了一项多中心、前瞻性的随机试验（JCOG0802）（该试验最近发表）。临床分期IA期 NSCLC患者（肿瘤直径≤2厘米；CTR>0.5；外三分之一肺）被随机分配到肺叶切除术或肺段切除术。此外，肺段切除被定义为不超过2个相邻段的解剖性切除；然而，在包含融合段S1-2的基础上允许左侧S1-3段切除术。 在这项试验中，有1319名患者入选（2009-14年），1106名患者随机接受肺叶切除术（n=554）或肺段切除术（n=552）。主要终点是总生存率，次要终点包括术后肺功能、无复发生存率、不良事件、住院时间、胸管留置时间、手术持续时间、失血量和吻合钉数量。根据JCOG先前进行的非随机研究，假设肺段切除术在总体生存率方面不低于肺叶切除术，并且肺功能优于肺段切除。 关于总生存率的主要结果，在7.3年的中位随访中，两组患者的总生存率都很高：肺段切除术的5年总生存率为94.3%，肺叶切除术为91.1%。采用分层Cox回归模型证实了肺段切除术在总生存率方面的优势和非劣势。 为什么会这样？在生存率方面，肺段切除术怎么会比肺叶切除术还要好？ 有趣的是，肺叶切除组因其他疾病死亡的患者（63%死亡）比肺段切除组（47%死亡）多。具体而言，肺叶切除组因呼吸或脑血管原因死亡的患者人数高于肺段切除组。这些死亡的节点，比如是否与手术直接相关（90天内死亡），或是与手术时间相隔较远，在研究中尚未明确。作者没有对这一发现做出解释，并承认“肺叶切除术组死亡人数增加归因于非恶性原因，包括呼吸系统疾病和脑血管疾病，具体数据没有提供。” 此外，其他与癌症相关的死亡，包括第二原发性肺癌，在接受肺叶切除术的患者中更为常见。作者发现，与肺叶切除术相比，肺叶切除后患者更频繁地进行额外的“强化切除和治疗”以治疗复发或第二原发性肺癌。在复发患者中，肺叶切除组37例患者中有18例（49%）在5年后仍然存活。然而，在肺段切除组中，51例患者中有35例（68%）存活。此外，肺叶切除术组80%（35/44）的肿瘤复发患者接受了复发治疗，而肺段切除术组中93%（62/67）的患者接受了第二原发性肺癌的强化治疗。此外，肺叶切除组30例第二原发性肺癌患者中仅19例（63%）进行了额外的强化切除，而肺段切除组36例患者中有32例（89%）进行了强化切除。 关于治疗复发和新发的原发恶性肿瘤的浸润性的差异，作者推测“肺段切除术比肺叶切除术保留了更多的肺实质，可能不仅有助于更广泛地治疗原发性肺癌和第二原发性肺癌的复发，也可能有助于治疗其他癌症和其他可能存在的致命疾病，从而显著超过总生存率，尽管在本试验中该手术的局部复发率更高。” 正如下面将要讨论的，虽然它可以保留肺实质，但从这项研究中还不清楚肺段切除术实际上是否能显著地保留肺功能。在这一点上，我认为作者无法充分解释这些结果，而且不清楚这是否会局限于日本的这一人群。在肺功能较差的人群中，肺段切除术可能比本试验更有优势。 在假定肺段切除术在肿瘤学上等同于肺叶切除术之前，我们还必须考虑次要结果。在本研究中，两组患者的5年无复发生存率相似：肺段切除术为88.0%，肺叶切除术为87.9%（p=0.9889）。然而，肺段切除和肺叶切除患者的局部复发率分别为10.5%和5.4%（p=0.0018）。目前尚不清楚局部复发的这种临床和统计差异是否会随着时间的推移影响无复发生存率，或者上述治疗复发的积极性程度是否会抵消局部复发的差异。 可以进一步评估方法中概述的患者选择标准。JCOG0802方案的最终迭代要求结节的CTR大于0.5；然而，在肺叶切除组中11.4%和肺段切除组中13.2%的患者有CTR为0-0.5的结节。