【原】艾滋病疾病临床特点与发病机制研究进展

艾滋病疾病临床特点与发病机制研究进展

                   盛庆云                                           

云南省疾病预防控制中心 昆明 邮政编码650022

关键词: 艾滋病; 疾病; 综述 ;进展

摘要

目的                                                                  

自1981年6月5日，美国疾病预防控制中心报告发生在美国的世界首例AIDS病例以后，AIDS很快就蔓延到全球，祸害到全人类。面对AIDS肆虐的现状，人类在同AIDS的斗争中，认识也经历了一个由不知到知之，由知之不多到知之较多的的过程。但是人类要战胜AIDS，就目前的认识来说还是很不够的，需要在全球领域不断拓展认识，深化现有知识。为了推动AIDS的预防、诊断、治疗、治疗管理、控制及学科研究，本人决定实施“AIDS疾病临床特点与发病机制研究进展”课题。

方法

运用联想电脑，登录中国知网，使用关键词搜集有关AIDS疾病临床特点、发病机制方面的文献文摘，使用360搜索引擎，登录NATURE、SCIENCE、AIDS等网站，使用关键词搜集有关AIDS疾病临床特点、发病机制方面的研究文献，并使用有道翻译软件译文，对纳入初筛的文章进行评估，对可用的文献，进行汇总，科学分类，进行回顾性分析，并形成了研究报告。

结果

根据我国确定HIV感染的三期标准，即：急性期、无症状期和AIDS病期，本人描述了各期特点。并对AIDS病人病期的AIDS定义疾病特点，AIDS定义癌症特点，AIDS非定义疾病特点、AIDS非定义癌症特点逐一进行了描述。同时，对搜集使用的AIDS发病机制研究进展文献，按系统，按时间顺序，进行了深入的研究分析，实现编辑：AIDS定义疾病病种22种；AIDS非定义疾病病种20种；AIDS非定义其它疾病病种16种；AIDS非定义癌症病种11种；机会性感染病种19种；经典AIDS发病机制研究1篇；其它AIDS发病机制研究16篇；AIDS癌症发病机制研究4篇；AIDS定义疾病发病机制研究4篇；AIDS非定义疾病发病机制研究12篇；AIDS发病相关因素研究3篇；编辑汇集成文，形成了自己的研究成果。

结论

目前 ,人们已经掌握了 HIV感染/AIDS发病在人群中发生、传播及流行的规律。随着 HIV / AIDS研究的深入 ,部分与 HIV感染/AIDS发病相关的疾病陆续被显露,HIV与宿主之间的相互作用正被揭示。在人体免疫功能缺陷时 ,可导致相关疾病的发生发展以及由此产生的特殊临床表现。另外 ,某些疾病的发生发展也促发了HIV感染。HIV / AIDS研究从最初的细胞、分子水平，发展到现在的宏基因/全基因组学、蛋白质组学、转录组学、代谢组学水平，目前人类已经可以从多个维度认识AIDS。但是，人类对AIDS的认识还未达到全方位、系统性高度。人类对AIDS的认识不会穷尽，研究尚需深入。既往对HIV/AIDS的研究结果证明 ,开展这方面的研究对控制HIV/AIDS是极为有益的。

HIV /AIDS research, some diseases related to HIV infectio Research progress on clinical characteristics and pathogenesis of AIDS

Sheng Qing yun

Yunnan Center for Disease Control and Prevention Kunming Postal Code 650022

Key words:  AIDS;  disease;  review;  progress

Abstract

purpose

Since June 5, 1981, the United States Center for Disease Control and Prevention reported the world's first case of AIDS in the United States, AIDS soon spread to the world, the scourge of all mankind. In the face of the current situation of the epidemic of AIDS, human cognition has experienced a process from ignorance to knowledge, from little knowledge to more knowledge in the struggle against AIDS. However, in order to defeat AIDS, the current understanding is still not enough. We need to expand the understanding and deepen the existing knowledge in the global field. In order to promote the prevention, diagnosis, treatment, treatment management, control and discipline research of AIDS, I decided to implement the "Progress of research on Clinical characteristics and pathogenesis of AIDS disease" topic.

method

Use Lenovo computer to log in to CNKI and use keywords to collect literature abstracts related to clinical characteristics and pathogenesis of AIDS. Use 360 search engine to log in to websites such as NATURE, SCIENCE and AIDS and use keywords to collect research literatures related to clinical characteristics and pathogenesis of AIDS. And use Youdao translation software translation, into the initial screening of the articlesThe available literature was evaluated, summarized, scientifically classified, retrospectively analyzed, and the research report was formed.

Result

 According to the three stages of HIV infection, namely, acute phase, asymptomatic phase and AIDS phase, the characteristics of each phase are described in this paper. The characteristics of AIDS defined disease, AIDS defined cancer, AIDS non-defined disease and AIDS non-defined cancer were described one by one. At the same time, the collection and use of AIDS pathogenesis research progress literature, according to the system, according to the time order, in-depth research and analysis, the realization of editing: AIDS definition of 22 diseases; There are 20 non-defined diseases of AIDS; AIDS is not defined as other diseases 16; 11 non-defined cancer diseases of AIDS; There were 19 opportunistic diseases; One study on the pathogenesis of classical AIDS; 16 papers on pathogenesis of other AIDS; 4 papers on pathogenesis of AIDS cancer; 4 papers on pathogenesis of AIDS; 12 papers on pathogenesis of AIDS Undefined disease; 3 studies on the related factors of AIDS incidence; Editors compile and write their own research results.

conclusion

At present, people have mastered the law of the occurrence, transmission and prevalence of HIV infection /AIDS in the population. With the deep HIV/AIDS have been revealed, and the interaction between HIV and the host is being revealed. When human immune function is deficient, it can lead to the occurrence and development of related diseases and the resulting special clinical manifestations. In addition, the occurrence and development of certain diseases also promote HIV infection. The research on HIV/AIDS has developed from the cellular and molecular level at the beginning to the macro/whole genome level, proteomics, transcriptomics and metabolomics. At present, people can understand AIDS from multiple dimensions. However, human understanding of AIDS has not reached a comprehensive, systematic height. Human knowledge of AIDS will not be exhausted, and further research is needed. The results of previous studies on HIV/AIDS prove that it is very beneficial to carry out research in this field to control HIV/AIDS.

引言

本人把互联网搜集到的国内外有关AIDS疾病临床特点、发病机制方面的研究文献，进行汇总，科学分类，分析，并形成了研究报告。研究报告反映了人类抗击AIDS 40余年来，从确定AIDS的病因到开发有效的抗逆转录病毒药物，从开始对AIDS病毒血液检测，到增加了对这种病毒的分子病毒学、流行病学和发病机制的认识，以致于继续拓展到对AIDS非定义疾病的认识、AIDS基因组学及宏基因组学调控水平的认识。蛋白质组学、转录组学、代谢组学的研究，进一步深化了人类对AIDS病毒分子病毒学、AIDS分子流行病学、AIDS发病机制的认识。人类在对AIDS作斗争中取得了巨大的成就。为了及时总结经验，继续深化对HIV/AIDS的预防、控制、AIDS学科研究，本人实施了AIDS疾病临床特点与发病机制研究进展课题。

结果

1 .AIDS疾病临床特点

1.1HIV分期

1.1.1.HIV感染急性期：   

此期通常发生在初次感染HIV后2-4周左右。临床主要表现为发热、咽痛、盗汗、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、关节痛、淋巴结肿大及神经系统症状。多数患者临床症状轻微，持续1-3周后缓解，急性期可维持5个月。此期在血液中可检出HIV－RNA和P24抗原，而HIV抗体则在感染后数周才出现。CD4+ T淋巴细胞计数一过性减少，CD4/CD8比例可倒置。

（1）急性HIV感染者的发烧以中度发烧、轻度发烧为主，有极少部分患者会出现高度发烧，发烧一般持续7天左右。

（2）HIV感染急性期皮疹一般在HIV感染2至8周时出皮疹，皮疹没有特异性，有可能是各种各样的斑丘疹，如疱疹、荨麻疹。也可以出现脂溢性皮炎、银屑病样的皮疹，分布全身，可以在躯干、四肢、头部见到。并且可伴有皮肤的瘙痒，皮疹往往是自限性的，持续2到3周缓解。

（3）HIV感染急性期腹泻频繁，每日10余次。大便可呈水样便、溏便,表面伴有粘液或粘液泡沫,也有脓血便者。伴随症有消瘦、纳差、发热、恶心、腹痛或吞咽困难。多为急性腹泻，另一些患者反复发生间歇性腹泻，迁延不愈达数月或数年，便次亦在每天5～6次以上。患者常有水电解质紊乱、酸中毒、体重下降、消瘦、严重营养不良、低蛋白血症等。

（4）HIV感染急性期淋巴结肿大表现为全身淋巴结肿大,伴有肝、脾肿大。

（5）HIV感染急性期神经系统症状：由HIV直接感染中枢神经系统所致，出现急性脑膜炎，症状轻微。HIV感染的神经系统损害表现可有头痛、意识障碍、抽搐和脑膜刺激征阳性等典型脑膜炎表现。脑神经可受累，主要为第Ⅶ对,其次为第Ⅴ对及第Ⅷ对。

脑脊液检查，白细胞数及蛋白含量轻度增加，葡萄糖含量正常。培养可发现HIV，可测出游离病毒核心抗原。其症状一般于2～4周自动消失，部分病例可发展为慢性。

1.1.2.HIV感染无症状期：

根据每个人的情况，此期长短不一。无症状期，短者者6个月，长者10余年。感染者一般无任何临床症状，部分感染者可出现轻度不适、轻微乏力、全身淋巴肿大。外周血中HIV含量极低，但体内淋巴样组织中HIV处于活跃增殖的状态，病毒不断向外周血释放，血中HIV抗体检测阳性。CD4淋巴细胞总数正常，CD4/CD8>1，血清P24阴性。

1.1.3.HIV感染AIDS病期： 

AIDS期病人的免疫功能低弱，病人出现持续(>1个月)不规则低热，持续原因不明的全身淋巴结肿大，直径>1cm，慢性腹泻(大便常规检查未见病原体）多于4~5次/天。病人体重下降, 体重<原来的10%。随着病程持续，不明原因的慢性腹泻、慢性虚弱以及发热超过3个月，病人体重下降>10%，出现HIV消耗综合征。血液HIV检测阳性，血中HIV抗体检测阳性。CD4淋巴细胞总数减少，CD4/CD8<1，血清P24阳性。

1.2 AIDS病期病人可出现以下一种或多种疾病：

1.2.1.AIDS定义疾病  

（1）轻度皮肤粘膜表现：脂溢性皮炎、痒疹、带状疱疹、指甲真菌感染、复发性口腔溃疡、口角炎、口腔念珠菌病、口腔毛状黏膜白斑、单纯疱疹病毒感染。如果病程持续，皮肤粘膜感染>1个月。   

①脂溢性皮炎: Staughton认为: 在HIV感染的病人中 ,至少有 1/3发生脂溢性皮炎 ,这些病人中 ,皮损部位常由平时好发的头面部、胸部伸展到肋部和股部。皮肤刮屑可分离到圆形糖秕孢子菌 。

②痒疹：HIV感染病人的皮肤表面出现瘙痒性皮疹。病人全身皮肤可出现暗红色以至色素沉着的鳞状斑块，以伸肌为主。可见滤泡性角化过度丘疹，给人一种“肉豆蔻碎粒”的感觉，亦可见炎性丘疹及结节。病理组织学检查与临床诊断一致。可有昆虫叮咬史，嗜酸性白细胞增多，同时，CD4细胞计数下降到200个/μl以下。    

③带状疱疹:AIDS患者带状疱疹一般发生在三叉神经、肋间神经的部位，皮损分布在面部，颈部，前胸等部位，伴有剧烈的疼痛，同时出现溃烂或者出血坏死呈水泡样。可检测到水痘-带状疱疹病毒。眼部带状疱疹导致畏光、视力丧失、角膜缘发红或严重的眼部疼痛(不是皮肤疼痛)。哈钦森氏征的阳性表现已被证明对眼部并发症的发展有很强的阳性预测价值。   

④指甲真菌感染:常见的导致灰指甲的真菌是由皮肤癣菌，非皮肤癣菌，白色念珠菌，红色毛癣菌，须癣毛癣菌等真菌引起；还有一些是由于絮状表皮菌等真菌引起，少数由其他丝状真菌，如酵母样菌及酵母菌引起，还有一些是镰刀菌以及土色曲霉菌等引起；偶尔也可以由孢子菌等引起。艾滋病患者的灰指甲特点是念珠菌作为原发的真菌直接对甲板进行侵犯的情况，经常表现出来的是念珠菌性甲萎缩，甚至还会发生念珠菌性甲沟炎的情况。有的AIDS患者的灰指甲，还会表现为念珠菌性甲床肥大的情况。一般近端型的白色灰指甲患者比较少见，但是AIDS患者中，会出现很多这个类型的灰指甲。一般受AIDS病毒感染的灰指甲患者，表现出来的是双足和单手的霉菌性皮肤病，甚至有时候还会双手同时都受到牵连。还有AIDS患者的灰指甲要比正常人的灰指甲发病要快的多，并且真菌也会很快侵入到AIDS患者的指(趾)甲中。正常人的灰指甲一般很少出现在手指甲，基本上都是脚趾甲。但是AIDS患者除了脚趾会感染以外，手指甲也会很容易被波及。正常人一般都不会有十个手指同时感染的情况，但是AIDS患者则时常出现类似的情况。并且AIDS患者的灰指甲的甲板周围皮肤可能被皮肤癣菌感染，并且治疗也很困难，还很容易复发。

⑤复发性口腔溃疡：HIV感染后引起的口腔溃疡，多数是口腔念珠菌感染所引起。一般25%-40%的健康成人口腔中都带有念珠菌带，当机体的防御功能下降时，非致病性的念珠菌就可以转化为致病性的念珠菌。由于AIDS患者免疫功能下降，所以防御能力就下降，白色念珠菌就会大量的繁殖而致病。口腔念珠菌病发生时，会出现口干、发炎，口腔黏膜有灼烧感、疼痛、口腔溃疡、味觉减退，溃疡可发生于口腔的任何部位，如唇、舌、颊、软腭、硬腭等黏膜处。   

⑥口角炎：口角炎是AIDS的一个早期症状，口角炎可由细菌、念珠菌、病毒引起。白色念球菌感染引起的口角炎是AIDS口角炎长见的一种，临床表现为口角两侧破溃、渗液、可附有白色奶酪样物。

⑦口腔念珠菌病:AIDS病人容易出现口腔念珠菌感染，引起鹅口疮。其表现为口腔黏膜溃疡，常发生于上颚、扁桃体及咽后壁，溃疡面上覆盖一层白色假膜，不易擦去，擦抹时易出血。病情发展，溃疡面会逐渐扩散，有时甚至会累及咽喉部，引起真菌感染性咽喉炎。AIDS鹅口疮持续的时间并不确定，由各个人的免疫力以及所处病情的阶段决定。如果鹅口疮发生在AIDS早期，病人接受规范的治疗，口腔黏膜溃疡一般在两周左右就可以消退。如果未能及时治疗，鹅口疮持续的时间就会比较长，可以达到几个月的时间。如果鹅口疮发生在AIDS的晚期，这时往往伴有多种病原体感染，如果没有及时控制病情，症状可能会一直持续下去，还有可能会继续加重。

⑧口腔毛状黏膜白斑：口腔毛状白斑病损为白色斑块，或为白色不规则的皱褶状，形成似毛绒地毯样表现。病损大小不一，不易擦掉，可出现溃疡。好发于舌外侧缘，多为双侧。其次见于颊、口底、软腭、牙龈和扁桃体。患者通常无自觉症状，或伴有烧灼感及疼痛，味觉减退。此外病人还有AIDS相关综合症的表现,如:长期中、低度发热、疲乏、HIV抗体阳性等。

毛状白斑是一种特殊的口腔病变，与EB病毒在口腔上皮的机会发育有关,是EB病毒诱导的口腔黏膜良性增生。毛状白斑在HIV患者中较为常见，表明患者存在晚期免疫抑制，并与疾病预后不良相关。如果对患者口腔毛状白斑进行透射电镜观察,在超微结构层面，可见疱疹样病毒颗粒。间接免疫荧光检测,感染上皮细胞的细胞核和胞浆中存在EBV抗原。

⑨单纯疱疹病毒感染：AIDS患者如合并有单纯疱疹病毒感染会引发比较严重的皮肤黏膜症状：水疱多、范围广、持续时间长（持续1个月以上）、易溃疡、不易愈合，且疼痛剧烈。疱疹频繁复发，易引起疱疹性脑膜炎或播散性疱疹病毒感染等严重并发症。病毒易对抗病毒药物产生耐药性，难以治疗。  

（2）复发性上呼吸道感染：复发性上呼吸道感染约有70%-80%由病毒引起。主要有流感病毒(甲、乙、丙 )副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、鼻病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、麻疹病毒、风疹病毒。细菌感染以溶血性链球菌为多见，其次为流感嗜血杆菌、肺炎球菌和葡萄球菌等,偶见革兰阴性杆菌。

