CALGB140503 研究：亚肺叶切除是早期周围型肺癌的标准术式？

zjnbyys 2023-06-05 发布于浙江

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原文标题：

CALGB140503 study: Is sublobectomy the standard procedure for early peripheral lung cancer?

作者及单位：

吴思凯1，王子民1，孙铧2，朱成楚2，沈建飞1

1. 温州医科大学附属台州医院心胸外科浙江省消化系肿瘤微创诊治与快速康复研究重点实验室（浙江温州 325035）

2. 浙江大学台州医院心胸外科浙江省消化系肿瘤微创诊治与快速康复研究重点实验室（浙江温州 325035）

【摘要】

肺叶切除术是早期非小细胞肺癌（NCSLC）的标准手术方法，而近年来亚肺叶切除术（肺段切除术 /肺楔形切除术）因其保留了更多肺实质，并有术后肺功能好、创伤相对小、恢复快等优点，在早期外周型非小细胞肺癌中逐渐推广，但此前尚缺乏规范的随机临床试验研究证实肺段切除术是否带来生存获益。美国的一项备受关注的 CALGB140503 研究结果自 2022 年世界肺癌大会（IASLC WCLC 2022）公布以来，引起业内激烈讨论。该研究于 2023 年 2 月 9 日在《The New England Journal of Medicine》杂志正式发表，研究旨在探讨亚肺叶切除术在早期周围型 NSCLC（肿瘤直径≤2 cm）患者在生存率上是否不劣于肺叶切除术。结果表明，对于肿瘤直径≤2 cm且经病理证实为肺门和纵隔淋巴结阴性的 T1aN0M0 周围型 NSCLC 患者，亚肺叶切除术的生存率不亚于肺叶切除术。无论是解剖肺段切除还是楔形切除，亚肺叶切除都是一种有效 NSCLC 治疗方法。该研究结果为亚肺叶切除术在肺功能保护等结果改善提供了有力证据，有望推进亚肺叶切除术的进一步应用。但鉴于该研究仍存在一定的局限性，亚肺叶切除术尤其是楔形切除术能否成为标准术式仍需探讨。本文对该研究进行解读，探讨其对临床实践的指导作用并总结其局限性。

【关键词】非小细胞肺癌；肺叶切除术；亚肺叶切除术；临床预后

1995 年，肺癌研究组（the Lung Cancer StudyGroup）报道了一项比较 T1N0 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者肺叶切除术和亚肺叶切除术的随机试验结果^[1]。该研究结果表明，亚肺叶切除的局部复发是肺叶切除的 3 倍，且肺癌相关的死亡率高50%。这确立了肺叶切除术作为 T1N0 期 NSCLC患者的标准术式。在此后的几十年里，随着影像学和分期方法的进步，已经使得肿瘤早期诊断成为可能，这种情况重新引发了是否可以对临床ⅠA 期NSCLC 患者进行亚肺叶切除术的思考^[2-5]。日本最近报道了一项大型随机试验（JCOG0802）的结果^[6]，比较了临床ⅠA 期肿瘤直径≤2cm 的 NSCLC 患者的肺叶切除术和解剖性肺段切除术，结果表明，在中位随访约 7 年后，解剖性肺段切除术患者的总生存率（主要终点）不劣于肺叶切除术，肿瘤无复发生存率不低于肺叶切除术，然而该研究存在一定局限性。为了进一步探讨亚肺叶切除术与肺叶切除术在临床ⅠA 期肿瘤直径≤2cm 且经病理证实为肺门和纵隔淋巴结阴性的 NSCLC 患者的优劣性，美国进行了一项多中心、非劣效性Ⅲ期临床试验即CALGB140503 研究^[7]。亚肺叶切除术相比于肺叶切除术具有创伤小、恢复快、保留肺实质多等优点，因此选择对亚肺叶切除术与肺叶切除术在此类患者中治疗效果的比较，以探讨此类患者的最佳手术治疗方式。