在研究之前，肺段切除术被普遍认为是肿瘤学等效的，这一比例的患者在最终生存分析中是否夸大了肺段切除的价值？该文章没有详细说明所发现的腺癌谱，但539例患者（48.7%）发现了具有贴壁样生长的肿瘤。[个人交流]该人群中从不吸烟者的比例很高（44%），有近50%为贴壁型生长。目前尚不确定这一人群是否会代表北美或欧洲的患者群体，在假定肺段切除术保留肺功能之前，作者发现两组在1年时第一秒最大呼气量中位数的减少在临床上无显著差异（6个月时为2.7%；12个月时3.5%），未能达到预定的10%阈值。 其他次要终点（不良事件、胸管持续时间、手术持续时间、失血量和缝合钉数量）先前已报道。总之，肺叶切除组和肺段切除组的并发症（≥ 2级）发生率分别为26.2%和27.4%（P=0.68）。肺叶切除术患者的长期漏气率高于肺段切除术患者，分别为21（3.8%）和36（6.5%）（P=0.04）。多变量分析显示，复杂肺段切除（vs肺叶切除）是包括漏气和脓胸在内的肺部并发症的重要预测因素。尽管两组术后放置胸管的平均持续时间相同（4天），但在肺段切除术组中，再次插入胸引流管的频率明显较高（P=0.015），与肺叶切除术相比（44.5ml，范围0-900；p=0.012）。吻合钉数量没有差异。这两篇报道似乎都没有分析住院时间。 JCOG0802是一项重要的里程碑式试验，是有史以来最有影响力的肺癌外科治疗研究之一。使用适用于胸外科其他试验的客观标准，该试验似乎没有表现出规模不足、不完整或入组时间过长、报告偏差、随访不足等缺陷。考虑到试验的规模和参与中心的经验，我怀疑手术经验差异是一个问题。 这项多中心随机试验证实了部分切除术在肺癌患者中的作用。胸部外科医生必须在临床中采用肺段切除术，证明其效果相当于肺叶切除术。尽管这项研究并没有证明肺功能的保存，但肺实质的保存仍然是一个重要的目标，对于可能需要后续切除的患者尤其有价值。此外，JCOG0802为该研究的主要和次要结果提供了里程碑，可用于提高通常进行肺段切除手术的手术项目的质量。 这项研究完美吗？不。很明显，大小、CTR和组织学之间存在关系，而且这项研究中的一些患者可能会接受更好的肺叶切除术。这项研究根据肿瘤位置分析结果，但它没有权力告知外科医生哪些位置最适合肺段切除术和肺叶切除术。值得注意的是，在左上叶进行的肺段切除次数最多，而且很可能在技术上简单的S1-3和S4-5切除术中有显著的表现。同样，S-6切除术的前景与S-10节段切除术大不相同。 未来我们如何最优地选择患者？肿瘤直径患者≤2 cm和肺外三分之一处应强烈考虑进行肺段切除术。我认为，重要的是要了解与复发或新原发肿瘤患者不同侵袭性相关的结果，以及是否进行了肺段切除或肺叶切除。同样，我们需要更好地了解与呼吸和神经并发症相关的结果如何影响手术方法的决定。在这一范围的一端是小肿瘤患者，CTR较低，位于最易接近的部位。另一方面，患者的肿瘤更大，可能更中央，CTR更高，需要复杂的肺段切除术。 最后，两份研究中都不清楚JGOG0802是如何使用胸腔镜技术的，尽管据报道，近90%的手术是通过VATS进行的。除了大量支持早期肺癌微创治疗的数据外，最近发表的随机对照试验-视频辅助胸腔镜或肺叶切除术（VIOLET）-再次证明了胸腔镜切除术的诸多优点，未来最重要的比较结果将是微创肺段切除术与微创肺叶切除术。最近完成的癌症和白血病B组（CALGB）140503试验的结果将增加从JCOG0802中学到的大量知识。  翻译及审校：孙铧 张滢 END  |
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