复发性上呼吸道感染定义为：2岁以内婴幼儿发病超过7次/年，3～5岁儿童发病超过6次/年，6岁以上儿童及成年人发病超过5次/年。

复发性上呼吸道感染的AIDS者因人体免疫功能障碍，病人出现持续不规则低热，持续原因不明的全身淋巴结肿大，慢性腹泻外，同时反复出现上呼吸道感染，发生鼻窦炎、扁桃体炎、中耳炎、咽炎等。患者血液HIV检测阳性，血中HIV抗体检测阳性。CD4淋巴细胞总数减少，CD4/CD8<1，血清P24阳性。

（3）肺结核：HIV感染易合并肺结核，病人容易出现发烧、咳嗽、咳痰等症状，容易出现体重下降。HIV感染合并肺结核容易出现病灶播散，可在感染早期就出现粟粒样病变或干酪样坏死。痰涂片不易查到致病菌。X线影像不典型，且病灶较早出现空洞，空洞多发。

根据X线影像：病灶常位于肺上叶、出现钙化灶、引流支气管影、卫星灶、周边条索影及胸膜受累征象，具此可与非结核分枝杆菌肺病、肺脓肿、肺真菌病导致的肺部空洞鉴别。并且病人易出现病灶肺外转移，出现结核性脑膜炎、结核性胸膜炎、骨结核、腹腔结核等。

（4）严重的细菌感染：

①严重细菌性肺炎

本病多见于50岁以上老年人和男性。单纯性厌氧菌肺炎潜伏期为3～4.5天，肺脓肿或脓胸潜伏一般需2周。临床表现差异甚大，可呈一般急性细菌性肺炎表现，患者通常有发热，偶有寒战，咳嗽，咳黄脓性恶臭痰，咯血，常伴有胸痛；也可以起病即呈亚急性、慢性经过或类似结核病的隐匿性感染。40%～60%肺脓肿或脓胸患者可有体重下降或贫血，其中慢性肺脓肿或脓胸几乎都有消瘦、贫血，而在单纯性厌氧菌肺炎则极少出现(5%)，作为厌氧菌感染特征的恶臭脓痰或胸液见于50%～70%的肺脓肿或脓胸，但单纯厌氧菌肺炎仅有4%咳恶臭脓痰。

1）出现咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰，伴或不伴胸痛。

2）发热。

3）肺实变体征和(或)闻及湿性啰音。

4）白细胞数量>10×109/L或<4×109/L，或者白细胞计数在原基础上明显升高，伴或不伴细胞核左移。

5）胸部影像学检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，可伴有胸腔积液或空洞性渗出。胸部X线摄片可见有沿肺段分布的均匀、浓密的实变影，多见于上叶后段、下叶背段。肺脓肿初形成时多呈圆形，内壁光滑。慢性肺脓肿时壁变厚、脓腔大小不一，小者直径仅为1～1.5cm，大者可达13～15cm，脓腔形态不规则，大多伴有液平。血行感染常为双侧性，片状、斑片实变影，下叶多见，可伴有脓胸或脓气胸。患者出现第5项加第1-4项中任何一项，并除外肺部其他疾病后，可明确临床诊断。

肺炎常常是AIDS患者晚期的症状，对于AIDS病人出现的这种肺炎，主要表现为持续性发烧、咳嗽、呼吸困难、口腔黏膜溃疡、咽喉肿痛等症状。这种反复发生的细菌性肺炎，病人抗感染能力越来越低，肺炎通常难以治愈。

②脓毒性肌炎

脓毒性肌炎由严重的脓毒血症导致。脓毒血症的症状可表现为以下情况：1）全身症状：常见的表现是发热，一般体温高于38.5℃或体温低于36℃，呼吸快于22次/分，血压下降，低于120/60mmHg,病人口唇发绀或甲床发紫，皮肤出现大理石斑样的改变，尿量减少等症状。2）脓毒性肌炎感染部位的表现：病灶常常多发，病变局部出现皮肤红肿，发热，肌肉疼痛，活动障碍，肿块有波动感，穿刺可见脓液。

（5）HIV消耗综合征

HIV消耗综合征是指HIV感染者或AIDS患者在半年内出现严重的非自主性体重下降（体重减少超过10％），同时持续发热超过一个月，患者可能同时伴有慢性腹泻和慢性虚弱的情况。可出现短暂记忆丧失，偶尔意识不清或行为改变。随着疾病进展，病人可出现完全性痴呆，意识丧失，大小便失禁。

AIDS消耗综合征需要采取综合治疗：一方面高效抗逆转录病毒治疗治疗必不可少，另一方面，可根据患者此时的身体状况对症进行营养支持。考虑到AIDS患者的免疫系统功能低下，同时慢性腹泻可导致患者的消化系统功能受到很大影响，容易出现“营养极度缺乏”的情况。建议AIDS消耗综合征患者日常饮食原则应保证充足的营养摄入，饮食应以高能量、高蛋白食物为主，同时应多食用新鲜的蔬菜和水果，特别应多吃一些富含维生素A、叶酸、胡萝卜素、维生素B6、维生素B12和维生素C的新鲜蔬菜和水果以及含维生素E的食物。

（6）卡氏肺孢子虫肺炎

AIDS患者潜伏期较长，平均6周，甚至可达1年。AIDS患者病程较为缓慢，渐进，先有体重下降、盗汗，淋巴结肿大，全身不适，继而出现上述呼吸道症状，可持续数周至数月。未经治疗100%死于呼吸衰竭。本病症状严重，但肺部体征较少，多数患者肺部听诊无异常，部分病人可闻及散在湿音。

本病诊断较困难，对高危人群结合临床表现和X线检查可考虑诊断，再借助病原体检查以确诊，痰找病原体阳性率极低，可用3%高渗盐水雾化后诱导咳痰。支气管肺泡灌洗和经纤支镜肺活检阳性率可达80%～100%。BAL可以与解剖检查同期发现肺孢子虫，可用于早期诊断。开胸活检虽阳性率高，但不易为病人接受，且病情较重者，危险性大，目前已很少采用。近年主张以胸腔镜活检取代剖胸活检。

（7）弓形虫脑病

弓形虫脑病通常隐匿性起病，先天性弓形虫脑病患者多表现为智力障碍、脑发育不全、脑积水等，后天获得性弓形虫脑病患者主要表现为发热、头痛、恶心、呕吐、脑炎、癫痫发作、意识障碍、精神异常等，局部神经功能受损时可出现如偏瘫、失语、颅神经麻痹等症状，严重者可出现昏迷。

（8）隐孢子虫感染            

腹泻>1个月,AIDS病人因免疫缺陷，因此临床症状较重，常为持续性霍乱样水泻，每日腹泻数次至数十次，量多，达数升至数十升。常伴剧烈腹痛，水、电解质紊乱和酸中毒。病程可迁延数月至1年。病人常并发肠外器官隐孢子虫病，如呼吸道和胆道感染，使得病情更为严重复杂。隐孢子虫感染常为AIDS病人并发腹泻而死亡的原因。

（9）肺外隐球菌病

①皮肤黏膜隐球菌病 10%～15%的隐球菌病患者出现皮肤损害。原发型较为少见，继发型多由系统性感染经上行播散而来。

①皮肤损害：表现为丘疹、水泡、脓疱、传染性软疣样丘疹、痤疮样脓疱;皮下组织肿块、浸润性结节、脓肿、蜂窝组织炎、水痘样皮疹、疖肿样损害、紫斑、疣状增殖、溃疡等,无特征性，表面可覆以粘性渗出性薄膜。

②黏膜损害：常发生在软腭、硬腭、舌扁桃体、牙龈、鼻中隔或咽部、上颌窦等处。由血行播散而来，或自皮肤扩展引起。表现为结节、肉芽肿或慢性溃疡等。

②中枢神经系统隐球菌病 隐球菌侵犯中枢神经系统最常见，临床上可分4型。

1）脑膜炎型：最常见。可呈急性、亚急性或慢性过程。表现为脑膜炎的症状、体征，起病多较缓。开始可为上呼吸道感染症状，轻度头痛、低热，体温波动在37.5℃～38℃。以后头痛逐渐加重。少数也可开始即现剧烈头痛、高热，伴恶心、呕吐。脑膜刺激征一般较明显，锥体束征多较轻且出现较晚。

2）脑膜腔炎型：除脑膜受累外，尚有脑实质受累，故称为隐球菌性脑膜脑炎。隐球菌可侵犯大脑、小脑、桥脑或延脑，因脑实质受累部位的不同而有相应的脑灶性损害征象性癫痫发作等。

3）肉芽肿型：较少见，新生隐球菌侵犯脑实质后形成的一种炎症性肉芽肿病变。好发于大脑、小脑和脑干的脊髓部位。位于脑实质内的肉芽肿，可表现为脑部占位性病变的症状体征。

4）囊肿型：由隐球菌刺激脑膜形成囊肿所致。蛛网膜可明显增厚，蛛网膜腔内可形成单个或多个囊肿，囊肿内为无色透明的液体，表现为颅内占位性病变。

（10）巨细胞病毒感染（除肝、脾或淋巴结外）

病程>1个月,眼部感染巨细胞病毒是AIDS患者最常见的机会性感染性病毒，由于免疫机能不全，其最常见的临床表现为视网膜炎，巨细胞病毒视网膜炎常发生在CD4+ T淋巴细胞<100个／ul患者中，且多数常合并有其他机会性感染。巨细胞病毒视网膜炎的诊断的金标准是眼底镜检查发现视网膜典型病变，如出现视网膜血管炎、出血、大量渗出、不规则的黄白色颗粒等，可累及黄斑区，但晶体无混浊。这可以导致视力减退甚至失明。

①呼吸系统是AIDS患者最常见的机会性致病感染的部位，在临床上最常见的是肺部细菌感染、肺结核、肺孢子菌肺炎、肺曲霉菌病等，常常忽视了巨细胞病毒肺炎。巨细胞病毒肺炎常和肺孢子菌肺炎同时存在，可导致发热、咳嗽、呼吸困难和肺间质浸润。对发热、咳嗽、呼吸困难者完善胸片、胸部增强CT、纤维支气管镜肺泡灌洗及细胞学检查，可发现并确诊巨细胞病毒肺炎，提示纤维支气管镜肺泡灌洗及细胞学检查，结合胸部CT是诊断巨细胞病毒肺炎的好方法；和肺部其他机会致病感染相比，巨细胞病毒肺炎的诊断率明显偏低，除进行脱落细胞病理检查外，是否可进行肺泡灌洗液脱落细胞的pp65抗原或巨细胞病毒-DNA检测值得商榷。

②巨细胞病毒血症可导致腹痛、腹泻、胸骨后疼痛等胃肠道症状，巨细胞病毒血症是AIDS患者中常见的机会性致病感染源，AIDS患者中巨细胞病毒血症率为7.3％-11.4％。目前采用高敏感性pp65抗原和- 巨细胞病毒DNA的检测方法。在AIDS晚期，由于免疫功能缺陷，巨细胞病毒 -IgM常阴性，不能对巨细胞病毒感染做出正确诊断，应用荧光定量PCR法检测巨细胞病毒DNA和pp65抗原，认为这是一种敏感方法，不但阳性率高，可作为观察疗效的指标。　　

③在AIDS患者中，巨细胞病毒血症可导致不同组织器官损伤，如视网膜炎甚至失明、食道炎、结肠炎、脑炎等终末器官病变，目前使用膦甲酸钠或更昔洛韦抗巨细胞病毒治疗，疗效较好。因此，在AIDS患者中，尤其是CD4+T细胞小于100个/ul时要及时发现巨细胞病毒血症，并积极进行抗巨细胞病毒治疗, 防止终末器官损伤。

（11）进行性多灶性脑白质病

开始病人常无明显症状，发病年龄多在50～70岁。通常发生在一些严重疾病如癌症、白血病、淋巴瘤、其他慢性疾病、或较长时间接受免疫抑制剂治疗的病人及AIDS病人。进行性多灶性白质脑病AIDS病人的发生率在4%以上。临床表现为多灶性症候，不对称。有缓慢发展的记忆障碍、偏盲、偏瘫、语言障碍等。早期症状也可为记忆及语言障碍，个性改变等。从病理证实者看，36%有记忆障碍，35%有视野缩小，33%有单侧或半身轻瘫，6%有癫痫样发作。少数病人有思维不能集中，平衡不好，小脑共济失调也偶见。80%病人在起病后 6～12个月死亡，个别可见一度好转，存活稍长。整个病程中很少有发热及头痛。脑组织活检为确诊的惟一手段。组织病理的典型改变，少突胶质细胞中的包涵体，电镜检查可见到乳多空病毒颗粒，免疫组化可证实有乳多空病毒抗原。有报道在CSF中检出JC序列可达75%，用SV40作交叉反应可检出60%。

（12）任何播散性流行性霉菌病

毛霉菌感染是一种真菌感染。曾用名：接合菌病。一般来说在免疫功能受损的人类中，毛霉菌感染表现为多种不同的综合征，破坏性最大的是鼻-眶-脑感染和肺部感染。最常见的感染类型是鼻窦（39%），肺部（23%），皮肤（10%），其余的占（28%）。

临床表现：

①特点是菌丝侵犯血管系统，导致组织梗死或坏死。通常进展很快。

鼻-眶-脑毛霉菌病：通常表现为急性鼻窦炎，伴有发热、鼻充血、脓性分泌物、头痛等，4个鼻窦都会累计，还会蔓延至相邻的解剖结构比如腭、眼眶和脑，通常在几日内迅速进展。鼻窦外蔓延的标志是腭组织坏死形成鼻甲破坏、鼻周肿胀、受累鼻窦和/或眼眶部位的面部皮肤出现红斑和发绀、腭焦痂。眼眶受累的体征包括眶周水肿、眼球突出和失明。常见面部麻木，这是由第五对脑神经感觉支梗死导致的。感染从筛窦播散至大脑额叶可导致意识混沌。从蝶窦蔓延至邻近的海绵窦可导致脑神经麻痹、海绵窦血栓形成和颈动脉受累。     

②肺毛霉菌病：肺毛霉菌病是一种迅速进展的感染，发生于细支气管及肺泡吸入孢子后这可导致肺炎伴梗死和坏死。

③眼眶感染：诊断：菌丝涂片检查，需要组织病理发现微生物，并且经过培养确诊。

（13）食管、气管、支气管念珠菌病

①黏膜皮肤念珠菌病

累及温湿皮肤表面诸如腋窝、臀部、乳房下皱襞，以及腹股沟等处皮肤念珠菌属感染引起的褶烂，其外观表现不一，但多呈边缘清楚的红斑渗出性斑片，外周有小水疱或小脓疱似卫星状围绕。甲沟炎为指甲底部或沿其边缘痛、胀、红、肿的炎症，多由念珠菌属菌种致病，尤以糖尿病患者和从事双手长期浸泡水中的工作者为甚。虽然念珠菌属菌种可引起甲癣，但此种使指(趾)甲慢性变形的感染，则以浅表皮肤真菌类，如毛发癣菌属或表皮癣菌属(致病者最为常见。慢性黏膜皮肤念珠菌病为罕见疾病，通常由持续存在异种基因组的毁容性念珠菌属感染所致，累及皮肤、黏膜、毛发和指(趾)甲，主要见于T-细胞功能改变或内分泌病患者(例如甲状旁腺功能减退或肾上腺功能减退)。

鹅口疮或口咽念珠菌病的表现为舌部、颊黏膜、腭部或其他口腔黏膜表面，呈现奶油白色的凝乳状渗出性斑片。这些斑片实际是假膜，拭除假膜可见出血并感疼痛的鲜肉状红斑。牙列参差不齐可为其诱因，而红斑则可为病变的惟一标志。急性或慢性口角炎症反应性唇损害和萎缩性病变，均非口咽念珠菌病的常见表现。

②念珠菌食管炎可因鹅口疮的扩延而引起，但约有1/3的食管炎患者可无鹅口疮，其典型表现为吞咽疼痛，咽下困难，或胸骨后疼痛，而出血者则罕见。在无任何已知诱因的情况下，出现鹅口疮或食管炎者，应高度怀疑为HIV感染。累及胃、大小肠黏膜的胃肠道念珠菌病，以癌肿患者为最常见，并为播散性感染的主要来源。

③外阴阴道炎为妇女最常见的念珠菌属黏膜皮肤感染，以妊娠期、口服避孕药、接受抗生素治疗、糖尿病和HIV感染者为甚，致病菌主要为白色念珠菌.临床表现以浓稠奶油样阴道分泌物、阴唇红斑和奇痒为特征。

④男性龟头炎往往由性交而感染，通常表现为龟头部出现浅表性小水疱和渗出性斑片。

⑤念珠菌膀胱炎，膀胱镜检类似口腔鹅口疮，为膀胱留置导管最常见的并发症。

⑥深部器官念珠菌病

严重或深部念珠菌属感染，存在多种诊断分类或命名，诸如念珠菌血症，播散性念珠菌病，全身性念珠菌病，侵袭性念珠菌病，内脏念珠菌病，以及指明特殊器官受累的命名，如肝脾念珠菌病和眼念珠菌病等。