1 试验设计：

美国癌症和白血病研究组 B（Cancer and Leukemia Group B，CALGB）140 503 研究是一项多中心、国际、随机、非劣效性的Ⅲ期临床试验，涉及临床分期为 T1aN0 的 NSCLC 患者。临床分期基于第 7 版肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期系统。患者招募于美国、加拿大和澳大利亚的 83 个学术和社区机构。术前符合入组标准的患者被登记参加临床试验，满足术中入组标准后进行随机分组。术前纳入标准包括；（1）术前 CT（computed tomography，CT）显示有 2 cm 或更小实性成分的周围肺结节，推定或确认为 NSCLC；（2）CT 显示肿瘤中心位于肺野外侧 1/3，肿瘤位置适合亚肺叶切除术（楔形切除/肺段切除）或肺叶切除术；（3）东部肿瘤协作组体能评分（ECOG）为 0、1 或 2 分，除皮肤黑色素瘤癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌外，过去 3 年内无其他恶性肿瘤；（4）既往未接受肺癌化疗或放疗；（5）无局部晚期或转移性肿瘤的证据；（6）年龄>18 岁。然而，对于单纯磨玻璃结节或病理证实为N1 或 N2 期的患者不符合入组标准。

术中纳入标准包括：（ 1 ）病理学确认 NSCLC（如果尚未确诊）和通过冰冻切片确诊为N0（右肺肿瘤，第 4、7 和 10 站淋巴结；左肺肿瘤，第 5 或 6、7 和 10 站淋巴结）；（2）在手术前 6 周内通过纵隔镜、支气管超声或超声内镜取样的淋巴结不需要重新取样。一旦确定患者符合术中标准后，采用置换区组随机方法根据影像学显示的肿瘤大小（<1 cm、1～1.5 cm 或>1.5～2.0 cm)、组织学类型（鳞状细胞癌、腺癌或其他）和吸烟状况（从未吸烟、既往吸烟以及仍在吸烟），将患者随机分组（1:1）进行亚肺叶切除或肺叶切除。试验组的分配对患者、外科医生、护士、数据管理人员或统计人员不隐瞒。亚肺叶切除术的类型（楔形切除术或肺段切除术）和手术入路的选择（开胸或电视胸腔镜手术）由外科医生自行决定。

主要终点为无病生存期，定义为确定随机分组时间到肿瘤复发或任何原因死亡之间的时间，以先发生事件为准。主要目的是确定在不含第二原发肺癌的小 NSCLC（肿瘤大小≤2 cm）患者中亚肺叶切除术（肺段切除术或楔形切除术）在无病生存率方面是否不劣于肺叶切除术。

次要终点为总生存期、局部和全身复发以及术后 6 个月的肺功能指标。总生存期定义为确定随机分组至任何原因死亡之间的时间。局部性复发（locoregional recurrence）定义为肺或肺门淋巴结的复发性疾病。区域性复发（regional recurrence）定义为同侧肺门纵隔淋巴结的复发。其他复发均为全身性复发。

2 试验结果：

在 2007 年 6 月 15 日—2017 年 3 月 13 日期间，共有 83 家参与机构的 125 名外科医生预注册参加试验，纳入了 1 080 例疑似或确诊 T1aN0NSCLC 患者。其中有 697 例患者（64.5%）符合术前和术中纳入标准，随机分为亚肺叶切除组（340 例）和肺叶切除组（357 例）。在 340 例接受亚肺叶切除术患者中，有 201 例（59.1%）接受楔形切除术，129 例（37.9%）接受解剖性肺段切除术。在既往报道的亚组分析中[^8]，未能继续进行术中随机分组可归因于未确诊的良性疾病（50.0%）、手术时发现的分期更高的 NSCLC（22.6%）或非 NSCLC 以外的恶性疾病（7%）。随机分配的患者基线特征平衡良好。

中位随访 7 年后，亚肺叶切除术无病生存率并不劣于肺叶切除术［肿瘤复发或死亡的危险比（hazard ratio ，HR）=1.01，90%CI （0.83，1.24）］。亚肺叶切除术后 5 年无病存活率为 63.6%［ 95%CI（57.9，68.8）］，肺叶切除术后 5 年无病生存率为64.1%［95% CI（58.5，69.0）］。各临床试验机构的治疗效果相似，将其作为随机效应调整后，临床试验机构的风险比 HR=0.99［90% CI（0.80，1.21）］。在一项事后探索性分析中，总体分析和亚组分析的结果基本一致，亚组分析由关键的人口统计学和临床变量定义，包括年龄、性别、肿瘤位置、组织学类型、吸烟史、肿瘤大小和 ECOG 评分。亚肺叶切除术组和肺叶切除组的总生存期（关键次要终点）相似［死亡的危险比，HR=0.95，95% CI（0.72，1.26）］。亚肺叶切除术后的 5 年总生存率为 80.3%［95% CI（75.5，84.3 ）］，肺叶切除术后的 5 年总生存率为78.9%［95% CI（74.1，82.9）］。亚组分析显示，所有关键人口统计学和临床变量的总生存率在组间差异无统计学意义。