1）念珠菌血症，可有或无相关内脏器官受累。

念珠菌血症 念珠菌血症的定义为念珠菌属菌种血培养一次或多次阳性，可出现或不出现临床表现(例如发热或皮肤病变)，且念珠菌属已先在除血流外的某部位定居或感染。

念珠菌血症导致局限性单器官病变(例如，眼念珠菌病)或广泛播散性多器官病变的发生率，尚不清楚。侵袭性或播散性念珠菌病的死前诊断，必须以受念珠菌侵袭的组织，经组织病理学证实为依据。播散性念珠菌病患者由于血培养阴性率约占50%，且无血清学试验等其他可靠标志，故此类患者可不被怀疑为播散性念珠菌病，因此，也不会进行相应的侵袭性诊断检查。

2）慢性播散性念珠菌病，系指全身性多器官念珠菌病，并包括其他亚组例如内脏性、侵袭性和肝脾念珠菌病。播散性念珠菌病累及肾、肝、脾、脑、心肌和眼者，大都见于原有足以迅速致命的基础疾病的患者，例如并发中性白细胞减少的白血病;而在非肿瘤性疾病的念珠菌血症患者，特别是导管相关性菌血症，则不大可能引起上述结果。此外，经过治疗的念珠菌血症患者更不可能发生播散性病变。

A.播散性念珠菌病的皮肤病变与持续性念珠菌血症相关的特征性皮肤病变，在红斑性基底上出现丘疹脓疱和粗大结节，此种病变通常遍及躯干和四肢。出血性大疱。

B.眼念珠菌病 此种局限性念珠菌病，可由血源性传播引起，或直接接种所致(例如白内障摘出或眼内晶体植入后)。眼部任何结构均可被感染;以内眼炎呈爆发性表现为最，可导致失明。内眼炎以单个或多发性绒毛白色棉球状脉络膜视网膜病变，并常扩延至玻璃体为特征。上述病变检眼镜检查容易识别，故对已知的所有念珠菌血症患者，均应反复做眼底检查。

C.肾脏念珠菌病 肾脏感染可能继发于膀胱(念珠菌膀胱炎)的上行性蔓延，导致乳头坏死，肾盏被侵袭，或者在输尿管或肾盂形成真菌球。肾脏念珠菌病，以继发于已证实或未证实念珠菌血症患者的血源性播散者更为常见，表现为肾盂肾炎，伴有皮质和髓质弥漫性脓肿。念珠菌血症、念珠菌尿和尿沉渣管型中见有念珠菌三联征，可供作上泌尿道感染的拟诊依据。

D.肝脾念珠菌病 本型深部脏器感染最常发生于恶性血液病患者，特别是经长期化疗导致中性白细胞减少的缓解期白血病。大多数患者的感染来源，为并发于胃肠道念珠菌病的门脉真菌血症通常不存在已证实的念珠菌血症或其他器官病变的证据。以持续性原因不明发热，右上腹压痛和疼痛，碱性磷酸酶水平升高，腹部超声检查或CT扫描，肝脾可见散在多发性“公牛眼”样病变为特征。肝活检发现有特征性组织病理学损害，可确立诊断。

E.肺念珠菌病 重症监护病房接受机械通气的重病体弱患者，真正由念珠菌属菌种引起的肺炎罕见，而由酵母菌型念珠菌寄生于气管支气管系统者则普遍存在。故诊断应以酵母菌型侵入肺实质的组织病理学证据为基础。

F.心脏念珠菌病 播散性念珠菌病常并发念珠菌心肌炎，念珠菌属是真菌性心内膜炎，偶尔并发心包炎。

G.中枢神经系统念珠菌病 念珠菌脑膜炎和大脑微小脓肿或大型脓肿，多合并存在播散性念珠菌病，且经常属于由频繁静脉吸毒或脑室分流感染所引起的并发症。以脑脊液细胞数增加(多以淋巴细胞增加为主)，葡萄糖量减少，蛋白增高为典型表现;采用脑脊液湿片，革兰染色，或培养，能检出酵母菌型念珠菌者不到半数病例。

H.肌肉骨骼念珠菌病 在中性白细胞减少的患者，表现为肌炎(脓肿)，而在静脉吸毒者则表现为肋软骨炎、关节炎和骨髓炎(尤其好发于脊椎骨和椎间盘)。上述并发症可见于播散性念珠菌病的任何患者，无论患者的背景或感染的来源如何。   

(14)非典型分枝杆菌播散性感染或肺部感染

①血源性播散性分枝杆菌病

见于严重细胞免疫抑制者，如血液系统恶性肿瘤或同时接受肾上腺糖皮质激素治疗及AIDS患者。致病菌多为鸟-胞内分枝杆菌，其次为堪萨斯分枝杆菌及瘰疬分枝杆菌。其临床特点是病程长而有起伏，可累及各系统器官，对抗结核药物耐药，预后差，病死率高。

瘰疬分枝杆菌和鸟-胞内分枝杆菌可引起全身性淋巴结肿大，其组织学酷似结节病。这两种细菌感染可出现肝脾肿大。还可引起广泛的多发性骨骼病变，表现为慢性骨髓炎和窦道形成，迁延多年不愈，或反复发作。鸟-胞内分枝杆菌还可引起广泛性腹腔内感染，包括肠系膜、腹膜后淋巴结和内脏弥漫性粟粒性病变等。脑膜炎常见于艾滋病、背部创伤及神经外科手术后患者。以鸟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌及堪萨斯分枝杆菌引起者多见，其临床表现颇似结核性脑膜炎，但病死率较高。

②慢性肺病

常见致病菌为鸟肿分枝杆菌、 堪萨斯分枝杆菌、偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌及蟾蜍分枝杆菌等。上述细菌引起的肺部病变与肺结核很相似。患者常有慢性阻塞性肺病、肺结核、矽肺、肺脓肿、支气管扩张、囊性纤维化、糖尿病、溃疡病及应用激素、免疫抑制剂的病史。男多于女，症状有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难、低热、消瘦、乏力，但缺乏特 异性，病情进展慢。X线胸片上病变多见于右上肺，显示肺部病变表现为炎性改变，其中1/4呈粟粒样改变，浸润、空洞、结节、纤维干酪和广泛纤维收缩等多种病变。空洞发生率高达80%，呈单发或多发，胞内分枝杆菌引起的空洞多位于胸膜下，壁薄，周围渗出。瘰疬分枝杆菌引起儿童的肺部病变，表现与原发型肺结核相似。鸟肿分枝杆菌感染可表现为弥漫性播散性病灶。非结核分枝杆菌感染时，自病变初期到形成空洞常需2～4年。此外，很少发生胸膜反应渗出。

（15）非伤寒沙门氏菌败血症

沙门氏菌经口腔进入人体内，克服了共生细菌的抑制和小肠粘膜吞噬细胞的作用，得以在肠道大量繁殖，从而引起局部微绒毛变性、粘膜固有层充血、水肿和点状出血等炎症反应，分泌物增加，并使肠蠕动增快，产生呕吐、腹泻等胃肠炎症状。如沙门氏菌直接侵犯肠内集合淋巴结和孤立淋巴滤泡，经淋巴管可达肠膜淋巴结及其淋巴组织，并大量繁殖，可发生类伤寒型。细菌偶可进入血循环引起菌血症、败血症及局部化脓性感染灶。

①临床表现

潜伏期因临床类型而异，胃肠炎型者短至数小时，而类伤寒型或败血症型可长达1～2周。　败血症型常见的致病菌为猪霍乱或鼠伤寒沙门氏菌。多见于婴幼儿、儿童及兼有慢性疾病的成人。可由胃肠炎型和局部化脓型引起。胃肠炎型起病多急骤，有畏寒、发热、出汗及轻重不等的胃肠道症状。发热可持续1～3周。胃肠炎型可伴发或继发败血症。局部化型脓病灶，则发热可迁延数月，或有反复急性发作，热型不规则。虽血培养可查到病原菌。但大便培养多为阴性。局部化脓病灶可继发支气管肺炎、肺脓肿、胸膜炎、心内膜炎、肋软骨局部脓肿及肋骨骨髓炎等较为多见，亦可发生脑膜炎、脾脓肿及胆囊炎等化脓性病灶。

②胃肠炎型实验室检查

1）血常规白细胞数多在正常范围内，但败血症型及局部化脓感染型，白细胞总数升高，中性粒细胞也增多。

2）病原学检查具有确诊价值。取患者呕吐物、粪便、血液或局部病灶的脓液进行培养，可发现病原菌。在应用抗生素前或病程早期培养，其阳性率高。

3）血清学检查主要用于肠热症的辅助诊断。

常用肥达试验。系用已知的伤寒沙门菌O,H抗原和甲,乙型副伤寒沙门菌H抗原与不同稀释度的待检血清作定量凝集试验。测定受检血清中有无相应抗体及其效价的一种血清学试验。“肥达试验”结果的解释必须结合临床表现和病程,病史，以及地区流行病学情况。正常值 预防接种或隐形感染，血清中可含有一定量的有关抗体，且其效价随地区而有异。通常是伤寒沙门菌O凝集效价大于或等于1：80，H凝集效价大于或等于1：160，或副伤寒沙门菌H凝集效价大于或等于1：80有诊断意义。动态观察 单次效价增加不能定论，应在病程中逐周复查。若效价逐次递增和明显增高，或恢复期效价比初次升高4倍者有诊断意义。O与H抗体的诊断意义 O抗体为IgM类型，出现较早，持续约半年，消退后不易受非特异性病原刺激而重现。H抗体为IgG类型，出现较晚，持续时间可长达数年，消失后易受非特异性病原刺激而能短暂重现。若O,H凝集效价均超过正常值 肠热症（伤寒和副伤寒）可能性大；若两者均低 排除；若O不高而H高 可能是预防接种或非特异性回忆反应；若O高而H不高 则可能是感染早期或与伤寒沙门菌O抗原有交叉反应的其他沙门菌感染。

（16）组织胞浆菌病

此菌属双相菌，在组织内呈酵母型，生长于细胞内，室温28℃左右培养则呈菌丝型，其传染性极强，可致实验室感染。本病由荚膜组织胞浆菌所引起，经呼吸道、皮肤、黏膜及胃肠传入。流行区患者及感染动物的粪便等排泄物均可带菌;鸡窝也可潜藏此菌。当病原体侵入人体后，视患者抵抗力强弱而发病，表现为原发或播散性感染。

本病的病原菌可侵犯全身各器官。因此，临床表现错综复杂。主要分为以下数型：

（1）①原发性组织胞浆菌病 病变器官不同，症状有不同表现。以肺组织胞浆菌病为例，可分为5型。1）急性无症状型：约95%的原发性组织胞浆菌病可无症状。在流行区人群中，肺部可见许多钙化灶，但追问患者病史，却无明显症状。2）轻度感染型：患者仅有干咳、胸痛、呼吸短促、声音嘶哑等上呼吸道感染症状。儿童患者也常可表现为儿童“夏季热”样症状。3）中度感染型：可有发热、盗汗、体重减轻，稍有发绀，间或咯血，有时可从痰及骨髓中培养出病原菌。X线检查可见肺野有多数散在的浸润或结节性病变，肺门淋巴结肿大，类似原发性肺结核。严重播散时如同淋巴瘤或其他肿瘤，病变吸收较慢，少数可纤维化、钙化。在原发钙化区中有一钙化点，是其特征。脾脏内可见钙化灶，偶尔也可见于肝脏内。有时成人肺组织胞浆菌病酷似结核。4）流行型：以往曾称为“地穴热”，是一种肺部变态反应性病变。组织胞浆菌素皮试为阳性。表现似急性粟粒性肺炎、原发性非典型性肺炎等。主要见于吸入大量孢子的患者，潜伏期约7～14天，可有高热、剧烈胸痛、呼吸困难，也可有重度肝炎的表现。5）慢性型：此型常见于男性，很难与慢性空洞型肺结核区别。表现为咳嗽、多痰，间或咯血、低热，逐渐衰弱。X线检查可见肺部空洞形成，常不易吸收，最终病变可波及全身。

②播散性组织胞浆菌病 播散性组织胞浆菌病分3型。1）良性感染：常由原发性肺部感染播散引起，在脾、肝及其他单核吞噬细胞系统中有许多粟粒性钙化灶，愈合后形成与结核病变相似的钙化灶。2）进行性成人感染：表现为与利什曼病相似的脾肿大，可有贫血、白细胞减少。肺部症状不明显，有时可有肺部大片实变，患者很快死亡。3）儿童暴发性感染：多见于流行地区1岁以下儿童，仅有少数可自愈或治愈，多数于短期内死亡。

诊断主要根据从痰、周围血液、骨髓、淋巴结穿刺物、活检等标本中找到细胞内的酵母型菌，再结合临床症状和培养检查。组织胞浆菌素皮试有助诊断，尤其是病期较长的患者，常用1∶1000稀释液0.1ml作皮内注射，72小时后局部红肿直径小于8mm，表明皮试阴性，多可除外本病。在高度流行区，如果皮试阳性，还应结合其他指标方可确定诊断。血清试验对诊断很有帮助，效价升高者，有助于判断预后。血清试验宜在组织胞浆菌素皮试前进行，以免因皮试激发效价升高，出现假阳性。

本病不能单凭病史和临床表现作出诊断。胸部X线检查、电子计算机体层照相术有诊断价值。血清学试验阳性对诊断有帮助。对菌丝型抗原测定为1∶4和对酵母型抗原为1∶16，是疾病活动的有力证据。组织胞浆菌素皮内试验阳性表示过去或现在有感染，适用于普查。琼脂凝胶双相扩散试验比补体结合试验更具有特异性，但与芽生菌和球孢子菌病有交叉反应，因此必须同时作组织胞浆菌素、芽生菌素及球孢子菌素皮肤试验，以便鉴别。

痰、尿、血、骨髓、胸水及其他分泌物涂片或培养分离出荚膜组织胞浆菌，或病理组织切片发现酵母型真菌，可以确诊。纤支镜活检和灌洗物培养有确诊价值，更适用于未钙化结节病灶和空洞型病变。浅表淋巴结活检，肝、脾、肺等穿刺活检对确诊很重要，但内脏穿刺宜慎重。

③进行性成人感染：表现为与利什曼病相似的脾肿大，可有贫血、白细胞减少。

④慢性型：肺部感染时，X线检查可见肺部空洞形成，病灶常不易吸收。

（17）等孢子球虫病   

贝氏等孢球虫的生活史，包括裂体生殖，配子生殖和孢子生殖，前两者在宿主体内进行，人误食被成熟卵囊污染的食物或饮水后，卵囊在小肠内受消化液作用破裂，子孢子逸出并进入小肠黏膜上皮细胞内发育为滋养体，滋养体经数次裂体生殖后产生大量裂殖子，裂殖体破裂释放出裂殖子并侵入邻近的上皮细胞内继续其裂体生殖过程，大约1周后，部分裂殖子在上皮细胞内或肠腔中发育为雌，雄配子母细胞与雌，雄配子，经交配后形成合子并分泌囊壁发育为卵囊，在体内或随粪便排出并继续发育。

①临床表现：等孢球虫感染可持续数周乃至数年，大多症状轻微。腹泻为其主要症状，大便以黏液便多见，嗜酸性粒细胞常大量存在，但中性粒细胞则罕见。腹泻一天数次，但也有报告每天达二十余次持续3～4天，周期性发作达数月之久。此外，患者常有腹部绞痛、发热、恶心、呕吐、食欲减退、体重下降等。少数患者有小肠吸收不良，特别是脂肪吸收不良，大便中含有粗大的脂肪颗粒。

②实验室检验：取新鲜大便并经硫酸锌漂浮浓集后镜检可以提高卵囊检出率。等孢子球虫卵囊透明度较高，在直接涂片中很容易遗漏，此时可将显微镜光圈缩小直至涂片中其他原虫或细菌轮廓清晰。

（18）肺外结核

结核菌通过呼吸系统感染而使人患肺结核病，还可以由肺部病变通过血液或淋巴系统播散到人体的各个脏器。发生在肺部以外各部位结核病称为肺外结核。

常见肺外结核有以下几种：

淋巴结核、肠结核、骨结核、肾结核、附睾结核、泌尿生殖系结核、神经系统结核、结核性脑膜炎等，其他的还有皮肤结核、眼部结核、耳鼻喉结核、舌结核等。在肺外结核中，淋巴结核最常见。淋巴结核发生的部位以颈部最多，感染后病人的症状是：午后偶尔疲乏，低热、盗汗，局部有肿块，压迫疼痛，甚至疼痛剧烈。一旦确认患了淋巴结核，要进行全身抗结核治疗，还要切除淋巴结。

①皮肤结核：皮肤结核病种类很多，临床表现变化很大，主要有以下几点：

1)狼疮结节，见于寻常狼，疮颜面粟粒性狼疮狼疮结节用拨片压着成黄褐色或者是苹果酱色，半透明状，这种改变是于其他皮肤疾病鉴别的主要特点之一。

2)溃疡瘢痕，皮肤结核较典型的皮肤改变，一般见于发病的晚期出现这种表现后疾病可以很容易进行诊断，常见于瘰疬性皮肤结核，硬红斑等。

3)脓疱小斑痕，颜面粟粒性狼疮，丘疹坏死性结核疹等。

4)丘疹。丘疹性的改变可以发生于全身各个部位以面部颈部常见可以部分出现然后遍及全身。

5)合并其他器官结核时可伴有乏力低热，瘦倦怠盗汗和关节疼痛等结核中毒症状。三分之一的病人会并发器官结核，尤其是肺结核。

②淋巴结结核病:淋巴结结核病多见于儿童和青年，以颈部、支气管和肠系膜淋巴结，尤以颈部淋巴结结核最为常见。结核杆菌可来自肺门淋巴结结核的播散，亦可来自口腔、咽喉部结核感染灶。淋巴结常成群受累，有结核结节形成和干酪样坏死。淋巴结逐渐肿大，最初各淋巴结尚能分离，当炎症累及淋巴结周围组织时，则淋巴结彼此粘连，形成较大的包块。

③肠结核病:肠结核病可分原发性和继发性两型。原发性者很少见，常发生于小儿。一般由饮用带有结核杆菌的牛奶或乳制品而感染。可形成与原发肺结核时原发综合征相似的肠原发综合征。绝大多数肠结核继发于活动性空洞型肺结核病，因反复咽下含结核杆菌的痰液所引起。肠结核病大多(约85%)发生于回盲部。依其病变特点不同分两型。

1)溃疡型此型多见。结核杆菌侵入肠壁淋巴组织，形成结核结节，以后结节逐渐融合并发生干酪样坏死，破溃后形成溃疡。肠壁淋巴管环肠管行走，病变沿淋巴管扩散，因此典型的肠结核溃疡多呈环形，其长轴与肠腔长轴垂直。溃疡边缘参差不齐，一般较浅，底部有干酪样坏死物，其下为结核性肉芽组织。溃疡愈合后由于疤痕形成和纤维收缩而致肠腔狭窄。肠浆膜面每见纤维素渗出和多数结核结节形成，连接成串，这是结核性淋巴管炎所致。后期纤维化可致粘连。

2)增生型较少见。以肠壁大量结核性肉芽组织形成和纤维组织增生为其病变特征。肠壁高度肥厚、肠腔狭窄。粘膜面可有浅溃疡或息肉形成。临床上表现为慢性不完全低位肠梗阻。右下腹可触及肿块，故需与肠癌相鉴别。

④结核性腹膜炎:青少年多见。感染途径以腹腔内结核灶直接蔓延为主。溃疡型肠结核病是最常见的原发病灶，其次为肠系膜淋巴结结核或结核性输卵管炎。由腹膜外结核灶经血道播散至腹膜者少见。根据病理特征可分干性和湿性两型，以混合型多见。湿性结核性腹膜炎以大量结核性渗出为特征。干性结核性腹膜炎因大量纤维素性渗出物机化而引起腹腔脏器的粘连。

⑤结核性脑膜炎:结核性脑膜炎以儿童多见。主要由于结核杆菌经血道播散所致。在儿童往往是肺原发综合征血行播散的结果，故常为全身粟粒性结核病的一部分。在成年人，除肺结核病外，骨关节结核和泌尿生殖系统结核病常是血源播散的根源。部分病例也可由于脑实质内的结核球液化溃破，大量结核杆菌进入蛛网膜下腔所致。病变以脑底最明显。在脑桥、脚间池、视神经交叉及大脑外侧裂等处之蛛网膜下腔内，有多量灰黄色混浊的胶冻样渗出物积聚。脑室脉络丛及室管膜有时也可有结核结节形成。病变严重者可累及脑皮质而引起脑膜脑炎。病程较长者则可发生闭塞性血管内膜炎，从而引起多发性脑软化。未经适当治疗而致病程迁延的病例，由于蛛网膜下腔渗出物的机化而发生蛛网膜粘连，可使第四脑室中孔和外侧孔堵塞，引起脑积水。

⑥泌尿生殖系统结核病:

1)肾结核病最常见于20-40岁男性。多为单侧性。结核杆菌来自肺结核病的血道播散。病变大多起始于肾皮、髓质交界处或肾锥体乳头。最初为局灶性结核病变，继而发生干酪样坏死。然后破坏肾乳头而破入肾盂成为结核性空洞。以后由于病变的继续扩大，形成多个空洞，最后可使肾仅剩一空壳，肾功能丧失。干酪样坏死物随尿下行，常使输尿管和膀胱感染。输尿管粘膜可发生溃疡和结核性肉芽肿形成，使管壁增厚、管腔狭窄，甚至阻塞，而引起肾盂积水或积脓。膀胱结核，以膀胱三角区最先受累，形成溃疡，以后可累及整个膀胱。肌壁受累后膀胱壁纤维化和肌层破坏，致膀胱容积缩小。膀胱溃疡和纤维组织增生如影响到对侧的输尿管口，可使管口狭窄或失去正常的括约肌功能，造成对侧健肾引流不畅，最后可引起肾盂积水而损害肾功能。

2)生殖系统结核病男性生殖系统结核病与泌尿系统结核病有密切关系，结核杆菌可使前列腺和精囊感染，并可蔓延至输精管、附睾等处。血源感染偶见。病变器官有结核结节和干酪样坏死形成。附睾结核是男性不育的重要原因之一。

3)女性生殖系统结核多由血道或淋巴道播散而来，也可由邻近器官的结核病蔓延而来。以输卵管结核最多见，为女性不孕的原因之一，其次是子宫内膜和卵巢结核。

⑦骨与关节结核病:骨关节结核多见于儿童和青少年，多由血源播散所致。

1)骨结核骨结核多侵犯脊椎骨、指骨及长骨骨骺(股骨下端和胫骨上端)等处。病变常由松质骨内的小结核病灶开始，以后可发展为干酪样坏死型或增生型。干酪样坏死型可见明显干酪样坏死和死骨形成。病变常累及周围软组织，引起干酪样坏死和结核性肉芽组织形成。坏死物液化后在骨旁形成结核性“脓肿”，由于局部并无红、热、痛，故又称“冷脓肿”。病变穿破皮肤可形成经久不愈的窦道。增生型比较少见，主要形成结核性肉芽组织，病灶内骨小梁渐被侵蚀、吸收和消失，但无明显的干酪样坏死和死骨形成。

2）脊椎结核是骨结核中最常见者，多见于第10胸椎至第2腰椎。病变起自椎体，常发生干酪样坏死，以后破坏椎间盘和邻近椎体。由于病变椎体不能负重而发生塌陷，引起脊椎后突畸形。如病变穿破骨皮质可在脊柱两侧形成“冷脓肿”，或沿筋膜间隙坏死物下流，在远隔部位形成“冷脓肿”。

3）关节结核以髋、膝、踝、肘等关节结核多见，多继发于骨结核。病变通常开始于骨骺或干骺端，发生干酪样坏死。当病变发展侵入关节软骨和滑膜时则成为关节结核。关节结核痊愈时，关节腔常被大量纤维组织充填，造成关节强直，失去运动功能。

（19）原发性脑淋巴瘤

淋巴瘤原发于中枢神经系统少见，发生率约占颅内原发肿瘤的1%左右。本病发病年龄45岁~83岁，平均年龄53岁，多见于中老年人。临床表现无特征性，常见表现为头痛、头晕、呕吐、言语不清、癫痫及肢体功能障碍等。病变主要发生在额叶、颞叶及基底节区，大多数病灶位于靠近中线的脑实质深部。全部为B细胞型非何杰金淋巴瘤。

病例影像学表现:CT平扫表现为团块状斑片状等或稍高密度影，病灶边缘清楚，病灶周围见轻或中度水肿，占位效应多轻微，增强扫描后见病灶明显均匀强化，边缘可见脐样切迹。MRI表现:病变在T1加权图像上多呈等信号，其次为低信号，在T2加权图像上亦多为稍高信号，其次为等或高信号。注射Gd DTPA增强扫描后，病灶均匀强化，边缘可见脐样切迹。MRI对瘤周水肿显示较CT清楚，而且显示肿瘤周边水肿与肿瘤体积的不一致性，肿瘤体积较大而周边水肿显示轻微甚至没有。

由于脑原发淋巴瘤对放射治疗非常敏感，故正确的影像诊断的意义更加重要。其影像表现缺乏特征性需与脑膜瘤、毛细胞型星形细胞瘤、转移瘤、胶质母细胞瘤鉴别:

①脑膜瘤，单发的均匀强化的与脑表面接触的淋巴可酷似脑膜瘤，两者CT与MRI所见相似，脑膜瘤瘤体增强效应较淋巴瘤更明显，MRI多方位扫描重建图像可显示瘤体与脑膜的关系密切，MRI可见脑外肿瘤的特征，T2WI上邻近蛛网膜下腔增宽，肿瘤周围有高信号的脑积液包绕，增强可见脑膜尾征，此有利于对脑膜瘤的诊断;另外二者血管造影表现不同，脑膜瘤染色均匀呈雪团状，而淋巴瘤与此相反，可资鉴别。

②毛细胞型星形细胞瘤，儿童或青年多发生于幕下，发生在幕上的毛细胞型星形细胞瘤年龄稍大，以实性为多，好发于视交叉和下丘脑，较少发生于大脑半球，病灶边缘光滑规则，周围不伴水肿或仅见轻微水肿，增强扫描后见病灶明显均匀强化。MRI图像T1WI上呈低信号，T2WI上呈高信号。毛细胞型星形细胞瘤的好发年龄、部位及病灶边缘光滑规则可资与脑原发性淋巴瘤鉴别。

③转移瘤，当肿瘤发生在皮层及皮层下且多发时，与转移瘤鉴别较难。往往呈小瘤体伴大面积水肿，瘤体和水肿间比例不相称，瘤体的不均匀性或环形强化，有原发肿瘤病史，有利于对转移瘤的诊断。另外正电子发射体层成像全身显像对于颅内多发病灶的鉴别诊断有重要帮助。

④胶质母细胞瘤，CT平扫胶质母细胞瘤常为低密度或等密度，肿瘤内可有钙化，有明显瘤周水肿，增强扫描常不均匀强化，有时环状强化且有壁结节。有作者报道在人类免疫缺陷病毒阳性患者并发脑淋巴瘤时较常见瘤体内坏死囊变及环形强化，而本组均为免疫功能正常者，据此是否可作为与胶质母细胞瘤的鉴别依据，因病例较少难以定论，但应予以重视。

（20）淋巴瘤

根据瘤细胞分为非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤两类。

霍奇金淋巴瘤按照病理类型分为结节性富含淋巴细胞型和经典型，后者包括淋巴细胞为主型、结节硬化型、混合细胞型和淋巴细胞消减型。非霍奇金淋巴瘤病理上主要是分化程度不同的淋巴细胞、组织细胞或网状细胞，根据非霍奇金淋巴瘤的自然病程，可以归为三大临床类型，即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤。根据不同的淋巴细胞起源，可以分为B细胞、T细胞和NK细胞淋巴瘤。

病因不清。一般认为，可能和基因突变，及病毒及其他病原体感染、放射线、化学药物，合并自身免疫病等有关。

①临床表现：淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。恶性淋巴瘤是具有相当异质性的一大类肿瘤，虽然好发于淋巴结，但是由于淋巴系统的分布特点，使得淋巴瘤属于全身性疾病，几乎可以侵犯到全身任何组织和器官。因此，恶性淋巴瘤的临床表现既具有一定的共同特点，同时按照不同的病理类型、受侵部位和范围又存在着很大的差异。

1）局部表现：包括浅表及深部淋巴结肿大，多为无痛性、表面光滑、活动，扪之质韧、饱满、均匀，早期活动，孤立或散在于颈部、腋下、腹股沟等处，晚期则互相融合，与皮肤粘连，不活动，或形成溃疡；

咽淋巴环病变口咽、舌根、扁桃体和鼻咽部的黏膜和黏膜下具有丰富的淋巴组织，组成咽淋巴环，又称韦氏环，是恶性淋巴瘤的好发部位；鼻腔病变原发鼻腔的淋巴瘤绝大多数为非霍奇金淋巴瘤，主要的病理类型包括鼻腔NK/T细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤；

胸部病变纵隔淋巴结是恶性淋巴瘤的好发部位，多见于霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤中的原发纵隔的弥漫大B细胞淋巴瘤和前体T细胞型淋巴瘤。胸部X线片上有圆形或类圆形或分叶状阴影，病变进展可压迫支气管致肺不张，有时肿瘤中央坏死形成空洞。有的肺部病变表现为弥漫性间质性改变，此时临床症状明显，常有咳嗽、咳痰、气短、呼吸困难，继发感染可有发热；

恶性淋巴瘤可侵犯心肌和心包，表现为心包积液，淋巴瘤侵犯心肌表现为心肌病变，可有心律不齐，心电图异常等表现；

腹部表现脾是HL最常见的膈下受侵部位。胃肠道则是非霍奇金淋巴瘤最常见的结外病变部位。肠系膜、腹膜后及髂窝淋巴结等亦是淋巴瘤常见侵犯部位；

皮肤表现恶性淋巴瘤可原发或继发皮肤侵犯，多见于非霍奇金淋巴瘤；

骨髓恶性淋巴瘤的骨髓侵犯表现为骨髓受侵或合并白血病，多属疾病晚期表现之一，绝大多数为非霍奇金淋巴瘤；

2）神经系统表现：如进行性多灶性脑白质病、亚急性坏死性脊髓病、感觉或运动性周围神经病变以及多发性肌病等其他表现。

恶性淋巴瘤还可以原发或继发于脑、硬脊膜外、睾丸、卵巢、阴道、宫颈、乳腺、甲状腺、肾上腺、眼眶球后组织、喉、骨骼及肌肉软组织等，临床表现复杂多样，应注意鉴别。

3）全身表现： 包括全身症状恶性淋巴瘤在发现淋巴结肿大前或同时可出现发热、瘙痒、盗汗及消瘦等全身症状。免疫、血液系统表现恶性淋巴瘤诊断时10％～20％可有贫血，部分患者可有白细胞计数、血小板增多，血沉增快，个别患者可有类白血病反应，中性粒细胞明显增多。乳酸脱氢酶的升高与肿瘤负荷有关。部分患者，尤其晚期病人表现为免疫功能异常，在B细胞非霍奇金淋巴瘤中，部分患者的血清中可以检测到多少不等的单克隆免疫球蛋白。

皮肤病变恶性淋巴瘤患者可有一系列非特异性皮肤表现，皮肤损害呈多形性，红斑、水疱、糜烂等，晚期恶性淋巴瘤患者免疫状况低下，皮肤感染常经久破溃、渗液，形成全身性散在的皮肤增厚、脱屑。

③检查血常规及血涂片血常规一般正常，可合并慢性病贫血；霍奇金淋巴瘤可以出现血小板增多、WBC增多、嗜酸性粒细胞增多；

侵袭性非霍奇金淋巴瘤侵犯骨髓可出现贫血、WBC及血小板减少，外周血可出现淋巴瘤细胞。

骨髓涂片及活检罕见骨髓受累。非霍奇金淋巴瘤侵犯骨髓，骨髓涂片可见淋巴瘤细胞，细胞体积较大，染色质丰富，灰蓝色，形态明显异常，可见“拖尾现象”；淋巴瘤细胞≥20％为淋巴瘤白血病；骨髓活检可见淋巴瘤细胞聚集浸润。部分患者骨髓涂片可见噬血细胞增多及噬血现象，多见于T细胞非霍奇金淋巴瘤。

血生化增高与肿瘤负荷有关，为预后不良的指标。霍奇金淋巴瘤可有血沉增快，碱性磷酸酶增高。

脑脊液检查中高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤临床III/IV期患者可能出现中枢神经系统受累，或有中枢神经系统症状者，需行脑脊液检查，表现为脑脊液压力增高，生化蛋白量增加，常规细胞数量增多，单核为主，病理检查或流式细胞术检查可发现淋巴瘤细胞。

④组织病理检查的基本病理形态学改变是在以多种炎症细胞的混合增生背景中见到诊断性的R-S细胞及其变异型细胞。免疫组化特征：经典型CD15+，CD30+，CD25+；结节淋巴细胞为主型CD19+，CD20+，EMA+，CD15-，CD30-。非霍奇金淋巴瘤淋巴结或组织病理见正常淋巴结或组织结构破坏，肿瘤细胞散在或弥漫浸润，根据不同的病理类型有各自独特的病理表现和免疫表型。

诊断淋巴瘤临床表现多样，虽然可以有慢性、进行性、无痛性淋巴结肿大，但也可以表现为其他系统受累或全身症状。临床上怀疑淋巴瘤时，可以做淋巴结或其他受累组织或器官的病理切片检查（活检）以确诊。

霍奇金淋巴瘤的临床症状表现:

①淋巴结肿大

是霍奇金淋巴瘤最常见的临床表现，90%患者以淋巴结肿大就诊，约70%表现颈部淋巴结肿大，50%具有纵隔淋巴结肿大。淋巴结肿大常呈无痛性、进行性肿大。淋巴结肿大可以压迫邻近器官组织造成功能障碍和相应临床表现。如一侧肢体水肿、胸腹水、少尿等。