在排除手术后 90 d 内死于治疗相关事件的10 例患者（4 例在亚肺叶切除组，6 例在肺叶切除组）后， 6 8 7 例患者可适用于肿瘤的复发评估（336 例在亚肺叶切除组，351 例在肺叶切除组）。亚肺叶除组的 102 例（30.4%）患者在术后复发，肺叶切除组的 103 例（29.3%）患者在术后复发。亚肺叶切除术后局部复发 45 例（13.4%），肺叶切除术后局部复发 35 例（10.0%）。各组中超过 50% 的复发是全身性的。在一项事后探索性分析中，亚肺叶切除术组和肺叶切除术组的无复发生存期相似［肿瘤复发的危险比，HR=1.05，95% CI（0.80，1.39）］。亚肺叶切除术后 5 年无复发生存率为 70.2%［ 95% CI64.6，75.1）］，肺叶切除术后 5 年无复发生存率为71.2%［95% CI（65.8，75.9）］。共有 101 例肺癌相关死亡病例（46 例在亚肺叶切除术组，55 例在肺叶切除术组），93 例死于其他原因（两组分别为 48 例和45 例）。两组肺癌和其他死亡原因的累积死亡率相似。

术后 6 个月，肺叶切除组后预计第一秒用力呼吸容积（FEV1）百分率较基线的下降幅度［−6.0，95%CI（−8.0，−5.0）］高于亚肺叶切除组［−4.0，95%CI（−5.0，−2.0）］，肺叶切除组后预计用力肺活量百分率的下降幅度［−5.0，95%CI（−7.0，−3.0）］大于亚肺叶切除术组［−3.0，95%CI（−4.0，−1.0）］。

3 讨论：

3.1 亚肺叶切除组的无病生存率不低于肺叶切除组，亚肺叶切除是否可以取代肺叶切除术？

在 CALGB140503 这项大型随机试验中，对于周围临床 T1aN0（≤2 cm）NSCLC 患者，亚肺叶切除术在无病生存率（主要终点）方面并不劣于肺叶切除术。同时两种手术的总生存期（次要终点）相似。事后探索性分析结果检验了相关人口统计学和临床变量与无病生存和总生存之间的关系，与试验的总体结果一致。国内一项根据中国西部肺癌数据库（WCLCD）的Ⅰ期（T≤2 cm）周围型 NSCLC术后复发转移风险研究^[9]发现肺段切除术和肺叶切除术的 5 年生存率接近。近期 1 项比较老年周围型实性为主型 NSCLC 患者的手术方式选择的研究提示亚肺叶切除有更优的围术期结果以及接近的肿瘤学疗效，与 CALGB140503 试验的结果一致^[10-11]。值得关注的是，CALGB140503 试验中亚肺叶切除组的 5 年总生存率为 80.3%，肺叶切除术组为78.9%，然而亚肺叶切除组的术后 5 年无病存活率为 63.6%，肺叶切除组为 64.1%，因此还需要进一步探究更加适合早期周围型 NSCLC 的治疗方式。