②淋巴结外器官受累的临床表现

霍奇金淋巴瘤原发淋巴结外器官或组织的少见(<10%)，原发结外或病变晚期累及淋巴结外器官可造成相应器官的解剖和功能障碍，引起多种多样的临床表现。常见部位是小肠、胃和咽淋巴环。可累及神经系统造成截瘫、累及骨骼出现病理性骨折，可侵犯骨髓、乳腺、甲状腺等。

③全身症状  

在55%霍奇金淋巴瘤患者初诊时可以出现，20%～30%霍奇金淋巴瘤患者表现发热、盗汗、消瘦。发热可为低热，1/6的患者出现周期性发热，特点为数日内体温逐渐升高，达到38~40℃，持续数天后逐渐下降，经过10天或更长时间的间歇期，体温又复上升，周而复始，并且逐渐缩短间歇期。 此外可有瘙痒、乏力、饮酒后淋巴结疼痛等。

④不同组织学类型的临床表现

结节性淋巴细胞为主型占霍奇金淋巴瘤的4%～5%。发病中位年龄为35岁，男性多见，男女之比3∶1。病变通常累及周围淋巴结，初诊时多为早期局限性病变，约80%属Ⅰ、Ⅱ期。自然病程缓慢，预后好。治疗完全缓解率可达90%，10 年生存率约90%。但晚期(Ⅲ、Ⅳ期)患者预后差。富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤约占6%，平均年龄较大，男性多见。临床特征介于结节性淋巴细胞为主型与经典型霍奇金淋巴瘤之间，常表现为早期限局性病变，罕见巨块病灶、纵隔病变及B症状，预后较好，但生存率较结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤低。经典型霍奇金淋巴瘤的结节硬化型在发达国家最常见，占60%～80%。多见于年轻成人及青少年，女性略多。

常表现纵隔及隔上其他部位淋巴结病变。预后较好。混合细胞型在欧美国家占 15%～30%。不同年龄均可发病。临床表现腹腔淋巴结及脾病变更常见，就诊时约半数患者已处晚期(Ⅲ、Ⅳ期)，预后较差。淋巴细胞消减型少见，约1%。 多见于老年人及HIV感染者。常累及腹腔淋巴结、脾、肝和骨髓，诊断时通常已广泛播散，易发生血行播散。常伴全身症状，病情进展迅速，预后不良。

典型表现是无痛性淋巴结肿大，可伴有发热、消耗、肝脾大等非特异性症 状，需要通过淋巴结活检确诊。在开展抗逆转录酶病毒治疗之前，HIV感染者发生非霍奇金淋巴瘤的风险 非常高，有证据表明这种风险有可能达到普通人群的150~250倍，AIDS合并非霍奇金淋巴瘤中B细胞来源占95%。抗病毒治疗被广泛采用后，AIDS合并非霍奇金淋巴瘤发病率显著下降，同时因为患者的免疫功能重建，对化疗的耐受性提高，预后明显改善。研究表明，以抗病毒治疗与CHOP方案或R-CHOP方案联合治疗弥漫大B细胞淋巴瘤安全有效。但是，抗病毒治疗后，传统的化疗方案治疗AIDS相关伯基特淋巴瘤患者存活率仍然很低，而采用短期强烈多药联合方案可使有效率和总生存率明显改善。

霍奇金淋巴瘤分期在临床上分为四期：

Ⅰ期指病灶侵犯单一的淋巴结区域或单一淋巴结外组织；

Ⅱ期指病灶在横隔，即膈肌的同侧侵犯2个或2个以上的淋巴结区域或淋巴结外组织；

Ⅲ期指病灶侵犯横隔两侧的淋巴结区域和淋巴结外组织；

Ⅳ期指病灶在全身弥漫性的侵犯淋巴结外的淋巴组织。

在此分期基础上还要结合两个症状对患者进行更加精确的分期，第一个是B症状，又称全身症状，即患者是否伴有半年以上的发热、盗汗、体重减轻＞10%等情况；第二个是X症状，即患者是否存在较大的肿块，临床认为纵隔的淋巴瘤肿块＞1/3横隔长度就属于X症状，若融合的淋巴结>10cm也属于X症状。这两点是对于分期的补充，在此基础上可更加准确分期，并对患者预后作出判断。

（21）卡波西肉瘤

伴有AIDS的病人　卡波西肉瘤可能是首发症状.仅仅表现为隆起的紫色,粉红色或红色的丘疹,或圆形,卵圆形褐色或紫色斑块,往往先出现在躯干上部的皮肤或粘膜.可在皮肤上广泛播散,并伴有内脏损害及淋巴结转移.可能会有广泛出血包括内脏出血.

可分以下5种亚型：

①经典型卡波氏肉瘤早期损害最常见于足趾及跖部，呈淡红色、紫色或蓝黑色斑和斑片，并扩展和融合形成结节或斑块。有橡皮样硬度，看起来像暗紫色血管瘤。患肢可有水肿。以后斑块和结节亦可发生于臂部、手部，甚至扩展至颜面、耳、躯干或口腔。特别是软腭。病程呈缓慢进行性，可致下肢显著增粗。疾病早期，皮损可周期性缓解，结节可自然消退，遗留萎缩性和色素增深的瘢痕。胃肠道为最常见的内脏受累部位。肺、心、肝、结合膜和腹部淋巴结亦可受累。骨骼改变有特征性和诊断性。骨受累表现为骨质疏松、囊肿和骨皮质侵蚀。骨骼损害为疾病广泛播散的指征。本病进展缓慢，内脏及淋巴结罕受侵，预后较好。

其特点可归纳如下：

1）多见于50～70岁的老年男性。

2）皮损常见于下肢远端、手、前臂等处，后期可出现于面部、耳、躯干及口腔，特别是在软腭较多见。

3）皮肤损害为红色、紫红色、淡蓝黑、青红丘疹或斑块，逐渐增大融合成大的斑块、结节，结节质硬如橡皮。可出现明显的局部淋巴水肿。

4）可累及内脏、骨骼。内脏以胃肠道最常见。此外，心、肺、肝、肾上腺及腹部淋巴结也可累及。骨骼受累表现为骨质疏松、囊肿，甚至侵蚀皮质。骨骼变化富有特征性，有诊断价值。

5）自觉烧灼、瘙痒或疼痛。

②AIDS相关卡波氏肉瘤 好发于头、颈、躯干和黏膜。皮损开始为1或数个红色到紫红色斑，继而迅速进展为丘疹、结节和斑块。损害较小，分布广泛，进展迅速。暴发性者则可有淋巴结和系统性受累。内脏受累，最常见者为肺(37%)，胃肠道(50%)，淋巴结(50%)。

其特点可归纳如下：

1）主要见于20～50岁的青壮年AIDS患者。

2）皮损分布广泛，多发生于头、颈、躯干、足底部。

3）皮肤损害为红色斑疹，周围有苍白晕;以后变成紫色或棕色斑块或结节，苍白晕消失;皮损较小，直径约1cm左右，呈对称分布。

4）可有口腔黏膜及胃肠道损害。

5）发展迅速，病死率高。

③免疫抑制相关卡波氏肉瘤 损害类似经典性卡波氏肉瘤。发病部位差别较大。内脏受累比率不等。

临床表现的骨骼改变，有特征性和诊断性意义。结合组织病理检查的特点，即可诊断。

1)患者有巨病毒、AIDS病毒感染史，或外伤史等。

2)临床特点为老年人，发生于足趾、足弓部位的，多发性浸润性暗红色结节，易破溃，自觉疼痛。

3）白细胞分类计数 淋巴系统受累时单核细胞增多，其次为嗜酸性粒细胞增多。

4）组织病理检查 组织病理各型卡波氏肉瘤的皮肤组织病理基本相同。真皮可见成团的肿瘤组织，肿瘤中有许多不规则的裂隙，腔内以内皮细胞增生为主，腔外有明显的红细胞，可见数量不等的梭形细胞,细胞核大，不规则，深染，有异型性。一般在卡波氏肉瘤的损害中，有两类组织学改变：A.血管形成，内皮细胞显著;B.梭形细胞形成，含有血管裂隙。早期似肉芽组织，真皮内血管扩张，数量增加，内皮细胞增大并突向管腔，此外尚见一些内皮细胞群集，倾向形成新生血管。常见红细胞呈小灶性外溢和含铁血黄素沉积。有不同程度的血管周围或弥漫性细胞浸润。在斑块和结节损害中，可见血管聚集，内皮细胞周围梭形细胞增生呈条索状，不规则向周围扩展，核细长，大小及染色程度不等，可见少数核分裂象。间质中常含有外溢的红细胞和含铁血黄素沉积，对本病诊断十分重要。也可见内皮细胞聚集呈实体状，其中一些内皮细胞呈梭形。

X线摄片：骨骼受累时可见骨质疏松、囊肿，甚或侵蚀皮质。

③其它型(地方性卡波氏肉瘤)

④移植受者(医源性卡波氏肉瘤)，

⑤许多卡波氏肉瘤病例在没有HIV感染的男男性行为者中已经被报道，而在没有HIV感染的男男性行为者中，卡波氏肉瘤越来越被认为是可能的第五种卡波氏肉瘤。

（22）HIV脑病   

临床表现:典型的HIV脑病发生于AIDS晚期与全身系统性疾病同时出现。但极少数情况下是AIDS早期的表现，甚至是惟一表现。脑病的临床特征为隐袭性智力减退，此外还有乏力、懒惰、头痛、孤独和性功能减退。有时这些异常突然发生并可快速进展，且有遗忘、注意力不能集中、工作能力下降等。阅读能力下降常是最早的主诉，病人也常被诊断为忧郁症。无典型的烦躁不安，睡眠障碍也不多见，但常有局灶性或全身性抽搐。

HIV脑病和恶病质、脱发、脂溢性皮炎、全身淋巴结病等都是AIDS晚期的标志。智力检查所见与皮质下痴呆相一致。两眼迅速扫视和随物运动等眼球活动异常也很多见。面部表情丧失、声音变低呈单音调。精细运动缓慢且不准确。病人智力减退、姿态不稳、缓慢而笨拙的步态、发声改变等都证明HIV脑病是皮质下痴呆。

1.2.2机会性感染

(1)念珠菌病

念珠菌病是由一种叫做念珠菌的真菌感染引起的。念珠菌病可影响皮肤、指甲和全身黏膜。携带AIDS的人经常会有念珠菌感染的问题，尤其是在口腔和阴道。只有当念珠菌病在口腔或阴道引起严重或持续感染，或在食道(吞咽管)或下呼吸道(如气管和支气管(呼吸管))或更深的肺组织发展时，才被认为是机会性感染。

(2)侵袭性宫颈癌

宫颈癌始于子宫颈(阴道顶部的子宫下部)，并扩散(成为侵袭性的)到身体的其他部位。子宫颈癌可以通过让你的卫生保健提供者定期进行宫颈检查来预防。

(3)球孢子菌病

这种疾病是由球虫类真菌引起的。它有时被称为山谷热、沙漠热或圣华金谷热。人们可以通过吸入真菌孢子感染。这种疾病在美国西南部、中美洲和南美洲炎热干燥的地区特别常见。

隐球菌病

这种疾病是由真菌隐球菌感染引起的。这种真菌通常通过肺部进入人体，并可能导致肺炎。隐球菌病通常影响肺部或中枢神经系统(大脑和脊髓)，但它也可以影响身体的其他部位。

(4)隐孢子虫病

隐孢子虫是一种腹泻疾病，由一种叫做隐孢子虫的微小寄生虫引起。

症状包括腹部绞痛和严重的慢性水样腹泻。

(5)环孢子虫病

以前称为等孢子虫病。这种感染是由贝囊等孢子虫(以前称为贝囊等孢子虫)引起的。囊胞病可以通过被污染的食物或水进入人体。症状包括腹泻、发烧、头痛、腹痛、呕吐和体重减轻。

(6)巨细胞病毒

巨细胞病毒可以感染身体的多个部位，引起肺炎、胃肠炎(特别是结肠感染引起的腹痛)、大脑脑炎(感染)和危及视力的视网膜炎(眼睛后部的视网膜感染)。巨细胞病毒视网膜炎患者的视力会随着时间的推移而恶化。巨细胞病毒视网膜炎是一种医疗紧急情况，因为如果不及时治疗，它可以导致失明。

(7)AIDS相关脑病

这种大脑紊乱可能是急性HIV感染的一部分，也可能是慢性HIV感染的结果。它的确切病因尚不清楚，但人们认为它与大脑感染AIDS病毒和由此引起的炎症有关。

(8)单纯疱疹病毒

单纯疱疹病毒是一种常见的病毒，对大多数人来说不会造成大的问题。单纯疱疹病毒通常是通过性行为获得的，或在出生时由母亲传给孩子。在大多数免疫系统健康的人中，单纯疱疹病毒通常是潜伏的(不活跃的)。压力、创伤、其他感染或免疫系统的抑制(如AIDS病毒)，可以重新激活潜伏的病毒，症状会重现。单纯疱疹病毒会引起口腔内或周围疼痛的唇疱疹(有时称为发热水疱)，或生殖器或肛门周围疼痛的溃疡。在免疫系统严重受损的人群中，HSV还会导致支气管感染(呼吸管)、肺炎(肺部感染)和食管炎(食管或吞咽管感染)。

(9)组织胞浆菌病

组织胞浆菌病是由真菌组织胞浆菌引起的。组织浆体最常在肺部发育，产生类似流感或肺炎的症状。免疫系统严重受损的人可能会患上一种非常严重的疾病，叫做进行性播散性组织胞浆菌病。这种形式的组织胞浆菌病可以持续很长时间，并蔓延到身体的其他部位。

(10)卡波济氏肉瘤

卡波济氏肉瘤是由一种称为卡波西肉瘤疱疹病毒或人类疱疹病毒8的病毒引起的。卡波济氏肉瘤导致小血管不正常生长，可以发生在身体的任何地方。卡波济氏肉瘤表现为皮肤上坚实的粉红色或紫色斑点，可以凸起或扁平。当它影响体内器官，如肺、淋巴结或肠道时，可能会危及生命。

(11)淋巴瘤

淋巴瘤是指淋巴结和体内其他淋巴组织的癌症。淋巴瘤有很多种。一些类型，如非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤，与HIV有关。

(12)结核病

结核病是由一种叫做结核分枝杆菌的细菌引起的。当结核病患者咳嗽、打喷嚏或说话时，结核病可以通过空气传播。吸入这种细菌会导致肺部感染。肺结核的肺部症状包括咳嗽、疲倦、体重减轻、发烧和盗汗。

(13)鸟型分支杆菌复合体

鸟型分支杆菌复合体是由不同类型的分支杆菌感染引起的:鸟型分支杆菌、胞内分支杆菌或kansasii分支杆菌。这些细菌生活在我们的环境中，包括土壤和灰尘颗粒中。这些细菌的感染会扩散到全身，对免疫系统较弱的人来说可能会危及生命。

(14)肺囊虫肺炎

肺囊虫肺炎是一种由真菌肺囊虫引起的肺部感染。肺囊虫肺炎发生在免疫系统薄弱的人群中。感染的最初症状是呼吸困难、高烧和干咳。

(15)肺炎

肺炎是单侧或双侧肺部的感染。许多细菌，包括细菌、病毒和真菌，都能引起肺炎。症状包括咳嗽(带粘液)、发烧、发冷和呼吸困难。在免疫系统被AIDS病毒严重破坏的人群中，肺炎最常见、最危及生命的原因之一是肺炎链球菌感染，也被称为肺炎球菌。携带HIV病毒的人应该接种疫苗，以防止感染肺炎链球菌。

(16)进行性多灶性脑白质病

进行性多灶性脑白质病这种罕见的大脑和脊髓疾病是由JC病毒引起的。它几乎只出现在免疫系统被AIDS病毒严重破坏的人群中。症状可能包括失去肌肉控制、瘫痪、失明、语言障碍和精神状态改变。这种疾病往往进展迅速，可能致命。

(17)沙门氏菌败血症

沙门氏菌是一种细菌，通常通过食用或饮用受污染的食物或水进入人体。沙门氏菌感染(称为沙门氏菌病)可以影响任何人，通常会导致恶心、呕吐和腹泻。沙门氏菌败血症是一种严重的感染，这种细菌在全身循环，超过了免疫系统的控制能力。

(18)弓形虫病

这种感染是由刚地弓形虫引起的。这种寄生虫由温血动物携带，包括猫、啮齿动物和鸟类，并随它们的粪便(粪便)释放。人们可以通过吸入灰尘或食用被寄生虫污染的食物患上这种疾病。弓形虫也可出现在商业肉类中，特别是红肉和猪肉，但很少出现在家禽中。感染可发生在肺部、视网膜、心脏、胰腺、肝脏、结肠、睾丸和大脑。虽然猫可以传播弓形虫病，但可以安全更换猫砂盒，戴上手套，然后用肥皂和水彻底洗手。所有未冷冻至少24小时的生红肉应煮至内部温度至少华氏150度。

(19)AIDS病毒引起的消耗综合征

消瘦症是指在30天以上的时间里，因腹泻或虚弱、发热等症状，体重不自觉地减少10%以上。消瘦指的是肌肉质量的减少，尽管部分体重的减少也可能是由于脂肪的减少。

1.2.3 AIDS相关疾病(非AIDS定义疾病)

（1）AIDS相关皮肤粘膜疾病   

疥疮: 临床证实 , HIV病人因免疫抑制而伴发疥疮时 ,可以出现 2种不同的非典型形态学改变: (1)丘疹疥疮 ,为一种播散均匀的皮疹 ,大小为 5～ 7mm 的丘疹 ,每个丘疹顶部有一个疥疮洞 ,每块皮损均呈红斑状且有炎症 ,是一种播散性过敏性的疹子。(2)挪威疥疮，为一种牛皮癣样的角化过渡疹,在鳞屑上面可以看到厚的痂壳。皮损分布于面部、手、臀、生殖器及压力承受部位。可有轻微搔痒。上述病人因免疫功能抑制 ,不仅形态学不典型 ,而且临床治疗也颇为棘手。如果病人CD4 细胞计数低于0.5ⅹ 109/L时 ,清除皮损相当困难^[1]。

麻风 : Martien W. Borgdorff. 认为 ,HIV感染合并多菌型麻风的研究取得成果是取决于 HIV- 1感染合并分枝杆菌属疾病研究的进展如何。现在 HIV- 1感染合并多菌型麻风的理论已经可以成立 ,其并发原因是细胞免疫功能低下。该研究发现多菌型麻风病的HIV- 1感染发生率为 4%～ 23% ,在乡村地区 , HIV- 1的流行率还将增加 ,其原因是人口中的病原微生物也相应增加^[1]。

传染性软疣: 由伟染性软疣病毒引起 ,损害少则几个 ,多至数十个 ,散布于面部、臂部、颈部或躯干部。可数个簇集 ,互不融合。伴发 HIV病变 ,则可形成泛发性 ,皮损可数以万计地遍布大片：皮肤 ,甚至遍布足底皮肤形成鞋垫状 。

痤疮 : 目前认为 ,痤疮的致病菌为痤疮杆菌 ,与 HIV病伴发时 ,皮损分布可从面部、胸部 ,背部扩展到臀部甚至小腿，并以黑头粉刺、炎性丘疹以及囊肿为主。若出现脓肿时 ,经引流培养 ,多为葡萄球菌生长。

鲍温样丘疹病: 为一种近年新认识的疾病 ,其皮损类似湿疣 ,发生于生殖器 ,呈棕色或紫罗兰色 ,大小约 2～ 10mm,丘疹相互融合。 临床分为: ①苔癣样丘疹型; ②红斑型; ③白斑病样型;其病理特征与鲍温病相似 ,通常无差别。与 HIV感染发病时 ,皮损可发生在生殖器以外的部位 ,例如脖子的两侧 ,为数目较多且融合的红褐色扁平疣状丘疹 ,同时可出现广泛的皮肤脂溢性皮炎^[2]。      

银屑病: HIV感染的病人伴发银屑病时 ,其皮损不一定增加 ,但病情往往较为严重 ,出现蛎壳样损害的 Reiter氏病样银屑病与脂溢性皮肤角化病 ,皮损进展迅速 ,并常伴有严重的关节炎 。

毛发红糠疹: HIV 病伴发毛发红糠疹时 ,皮损除红斑、鳞屑、丘疹外 ,尚可出现表皮过度角化的滤泡 ,可见引人注目的细长、多刺的滤泡栓子 ,同时可发生痤疮^[1] 。

（2）AIDS非定义性传播疾病:

HIV感染与性传播疾病的流行病学研究是在发现了大部分AIDS病人有性传播疾病病史的情况下进行的 ,在性传播疾病诊所监测 HIV,发现就诊者有高于一般人群的 HIV感染率。 1986年 ,肯尼亚的一个性传播疾病诊所的研究证明 ,生殖器溃疡疾病与HIV- 1感染有内在联系 ,进而证明性传播疾病的流行成为 HIV- 1发病的危险因素之一 。

生殖器溃疡病: 常见为梅毒、生殖器疱疹、软下疳及腹股沟淋巴肉芽肿。 FarleyR. Cleghorn的研究发现: 生殖器溃疾病的流行对男性 HIV- 1的感染是最为危险的因素 ,其研究组中所有 HIV- 1感染的男性患者中一半是通过生殖器溃疾病传染的^[5] 。

生殖器疣: 常见的为尖锐湿疣，传染性软疣。生殖器疣合并 HIV- 1感染时 ,生殖器上皮极容易擦伤 ,从而易于 HIV- 1的传播。 而HIV- 1感染以后生殖器疣的临床体征更为明显 ,且成为男性HIV- 1感染的另一危险因素^[1]。

非淋菌性尿道炎与宫颈炎: 通常由衣原体和支原体引起 ,是女性 HIV- 1感染的危险因素。由于症状不典型 ,易形成不完全的治疗和慢性的感染 。

淋病：为淋球菌感染所致。淋球菌耐药应引起临床医生重视。

（3）AIDS非定义淋巴组织增殖性疾病

HIV患者有持续性全身性淋巴结增大，淋巴结增大累及2个及以上不同部位，持续时间≧ 3个月。持续性全身性淋巴结增大是HIV相关症候群的一部分，其他相关症状：发热、头痛、盗汗、体重减轻，贫血，严重不适，肝脾大，白细胞减少和高γ球蛋白血症。当病人出现上述症状时，应取淋巴组织做免疫组化检查和组织病理学检查，以确诊以下疾病：

疾病包括：淋巴结及涎腺、胸腺等结外部位的非肿瘤性疾病, HIV相关性淋巴瘤.

淋巴结及涎腺、胸腺等结外部位的非肿瘤性病变:

①HIV相关的淋巴组织增生和持续性全身性淋巴结增大：AIDS患者进入AIDS病期之后可以出现持续性的全身淋巴结肿大，这个时候的淋巴结肿大除了腹股沟以外会有2个或者2个以上部位出现淋巴结肿大，单个淋巴结的直径往往会大于1cm，没有明显的压痛以及粘连，持续时间可以超过3个月以上。除了淋巴结肿大之外患者还会还会有持续1个月以上的发热、盗汗、腹泻，且体重减轻超过10%以上，部分患者还可以出现神经以及精神的症状。同时伴随有各个系统的机会性感染，例如肺孢子菌肺炎、带状疱疹、隐球菌性脑膜炎、弓形虫脑病等。

②涎腺淋巴组织增生和涎腺导管囊肿；涎腺囊肿临床症状表现较多，主要有下面这几个方面：

1）大涎腺囊肿，主要存在于大涎腺周围，其主要症状就是在该器官的周围会存在非常明显的阻塞以及肿胀问题，同时导管分泌功能也出现异常。

2）黏液腺囊肿，其肿瘤物会呈现透明状，同时在上面会有一层非常轻薄的粘液覆盖。内部物质则为和蛋清类似的粘稠物质，一般患者之前都有过局部的咬伤。

3）舌下腺囊肿，通过穿刺抽取可以能够发现里面存在有很多蛋清一样的粘稠液体，外观和其他囊肿相似。

HIV相关性多中心巨大淋巴结增生病

多中心型 较局灶型少见，发病年龄靠后，中位年龄为57岁。患者有多部位淋巴结肿大，易波及浅表淋巴结。伴全身症状(如发热)及肝脾肿大，常有多系统受累的表现，如肾病综合征、淀粉样变、重症肌无力、周围神经病，颞动脉炎、舍格伦综合征(干燥综合征)、血栓性血小板减少性紫癜及口腔、角膜炎性反应。20%～30%的患者在病程中可并发卡波西肉瘤或B细胞淋巴瘤。少数患者若同时出现多发性神经病变、器官肿大(肝、脾)、内分泌病变、血清单株免疫球蛋白和皮肤病变，则构成POEMS综合征的临床征象。此外，多中心型临床常呈侵袭性病程，易伴发感染。

巨大淋巴结增生的临床表现无特异性，凡淋巴结明显肿大，伴或不伴全身症状者，应想到巨大淋巴结增生的可能，淋巴结活检获上述典型的巨大淋巴结增生病理改变才能诊断，即巨大淋巴结增生的确诊必须有病理学论据，然后根据临床表现及病理，做出分型诊断。确诊前还需排除各种可能的相关疾病。

卡波西肉瘤相关的淋巴结增大；卡波西肉瘤侵犯的部位很广泛，侵犯的部位很广泛，四肢、颜面以及躯干等处，皮肤均可出现，口腔粘膜、眼睑、粘膜处也可发生。此外，肺、肝、脾等器官，尤其是消化道发生时易出现大血危险。

临床表现：

①结节型：樱桃红色或紫色，表面光滑，突出皮肤表面，境界清楚，质较硬。压迫可以使其缩小，放松后10秒恢复原状。此症称为Hayne氏征，结节可发布于全身各处，但以双下肢、脚和前臂等处最常见。典型的病灶易出血，但无疼痛，病人多为年长者。病后存活期10年左右。

②浸润型：皮损互相融合，溃疡或疣状增生，常累及皮下和骨组织，此型多发生于下肢和足部，皮损中有节结存在。该型进展，存活期不超过3年。

③泛发型：是指除皮损外病变广泛浸及内脏器官组织，如胃肠道、肝、脾、呼吸道和淋巴组织等。淋巴组织被侵犯时，可称临边腺样卡波西肉瘤。泛发型虽然只占全部病例的5%左右，但病情发展快，预后不良，常因大出血危及生命。

分枝杆菌性梭形细胞肿瘤；梭形细胞瘤的症状根据不同的肿瘤类型而有明显的不同，梭形细胞肿瘤主要是以梭形细胞为主的一类肿瘤，可以发生在任何的器官和组织。

如果发生在上皮组织就称为梭形细胞癌，如果发生在间叶组织，就可以称为梭形细胞肉瘤。如果梭形细胞的肿瘤发生在肺部，病人可以出现咳嗽、咳痰、咳血、胸闷、气短、呼吸困难、胸痛等症状，如果梭形细胞肿瘤发生在胃，病人可以出现上腹不适、进食后饱胀、反酸、嗳气、腹痛等症状。

肺囊虫性淋巴结增大；肺囊虫性肺炎存在有一定时间的潜伏期，一般在四到八周时间，在临床方面可分为两种不同的类型，其中包括流行性婴儿型、儿童-成人型，由于类型不同，则引发的症状存在有差异，具体的情况如下。

①流行性婴儿型

流行性婴儿型侵害到较多一到六个月的小婴儿，一般情况下起病时间较为缓慢，开始时可产生烦躁不安、畏食、腹泻以及低热等表现，症状加重后则会逐渐产生咳嗽等表现，有时还会出现呼吸困难或是紫绀等情况。部分婴儿的症状呈现出进行性加重，发热症状并不显著，尤其是在听诊时罗音并不明显，但在一到两周之内呼吸困难不断加重。

②儿童-成人型

儿童-成人型危害到较多儿童及成人的肺部健康，而且起病较急，一旦发病容易产生干咳不适的表现。随着病情持续加重，则会迅速产生高热、气促以及发绀等不适的表现，但肺部的体征较少，有时可伴发肝脾肿大的症状出现。

生活中一旦出现肺囊虫性肺炎的症状需要卧床休息，还要注意饮食方面的调整，积极纠正水以及电解质紊乱。必要时可纠正缺氧不适的表现，也可经鼻或者是面罩给氧，从而改善患者呼吸异常等表现。

杆菌性多发性血管瘤: 其为 1992 年确定与 HIV病相关的一种细菌性传染病 ,其发病机理目前尚不清楚。 该病临床表现为 3种形态学皮肤损害 : ①化脓性肉芽瘤样,大小从 1厘米到数厘米 ,呈暗红色 ,表面常有鳞屑 ,基底有蒂。②皮下小结节 ,结节固定 ,质地较柔软 ,结节性损害的下面可以出现骨质缺损。 ③色素性硬结斑 ,呈椭圆形 ,表面粗糙 ,皮损颜色接近黑色 ,中心呈表皮角化。 除上述皮损改变外 ,还可引起杆菌性紫瘢性肝炎 ,出现淋巴结病变、肝脾肿大 。本病多数发生于HIV感染过程中，但也可发生于接受化疗的肿瘤患者、器官移植者，极少发生于正常人。大多数病例为男性，可能与男性感染HIV者较多相关。20%病例近期有猫抓史，皮肤损害是本病最常见的症状，亦可累及肝、脾、肺、支气管黏膜、胸膜、胃肠道黏膜、骨髓、口腔黏膜、结膜等器官^[1]。

皮肤损害可分真皮型及皮下型。真皮型损害为红色或暗红色针尖大小丘疹，后逐渐增大成半球形、尖顶形或有蒂的结节，呈象皮样硬度。晚期可表现为溃疡及浆液性渗出。数目可由单个、多个到成百上千不等。可发生于全身任何部位。面部或手部的单个皮损可类似于化脓性肉芽肿。消退后，留有轻度色素沉着和硬结，体积较大的损害愈后可出现皮肤萎缩。一般无自觉症状。皮下型为直径数厘米的斑块，常类似蜂窝织炎。常见皮损下方的骨受累，可先于皮损，骨损害主要发生于肢体远端，常伴疼痛。X线可发现为边界清楚的溶骨性损害，或为边缘不清伴有明显皮质破坏，弥漫性皮损常伴有骨膜反应。

播散性多脏器感染常伴有全身症状如发热、体重下降等，个别病例可发生败血症样综合征、菌血症等。肝脏受累表现为紫癜性肝炎，可出现胃肠道症状、肝大、血清转氨酶及碱性磷酸酶升高等症状。肝活检可见肝内有许多充满血液的囊肿，损害内为黏液样基质及成团的颗粒状紫色物质，Warthin-Starry染色及电镜观察证实颗粒状物质为细菌，与皮损中细菌为同一种菌^[2]。　　

HIV相关性淋巴瘤：HIV感染相关性淋巴瘤是指HIV阳性患者发生的淋巴瘤。淋巴瘤是HIV感染的较晚期并发症，多为侵袭性淋巴瘤。尽管HIV感染的是CD4+T细胞，但多数HIV相关NHL都来源于B细胞，近年来从发病率来看非霍奇金淋巴瘤明显下降，伯基特淋巴瘤下降，而弥漫大 B 细胞淋巴瘤增多。另外，年龄也是一重要因素，HIV相关淋巴瘤中女性呈增多趋势。HIV感染相关性淋巴瘤具有共同的临床特征，如：结外受累，可广泛波及多个结外部位（中枢神经系统，胃肠，骨骼，肝）；多呈侵袭性生物学行为，伴发热、盗汗、体重减轻等。

HIV感染相关淋巴瘤主要有三类：①常见于免疫功能正常患者的淋巴瘤:如伯基特淋巴瘤；弥漫大 B 细胞淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；黏膜相关淋巴组织

淋巴瘤；外周T/NK细胞淋巴瘤；蕈样真菌病；②发生于相对特定HIV+患者的淋巴瘤：例如原发性渗出性淋巴瘤；伴有人类疱疹病毒-8型相关的多中心性Castleman病的淋巴瘤；浆母细胞淋巴瘤；③发生于其他免疫缺陷状态下的淋巴瘤: 例如多形性B细胞淋巴组织增殖，类似淋巴细胞增殖性疾病 。

HIV感染相关B细胞淋巴瘤：尽管HIV感染的是CD4+ T细胞，但至少95%AIDS相关淋巴瘤为B细胞源。据文献报道，几乎所有的HIV相关B细胞淋巴瘤均可见于AIDS患者，其中大多数为高度恶性淋巴瘤，主要为伯基特淋巴瘤，包括典型伯基特淋巴瘤、伴浆细胞样分化伯基特淋巴瘤和伯基特样淋巴瘤，约占60%；其余1/3为中度恶性淋巴瘤，主要为弥漫性大B细胞淋巴瘤，包括中心母细胞变异型、免疫母细胞变异型和渗出性淋巴瘤；而低度恶性非霍奇金淋巴瘤则较少见。此外，AIDS相关淋巴瘤的组织类型还有经典型霍奇金淋巴瘤、多形性B细胞淋巴瘤 和口腔浆母细胞淋巴瘤以及周围T细胞淋巴瘤等。几乎100%为EBV+，80%免疫母细胞型B细胞淋巴瘤EBV+，而散发型Burkitt淋巴瘤仅40%伴EBV感染。

（4）AIDS其它相关疾病

口干症：口干症表现为：唾液缺乏对口腔内各器官造成明显影响，导致黏膜炎症，黏膜变干变红，表面覆盖一层黏着力很强的黏液膜，很难将其揭脱。舌质红而充血，上皮萎缩，表面干裂。口底唾液池消失。患者主诉舌部烧灼感，味觉异常。口唇干裂，表面覆盖痂皮。口干造成猖獗龋或牙周病，牙齿常有缺失。由于损伤了口腔黏膜和牙齿，患者常咀嚼和吞咽困难，并可有语言障碍。虽然口腔干燥症是主观感觉，严重者常有口腔黏膜烧灼感、吞咽干性食物困难以及味觉功能减退等症状，但检查常见黏膜光滑，失去正常光泽，舌乳头萎缩、出现沟裂纹等。压迫腺体，唾液排出量极少，甚至无唾液。AIDS患者出现本病时，起病急，牙龈重度疼痛，或有牙齿撑开感或胀痛感。牙龈自发出血以及轻微接触即出血，晨起时枕头上有血迹，口中有血腥味。由于组织坏死，有特殊的腐败臭味。重度患者可发生颌下淋巴结肿大和触痛，唾液增多，低热等。