3.2 亚肺叶切除组的局部复发率不高于肺叶切除组，与 JCOG0802 研究差异？

两组在发病率或肿瘤复发模式上差异无统计学意义。亚肺叶切除术后局部复发率略高于肺叶切除术后（13.4% vs. 10.0%），但差异无临床意义。该研究没有要求淋巴结清扫的范围超出肺门和两个纵隔淋巴结的取样范围，区域性复发在亚肺叶切除组中为 1.8%，肺叶切除组中为 2.6%。CALGB140503研究规定需要通过术中冰冻病理证实右侧肺癌的第 4、7、10 站淋巴结和左侧肺癌的第 5/6、7、10 站淋巴结阴性方可进入随机化程序。根据 JCOG0802研究结果，肺段切除术局部复发的患者比例为10.5%，肺叶切除术为 5.4%（P=0.001 8）。由于JCOG0802 研究很大一部分肺段切除术未进行系统的淋巴结清扫，这可能就是 JCOG0802 研究中肺段切除术局部复发的患者比例明显高于肺叶切除术的原因。一项基于 SEER 数据库的研究也有类似的结果，当淋巴结清扫数量≥7 个时，亚肺叶切除与肺叶切除有着相近的预后，该结果也得到真实队列的验证^[12]。这提示在临床实践中对淋巴结系统性的清扫应纳入考量范围。

3.3 亚肺叶切除术肺功能获益不显著，可能的原因是什么？

在既往普遍认知中，亚肺叶切除尽可能保留了更多的肺实质，能够更大程度保护肺功能，对于肺功能已经受损或合并其他基础疾病的患者中更为重要。本研究发现术后 6 个月，亚肺叶切除组与肺叶切除组之间的 FEV1 和 FVC 的绝对差异仅为2%，这一结果与 JCOG0802 研究相接近。同时对于肺功能的测量也需要拉长时间的跨度，6 个月时的测量结果可能不能预测术后 12 个月或 18 个月的肺功能的改善或减弱。然而，肺功能的测定上最好使用功能性测试，如 6 分钟步行试验或心肺运动试验。然而肺功能检测存在的相对主观因素同样不可忽视，在对研究结果的解读中需更加谨慎。同时，将来应该纳入更多的考量标准，不应单纯采用肺功能，例如生存质量等。

3.4 亚肺叶切除对于患者选择对研究结果的影响以及对未来研究的展望？

CALGB140503 这项研究的结果仅适用于高度选择的、周围型 NSCLC 患者。根据影像学标准，认定为临床 T1aN0 肿瘤（肿瘤直径≤2 cm），病理证实没有转移到肺门和纵隔淋巴结。而在临床分期中被认为淋巴结阴性的患者，有 6.4% 患者因发现患侧肺门或纵隔淋巴结阳性而未纳入研究。同时肿瘤的实性成分的比例也是一个重要的影响因素，在 JCOG0802 中，超过 90% 的患者为腺癌，其中45% 有部分磨玻璃成分。这些部分实性结节通常被认为比完全实性的结节有更高的生存率。部分实体瘤患者的高比例可能是该试验中每组报告的5 年生存率超过 90% 的原因。这也与 JCOG0802 研究的远处转移的低发生率相一致。相比之下，在CALGB140503 研究中，有 16.0% 的患者发生了远处转移，占所有复发病例的 50% 以上。尽管在试验设计上存在一定差异，但两个试验结果一致。根据这些重要研究结果的公布，对于早期的周围型 NSCLC，亚肺叶切除加上系统性的淋巴结清扫有望代替肺叶切除，应用于临床实践。

3.5 研究局限性

该研究为非盲法实验，存在着不可避免的偏倚；当外科医生在肺叶切除和亚肺叶切除术式之间做出选择时，很难评估他们的选择偏倚；该研究并未对亚肺叶切除中的楔形切除和肺段切除术进行亚组分析；生存分析时未纳入病理学类型的分布情况，肿瘤的分化情况可能是影响预后的重要因素。

4 总结与展望：

CALGB140503 研究在肺癌的外科领域无疑重磅的。对亚肺叶切除可能存在复发率升高的问题而言，CALGB140503 消除了我们的疑虑。同时证明规范术中淋巴清扫的楔形切除或肺段切除的潜在优势，以及亚肺叶切除在肺功能保护方面的优越性，其并未区分楔形切除与肺段切除，也更加贴近临床实践。或许对于存在实性成分或者实性为主的周围型小结节病灶，规范的亚肺叶切除可以作为一种治疗选择，意向性楔形切除在一定程度上得以正名，但是该研究没有涉及楔形切除术与肺段切除术在患者局部复发差异是否有统计学意义。需要更多的研究来探讨亚肺叶切除尤其是楔形切除术的潜在价值。