坏死性溃疡性牙周炎：病变开始时，龈乳头充血水肿，在个别牙间乳头的顶端发生坏死性溃疡，上面覆有灰白色坏死物。龈乳头中央凹下如火山口状，病变迅速沿龈边缘向邻牙扩展，使龈边缘如虫蚀状，去除坏死组织后，乳头和边缘龈成一直线如刀切状，龈沟可溢脓或分泌液增多。

急性期如未能及时治疗且患者抵抗力低时，坏死还可波及牙龈病损相对应处的唇、颊粘膜，成为坏死性龈口炎。若疾病进展迅速不及时治疗还可导致小块或大块牙槽骨坏死，这种状况尤其见于免疫缺陷患者（包括AIDS患者）。在机体抵抗力极度低下者还可合并感染产气荚膜杆菌，使面颊组织迅速坏死，甚至穿孔，称为走马牙疳。此时病变发展很快，患者有全身中毒症状甚至导致死亡。目前，走马牙疳在我国已经基本绝迹。

坏死性溃疡性龈炎若在急性期治疗不彻底或反复发作可转变为慢性坏死性龈炎。其主要临床表现为牙间乳头严重破坏，甚至消失，乳头处的龈高度低于龈缘高度，呈反波浪状，牙间乳头处颊舌侧牙龈分离，甚至可从牙面翻开，其下的牙面上有牙石和软垢，牙龈一般无坏死物。

AIDS患者巨细胞病毒视网膜炎:

获得性免疫缺陷综合征视网膜病变的全身症状，如发热、盗汗、全身淋巴结肿大等，患者患眼常出现眼红、眼痛、畏光、流泪、视力下降等。本病多并发带状疱疹性角膜炎、单纯疱疹病毒性角膜炎等疾病。                                                                       眼部症状：                                                                                                                                         

患眼常出现眼红、眼痛、畏光、流泪、视力下降。AIDS病毒感染本身所致者主要表现为棉绒状斑，大多位于眼底后部血管弓附近或视盘周围的视网膜浅层，1个或多个悄然出现，在4~6周内自行消失，继而在不同部位再发生新病灶。棉绒状斑为视网膜毛细血管前动脉炎症性阻塞，引起神经纤维层局灶性缺血、缺氧、轴浆流阻滞，神经纤维水肿、变性而形成。

并发症：

①带状疱疹性角膜炎：容易造成角膜瘢痕，严重影响视力，近来有逐渐增多的倾向。

②单纯疱疹病毒性角膜炎：是常见、严重的角膜病，居角膜病发病率和致盲原因的首位。由于抗生素和皮质类固醇的广泛应用，其发病率有上升趋势。往往因反复发作而严重危害视功能，临床尚无有效控制复发的药物。

③细菌性角膜溃疡：角膜上皮在受到损伤之后遭受病原菌引起角膜化脓感染，角膜基质坏死称细菌性角膜溃疡。

④青光眼：青光眼由于眼压增高而引起视盘凹陷、视野缺损，最终可以导致失明的严重眼病。眼压增高可以导致视功能损害，视盘出现大而深的凹陷，视野可见青光眼性典型改变。眼压增高持续时间愈久，视功能损害愈严重。

AIDS相关AIDS巨细胞病毒视网膜炎的治疗,可最大限度地减少视力损失，并可保护以前未受感染的眼睛，延长视觉独立性。

十二指肠贾第鞭毛虫:

贾第鞭毛虫感染的患者，以无症状带虫者居多。潜伏期多在两周左右，甚至可达数月不等。临床症状视病变部位而异，其表面多种多样，症状轻重也有不同。归纳起来，可分为全身性症状、胆道系统症状和肠胃道症状3类。

①全身性症状：1）神经症状：如失眠、头痛、乏力、眩晕、眼发黑、出汗、神经兴奋性增强、肌腱反射亢进等较为常见。2）甲状腺机能失调：曾有人发现部分(155%)蓝氏贾第鞭毛虫病患者的甲状腺机能有改变，其中以甲状腺机能亢进占大多数，基础代谢增高16%～20%，部分患者可增高30%，因而也会产生甲状腺机能亢进的症状。

②胆道系统症状：蓝氏贾第鞭毛虫在胆道系统寄生，可以引起胆囊炎及胆管炎。主要症状为上腹部疼痛、食欲不振、消化不良、恶心、嗳气、胃部烧灼感、肝脾肿大、有压痛，进食油腻时加重，有时可出现黄疸。

③胃肠道症状：

1）十二指肠炎型：有似十二指肠溃疡样疼痛，伴有纳差、低血压等。X线检查多显示球部变形，甚至有溃疡征。抗虫治疗后可以消除上述症状。

2）急性或慢性阑尾炎型：症状与一般阑尾炎相似。切除的阑尾，呈炎性病变，粘膜有时可见溃疡，绒毛间可发现大量滋养体。

3）结肠炎型：主要症状有腹部钝痛，阵阵加剧，伴恶心、呕吐、腹泻，常被误诊为痢疾。

4）直肠乙状结肠炎型：与一般直肠乙状结肠炎同。用乙状结肠镜检查，可见弥漫性充血、水肿、严重者有圆形溃疡，溃疡表面覆有渗出性假膜。拭子检查可见大量滋养体。无特殊病理改变。

甲状腺疾病:

甲状腺疾病与AIDS病毒感染广泛相关,HIV携带近1/3出现甲状腺功能的生化改变，13%的人会出现明显的疾病表现。表现为甲状腺功能紊乱:①症状性甲状腺功能减退。②症状性甲状腺功能亢进。③甲状腺癌。④亚临床甲状腺疾病。患者中近1/2为女性，在治疗良好的HIV阳性个体中，亚临床甲状腺功能减退和孤立性低游离甲状腺素水平是最常见的改变。原发甲状腺癌、甲状腺乳头状癌、髓样癌、滤泡性甲状腺癌。甲状腺癌确诊时，平均CD4+细胞计数为491 个/uL，RNA聚合酶IV检测不出。

甲状腺癌临床表现：

   1）症状及体征：颈部肿物，可伴有声音嘶哑或呼吸、吞咽困难，体格检查有甲状腺结节，有或无颈部肿大淋巴结。

   2）影像学检查：主要依靠超声彩色多普勒、放射性核素扫描诊断，CT、MR及SPECT等可提供参考；

    3）血清降钙素测定对早期诊断甲状腺髓样癌有十分重要的价值。

   4）病理：针吸细胞学诊断或术中冰冻活检。

隐球菌性脑膜炎:

随着广泛的早期抗逆转录病毒治疗，发达国家的隐球菌性脑膜炎发病率有所下降，但隐球菌性脑膜炎仍然是许多发展中国家AIDS病毒感染者的主要机会性感染和主要死亡原因。大多数HIV相关病例是由新型隐球菌grubii变异(血清型A)引起的，而新型隐球菌变异(血清型D)也占一定比例，还有少量的gatti隐球菌感染(以前为新型隐球菌B和C血清型)。

AIDS患者感染隐球菌性脑膜炎较常见。本病起病隐匿，进展缓慢，但AIDS患者合并该病时可有急性发作，表现为头痛和脑膜刺激征，头痛位置多在前额、双侧颞部等部位，随病情进展头痛逐渐加重，同时还会伴有颅内压增高的表现和性格改变等。临床表现颇似结核性脑膜炎，但有时隐球菌性肉芽肿局限于脑和脊髓的某个部位，则与脑瘤或脑脓肿等相似。

开始症状多为轻度阵发性头痛，以后则逐渐加重，但仍可自然缓解，经常反复;多伴有恶心、呕吐、晕眩及不同程度的发热，数周或数月后可出现颅内压增高症状，如颈项强直，脑膜刺激征阳性及各种眼部征象(有视力模糊、眩晕、复视、畏光、眼球麻痹、震颤、弱视等)。常伴有眼底水肿及视网膜渗出性改变。

脑脊液检查与结核性脑膜炎不易区分，外观微浊，白细胞总数约在0.05~0.5/L之间，主要为淋巴细胞，隐球菌往往混杂其中，如不经墨汁染色则可误认为淋巴细胞、单核细胞等。糖与氯化物均降低，蛋白常在2g/L以上，与本病炎症表现不相平行，取脑脊液离心沉渣，作墨汁染色后在显微镜下见隐球菌呈圆形孢子，直径5~20m，内有反光颗粒，外围有一厚膜，有时可见出芽孢子，但无菌丝。脑脊液培养亦有助于诊断。

HIV-1相关痴呆:

男性青壮年多见。人类免疫缺陷病毒具有亲神经性。在感染的早期就很容易侵犯到人类的中枢神经系统，在没有经过治疗的AIDS病人当中，有30%到60%的人会出现AIDS痴呆综合症，接受治疗的病人也有20%会出现痴呆。

轻度的HIV-1相关痴呆被称为轻度认知/运动障碍。AIDS导致精神障碍最主要的表现同脑器质性精神障碍相似。AIDS痴呆综合征呈隐性进展,疾病初期，HIV病毒侵蚀脑实质，引起精神方面的障碍。早期症状主要就是包括淡漠，回避社交，性欲降低思维缓慢，注意力不集中和健忘，记忆力、注意力减退等一些认知功能的下降可见抑郁和狂躁运动迟缓。随着病情的逐步加重以后，特别是到了晚期会发展成为全面性的痴呆，病人出现类似器质性精神障碍，主要表现为痴呆、人格变化，可能出现精神性疾病症状，包括幻觉、妄想，下肢无力，运动不能，共济失调和帕金森综合症等截瘫或尿失禁等，可见皮质萎缩，白质扩张和白质改变。晚期生活不能自理，需要家人照料。病人除了痴呆综合症的表现以外，还会有体表淋巴结异常肿大等一些艾滋病相关的症状，血液或脑积液、人类免疫缺陷病毒HIV病毒抗体检查阳性，CD4阳性淋巴细胞数目异常的减少，这些症状可与老年性痴呆鉴别。

肺部疾病:

慢性肺部疾病和呼吸道症状在HIV感染者中经常发生，临床相关的肺部疾病通常为感染性肺部疾病和非感染性肺部疾病。非感染性肺部疾病，包括慢性阻塞性肺疾病、气体交换异常(弥散能力损害)、哮喘和心肺功能障碍，而HIV感染是慢性阻塞性肺疾病的独立危险因素。与其他脑神经性痴呆疾病一样，HIV独有的特征可能导致HIV慢性肺部疾病。这些介质包括慢性炎症和异常的免疫激活和调节，内皮功能障碍，氧化应激，肺和全身的生态失调等。

①抗逆转录病毒疗法并发感染性肺部疾病

1）细菌性肺炎：肺炎链球菌、嗜血杆菌、假单胞菌、葡萄球菌和克雷伯菌是HIV患者下呼吸道感染最常见的原因。危险因素包括低CD4+细胞计数，缺乏ART，吸烟，以及注射药物和慢性传染性肝炎。疾病表现可能更严重，特别是在CD4+细胞计数低于200细胞/μl和未服用抗逆转录病毒治疗的人。

2）肺结核病：接受抗逆转录病毒治疗的AIDS病毒感染者中，结核病发病率正在下降，因为抗逆转录病毒治疗与人群中结核病发病率的下降以及CD4+细胞计数水平的下降有关。

3）肺囊虫肺炎：仍然是机会性感染的主要原因，尽管在抗逆转录酶治疗问世后，发病率显著下降。危险因素包括CD4+细胞计数低于200细胞/μl、缺乏机会性感染预防、无家可归和其他AIDS定义疾病的病史。

4）隐球菌和地方性真菌(组织原体、球虫和芽孢杆菌)：均可在HIV感染者中引起肺炎。在抗逆转录酶治疗前，隐球菌病是一种常见的真菌病原体，但在抗逆转录酶治疗时代，隐球菌病的发病率急剧下降。虽然发生原发性肺部疾病，但目前是罕见的。关于地方性真菌病，CD4+细胞计数较低与球虫菌病相关，CD4+细胞计数较低、HIV病毒载量较高、抗逆转录酶治疗缺失时肺部疾病的严重程度较差。组织浆体感染与可检测到的病毒血症相关，提示与病毒控制和免疫功能低下有关。目前还没有关于芽生菌流行病学的数据，但是芽生菌病应该被认为是去过流行地区的人的一种潜在的真菌病原体。

②HIV非感染性肺部疾病

虽然在现代抗逆转录酶治疗时代，急性肺部感染的风险已经降低，但非感染性肺部并发症已变得越来越重要。HIV感染是几种临床重要呼吸综合征和疾病的独立危险因素，包括慢性阻塞性肺疾病、扩散能力损害(呼吸气体交换减少)、哮喘和肺动脉高压。    

1）慢性阻塞性肺病：是一种以持续气流受限为特征的疾病，通常被描述为由两种表型或紊乱模式引起:慢性支气管炎和肺气肿。慢性支气管炎以气道炎症和粘液分泌过多为特征，临床表现为慢性咳嗽和咳痰。

2)肺气肿：表现为肺泡表面积和气体交换能力的损失;肺组织的破坏也会导致生理异常，包括肺弹性后坐力的降低以及随后的空气捕获或动态恶性膨胀。

3)哮喘：哮喘是一种最常见的慢性肺部疾病，在AIDS病毒感染的成年人中，诊断的哮喘患病率非常高(20.6%)。哮喘与AIDS哮喘相关的生物标志物包括特异性标志物，如痰嗜酸性粒细胞和IgE，以及炎症介质IL-4和趋化因子。与慢性HIV感染相关的非传统标志物和脂肪相关的炎症介质如脂联素也与HIV感染中的哮喘有关。

肺动脉高压和心脏功能障碍:

自抗逆转录病毒治疗前以来，肺动脉高压已被认为是AIDS病毒的一种并发症，流行率估计表明，在抗逆转录病毒治疗后，频率没有显著变化，仍保持在AIDS病毒感染者的0.5%左右。HIV是肺动脉高压升高的独立危险因素，在HIV感染者中，肺动脉高压升高的几率增加了7倍。

肺动脉高压和心脏功能障碍临床表现

①肺、心功能代偿期 （包括缓解期）

1）症状：原发病表现即慢性支气管炎、阻塞性肺气肿的症状。

 2）体征：

A.发绀。

B.肺气肿体征、偶有干、湿啰音。

C.右心室肥大：P2亢进提示肺动脉高压，剑突下有明显收缩期心脏搏动提示右心室肥大。

②肺、心功能失代偿期 （包括急性加重期）：引起慢性肺心病失代偿的最常见诱因是急性呼吸道感染。主要表现为

1)呼吸衰竭：

A.症状：意识障碍。

B.体征：明显发绀；球结膜充血、水肿。

2)心力衰竭：主要为右心衰竭表现。　　

3)并发症

A.肺性脑病：由于呼吸功能衰竭所致缺氧、二氧化碳潴留，而引起精神障碍、神经症状的一种综合征。是慢性肺心病死亡的主要原因。

B.酸碱失衡及电解质紊乱：最常见呼吸性酸中毒。

C.心律失常：房性心律失常，其中以紊乱性房性心动过速最具特征性。

D.其他：消化道出血；感染性休克；弥散性血管内凝血；多脏器功能衰竭等。

AIDS与肝病:

AIDS、乙肝、丙肝可经以下途径感染：

①通过性交传播：AIDS、乙肝和丙肝病毒可通过性接触的方式在男性之间、男女之间传播。②通过血液传播：如果输用了感染者的血液或血液制品，移植了感染者的器官或组织，皮肤和黏膜的破损伤口(包括肉眼看不见的破口)接触到AIDS、乙肝和丙肝病毒感染者的体液(血液、精液)，与感染者共用牙刷和剃须刀，未经彻底消毒的注射器，纹身，纹眉，拔牙，或者被病毒污染的针头意外刺伤都可能造成传播。③母婴传播：已感染AIDS、乙肝和丙肝病毒的母亲在怀孕、分娩和哺乳期间将病毒传染给胎儿或婴幼儿。

AIDS和乙肝、丙肝只通过血液、性接触和母婴途径传播，在日常工作和生活中与AIDS、乙肝、丙肝患者或感染者进行一般接触，不会被感染。 

乙肝临床表现：

乙肝包括急性的乙肝、慢性的乙肝、肝炎、肝硬化的乙肝，它不同的阶段表现是不一样的。急性的乙肝可以有发烧、短期的发烧、乏力、纳差、恶心、尿黄这些表现。慢性的乙肝的时候可能症状会更明显一些，除了消化道的症状，比如纳差、乏力、恶心、尿黄这些表现以外，可能还有其他肝外的症状。如果一看脸是发黑的，发暗的，有时间长了还可以看见有肝掌、蜘蛛痣，这些慢肝的表现到肝硬化。

乙肝晚期的时候，肝硬化特别是失代偿性肝硬化的时候，可以有很多临床表现，比如腹水、肚子胀了，然后脚肿这些临床表现。另外可以出现消化道的出血、呕血、便血，这种大出血都是很危险的，可以引起死亡，这是肝硬化的很常见的并发症。

另外,就肝性脑病，病人可以表现为性格的改变，还有睡眠的倒错，有的就平时不爱说话，变得爱说话了，或者平时爱说话的人，变得不爱说话了，白天睡觉，晚上不睡觉，这些是肝性脑病的早期表现。如果再重的话就会出现昏迷，这些表现除了腹水肝性脑病，消化道出血以外，还可以有肝肾综合征，最后没有尿这种表现，最后肝衰竭、黄疸，就会死亡。

丙肝临床表现：

丙肝就是丙型病毒性肝炎，是由丙型肝炎病毒引起的以肝脏炎症损伤为主的急性和慢性传染性疾病，丙肝病毒主要经血液、性接触和母婴途径进行传播，在临床上按病程长短可分为急性丙型肝炎和慢性丙型肝炎两种类型。急性丙肝病程通常在六个月以内，多数患者没有明显症状，表现为隐匿感染，少数患者可出现全身疲乏，同时还伴有食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、肝区疼痛、低热、轻度肝脾肿大等。部分患者还会出现黄疸，一部分急性丙肝患者可自发清除病毒，恢复健康，另一部分可转为慢性丙肝，大多数慢性丙肝患者没有症状，或仅有一些非特异性症状，如慢性疲劳、食欲减退等，症状比较隐匿，而且进展缓慢，通常是在患者进行体检或献血时被发现。

丙肝病毒根除与与肝纤维化标志物相关的单核/巨噬细胞激活标志物显著降低相关。这些发现支持广泛获得和早期开始丙肝病毒治疗，以减少免疫激活和改善AIDS病毒感染者的健康。

心血管疾病:

HIV相关心脏并发症，包括心肌病、左心室体积增大、心肌炎、心包积液、心内膜炎和恶性肿瘤。随着慢性病毒感染、合并感染、药物治疗和免疫抑制对心脏的影响，越来越多的HIV感染者可能出现心脏并发症。

与HIV感染相关的心脏疾病往往发生在疾病过程的后期，因此随着病毒感染的治疗和寿命改善变得越来越普遍。AIDS患者存在心脏病变的可能性为25 - 75%。

①AIDS病毒感染儿童的先天性心血管畸形

大多数儿童AIDS患者是在围产期感染。导致整体先天性心血管畸形患病率为6.5%，在AIDS病毒感染儿童中为8.9%，在未感染艾滋病毒的儿童中为5.6%。使用早期超声心动图筛查，HIV感染和未感染的儿童的先天性心血管畸形的比率比基于人群的流行病学研究报告的比率高出5 - 10倍，但不高于同样筛查的正常人群。

②扩张型心肌病

AIDS越来越被认为是扩张型心肌病的重要病因。在 高效抗逆转录病毒治疗前进行的临床病理研究中，多达30% - 40%的AIDS患者出现了扩张性心肌病。扩张性心肌病可能与感染性心内膜炎(尤其是静脉吸毒成瘾者)或心包积液有关。更好地控制机会性感染和减少HIV相关脑病的发病率可能是高效抗逆转录病毒治疗HIV相关心脏病的发病率和临床过程中有益影响的例子。左心室功能障碍是儿童感染HIV的一个常见后果。症状性充血性心力衰竭和/或使用心脏药物的累积发生率为10%。在AIDS病毒感染的成人和儿童中，快速起病的充血性心力衰竭有着严峻的预后，超过一半的患者在诊断后的6到12个月内死于心力衰竭。在患者群体中，慢性起病性心力衰竭对药物治疗的反应可能更好。

AIDS相关肾病:

临床表现

大多数HIV 相关肾病患者是非洲人后裔，在 HIV-1 感染过程中出现较晚。尽管大多数 HIV-1 血清阳性数年，并且在诊断HIV 相关肾病时CD4 计数低于200 × 10⁶ 个细胞/L，但即使在急性 HIV-1 血清转化的情况下也有发生艾滋病相关肾病的病例报告。随着越来越多的患者在HIV-1 感染过程的早期进行肾病筛查，可以预见还会发现更多病例。

AIDS相关肾病 患者通常在出现严重蛋白尿时被诊断出来，通常但不总是在肾病范围内（> 3 g/天）。大多数患者在诊断时也患有晚期肾功能衰竭，尽管 Burns 和同事报告了一组AIDS相关肾病患者和轻度肾功能不全，平均血清肌酐为 114.9 mmol/L。

尽管存在通常在肾病范围内的蛋白尿，但大多数HIV 相关肾病患者没有明显的外周水肿。此外，HIV 相关肾病患者通常没有高血压，考虑到超过 90% 的其他原因肾功能不全的黑人患者表现出高血压，这是一个了不起的发现。这些观察结果，再加上 HIV 血清反应阳性患者通常保存钠的能力下降的发现表明HIV 相关肾病可能是一种耗盐性疾病。

实验室研究在HIV 相关肾病中是非特异性的。血清学研究通常是阴性的，尽管很大比例的 HIV-1 血清阳性患者同时感染了丙型肝炎病毒。因为膜增殖性肾小球肾炎（通常与丙型肝炎病毒感染有关）经常在 HIV 血清反应阳性的肾病患者中被诊断出来，因此在 HIV 感染的肾病患者中存在丙型肝炎病毒血清学阳性会增加对肾活检的需求。尿液分析通常不显着，但有透明管型的蛋白尿除外。

在大多数慢性肾病中，随着肾功能衰竭的进展，肾脏会逐渐变小。然而，在HIV 相关肾病中，肾脏超声通常显示双侧肾回声通常增大。尽管有几位作者报告了这一发现，但尚未研究肾超声对诊断或排除HIV 相关肾病诊断的预测价值。

确定（或排除）HIV 相关肾病存在的唯一可靠测试是肾活检。在 HIV-1 血清阳性并接受肾活检的患者中，临床高度怀疑HIV 相关肾病的患者中，40-55%被诊断出患有其他形式的肾脏疾病。由于明确确定HIV 相关肾病与其他肾脏疾病的诊断对于指导治疗和提供预后信息很重要，因此临床医生应该对具有显着蛋白尿和/或肾功能不全的 HIV-1 血清阳性患者降低肾活检的门槛。

代谢性疾病:

代谢综合征主要是指人体内的多种代谢异常，高血糖、高血脂、高尿酸高、体重高、血粘滞度高，这样的五个高所引起来的综合症叫代谢综合症。往往代谢综合症的存在，提示了这种人是心脑血管的高风险人群。

①HIV患者2型糖尿病

症状：

许多感染者合并2型糖尿病了却并未能注意到。但其实有一系列症状警醒的，包括口渴感和饥饿感增加、尿频、消瘦、疲倦、视力模糊、溃疡或频繁感染等；也会导致一些性健康的问题，男性出现维持勃起障碍，女性出现阴道干涩。合并糖尿病时间久了，没有获得控制的糖尿病会引发心脏病，中风和肾脏疾病等。

②HIV患者脂肪代谢障碍

身体脂肪的变化是现代抗逆转录病毒药物治疗的一个困扰，其中一个最突出的问题是脂肪代谢障碍。HIV感染者长期（数年）治疗尤其当治疗方案中包含蛋白酶抑制剂或司他夫定、齐多夫定时，就容易出现脂肪代谢障碍。单纯的体脂变化似乎不会对未来的健康状况造成实质性的影响，但脂肪分布变化通常是永久性的。事实上，血液中高水平的脂肪与心脏病、中风和胰腺炎有关。

临床表现

1)周围皮下脂肪组织缺失，尤其是面部、四肢和臀部，手臂和腿部静脉突出（因为脂肪减少）；2)向心性肥胖，内脏脂肪蓄积，引起腹部肥大臃肿，腰围增加，过量的这种脂肪会增加心脏病发作和糖尿病的风险； 3)上背部和颈部脂肪垫4)男性和女性均可发生乳房增大（男子女性型乳房发育症）5)皮下脂肪圆块（脂肪瘤）。6)实验室检查：血总胆固醇及甘油三酯升高，高密度脂蛋白胆固醇降低，胰岛素抵抗等。

原因

所有的抗病毒治疗都与脂质异常相关，其中一些药物所造成的脂质异常现象要显著于其他的药物，主要药物有核苷类的司他夫定和齐多夫定，非核苷类的依非韦仑以及蛋白酶类。现在很多方案都避免使用司他夫定和齐多夫定了。脂代谢障碍患者通常受代谢紊乱的影响，如血液中脂质水平升高。此外，许多其他因素也与体脂变化有关，包括艾滋病治疗时间、HIV感染时间、性别、年龄，家族史、饮食和治疗前的体重等。但是，这些都没有被证明将直接导致脂肪代谢障碍。

男性性腺功能减退症:

男性性腺功能减退症与 HIV 感染的晚期广泛相关，曾经影响多达 50% 的 AIDS 男性患者。尽管高效抗逆转录酶病毒治疗得到广泛使用，但它在 HIV 感染的男性中仍然很常见，研究报道，患病率估计范围从 9.3% 到 70% 。与报道的男性性腺功能减退症患病率为 8.7%比较，此数值是同龄一般人群的两倍。由于睾酮-雌二醇结合球蛋白水平的变化，最近的研究和指南建议在某些生理或病理情况下（包括 HIV 感染）使用游离睾酮检测诊断男性性腺功能减退症。这在我们的研究中尤为重要，如果仅使用总睾酮测定，一半的患者具有高睾酮-雌二醇结合球蛋白水平，超过一半的男性性腺功能减退症患者不会被诊断出来。最近的研究表明，低游离睾酮浓度与雄激素缺乏相关症状有关，即使在总睾酮浓度正常的情况下也是如此。此外，此处报告的患病率与一般老年男性人群的报告值相似。

男性性腺功能减退症在一般人群中的中青年个体中很少见，主要归因于先天性垂体或性腺功能障碍。男性性腺功能减退症可能起源于睾丸，但在HIV感染者中主要起源于下丘脑-垂体。我们的数据与已发表的研究一致，这些研究确定下丘脑-垂体轴损伤是男性性腺机能减退的唯一原因。与其他全身性疾病相比，HIV 感染本身就是导致性腺机能减退的特定原因。造成这种情况的首要原因之一是发生重大免疫疾病（细胞因子分泌不当） 一些研究也证明了该病毒的直接细胞病变作用，这可能导致性腺功能障碍。此外，睾酮缺乏与 CD4 +T细胞计数的下降密切相关。尽管高效抗逆转录酶病毒治疗得到广泛使用，但 CD4+T细胞计数仍与男性性腺功能减退症相关。CD4 +T细胞计数最低点与男性性腺功能减退症有关，大于 200 个细胞/μl 的值被认为具有保护作用。此外，男性性腺功能减退症与任何类型的抗逆转录病毒药物之间的相关性。HIV感染者中的脂肪代谢障碍可能表现为乳房脂肪肥大，也称为男性乳房发育症，并且可能通过包括依非韦伦在内的高效抗逆转录酶病毒治疗方案促进。随着睾酮-雌二醇结合球蛋白水平随着年龄的增长而增加，HIV 感染似乎会导致HIV感染者中循环睾酮水平的早期下降，即使在有效高效抗逆转录酶病毒治疗的无AIDS病史的 HIV 感染男性中。男性性腺功能减退的早期发病反映了HIV感染者的过早衰老外周AIDS相关综合征。

婴儿和儿童外周AIDS相关综合征:

外周AIDS相关综合征的诊断标准包括:①临床特征提示HIV感染;②血清中存在HIV抗体;③无机会感染或恶性肿瘤。最常见的临床特征是全身淋巴结肿大，肝脾肿大和复发性中耳炎。除了高γ球蛋白血症和逆转的T4/T8比率，免疫分析，包括对有丝分裂原和抗原的反应，没有发现一致的异常。IgG2不足。病人多出现严重的机会性感染，并且都保持着持续性。T4/T8比值保持稳定或提高。患者全身淋巴结肿大和肝脾肿大逐渐消退。外周AIDS相关综合征代表了许多被感染儿童对HIV感染的终点反应。外周AIDS相关综合征应得到临床重视。

小儿AIDS相关综合征中的慢性间质性肺炎（前驱期）:

小儿AIDS前驱症状表现出进行性间质性肺病的临床和影像学证据。肺部听诊通常听不到外来声音。患者出现杵状指，慢性缺氧（PO ₂<80 在室内空气中）在大多数患者中出现。胸部X线片显示弥漫性网状结节间质密度伴肺门周围混浊。组织学上，肺活检标本中有间质淋巴细胞和浆细胞浸润。浸润呈局灶结节状和弥漫性,发生在肺泡间隔和周围细支气管内。患者卡氏肺孢子虫银染色可呈阳性,患者对静脉注射甲氧苄啶-磺胺甲恶唑或喷他脒反应良好。患者体内可分离出鸟分枝杆菌，患者体内可发现肺巨细胞病毒。小儿AIDS相关综合征中的慢性间质性肺炎（前驱期）是临床工作者应正视的问题。

1.2.4 AIDS相关癌症(非AIDS定义癌症)

恶性黑色素瘤: 此瘤多半发生于中老年人 ,以妇女多见。病人伴有 HIV病时 ,发病年龄可提前 ,并较早地出现肿瘤转移。其转移部位为同侧囊上及脑部淋巴结 ,随之是肝脾等内脏转移 ,病程由此缩短,预后不良。

鳞状细胞癌: 本病发生于皮肤或粘膜 ,多发生于 50岁以上的男性。 病人伴发HIV感染时 ,鳞状细胞癌的发展加快 ,可以伸入结缔组织、软骨、骨膜 ,也容易转移到附近的淋巴结或内脏 ,病人预后往往不良 。

甲状腺髓样癌:HIV感染者的甲状腺髓样癌发病的风险提高。

甲状腺髓样癌的临床表现:

①单侧或双侧甲状腺肿块。

②呼吸不畅、吞咽困难:为肿块大，压迫气管、食管所致。

③颈侧区肿块:为肿大的区域转移淋巴结，常见的转移部位有颈中央组及外侧淋巴结，临床医师可触及肿块的甲状腺髓样癌患者，淋巴结转移率在75%以上。

④声音嘶哑:为肿瘤侵犯喉返神经所致。

⑤手足抽搐，为降钙素引起血钙降低所致。

⑥面部潮红、心悸、腹泻、消瘦等类癌综合征:在肝脏广泛转移病人中易见，为肿瘤细胞分泌的各种肽类及肽类激素所致。

⑦肝、肺、骨转移:肿瘤侵犯血管，发生远处转移，高达15%患者有远隔部位转移，为病人主要死因。

肺癌:与一般人群相比，AIDS感染者中的肺癌发生年龄更早，发生率更高。肺癌发生于年轻年龄组，进展迅速，2个月内死亡。肺癌早期多无症状。可发生腺癌，小细胞癌，表皮样癌，间皮瘤。所有非小细胞肺癌患者都处于III期，而小细胞肺癌和间皮瘤患者的疾病有限。患者发病中位年龄较低。肺癌主要发生在年轻人中。病人表现为刺激性干咳、憋气、反复发作的同一部位的肺炎、咯血或哮喘，喉返神经、膈神经压迫症状或上腔静脉压迫综合征。周围型肿瘤更常见胸痛、憋气或胸腔积液等症状。大的周围型病灶、中心坏死、空洞最终出现类似肺脓肿的表现，原发性肺癌常见症状分组。

远处转移病灶引起首发症状者占32%，常见的远处转移部位有：淋巴结、肾上腺、肝、骨、肺、脑和胸壁，产生一些相应的症状，说明肺癌已到达晚期，如：近纵隔面的肿瘤可侵犯膈神经，引起同侧膈肌麻痹，在透视下显示膈肌位置升高和反常呼吸运动；侵犯同侧喉返神经，引起声音嘶哑，同侧声带麻痹并固定在正中位；压迫上腔静脉，引起头面部及上肢水肿，静脉怒张；侵犯胸膜．引起胸膜腔大量血性积液，加重气促症状，或直接侵入胸壁，引起剧烈胸痛；上叶尖部肺癌正处在胸廓入口处，又称肺上沟癌，可侵犯和压迫臂丛神经、颈交感神经节、锁骨下动静脉，产生一系列特经、颈交感神经节、锁骨下动静脉，产生一系列特有的症状，如同侧上肢发麻、疼痛，逐渐加剧难于耐受；肌肉和皮肤呈现萎缩性改变，上肢静脉怒张和水肿；和同侧上睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等颈交感神经综合征。

10%～20%的肺癌患者伴有肿瘤伴随综合征，最常见伴随此类症状的是小细胞肺癌和鳞癌，常见的瘤伴综合征有：肺源性骨关节病综合征(杵状指、骨关节肿痛、骨膜增生等)、抗利尿激素分泌异常综合征、高钙血症等，还有库欣综合征、重症肌无力或男性乳腺增大等情况，约16%的病人伴有神经肌肉症状。部分患者合并皮肤病如：硬皮病、黑色棘皮病。

肝癌:在乙肝或丙肝病毒合并HIV感染的RLSs人群中，肝细胞癌常见。

肝癌早期症状：

肝癌早期的患者可无任何症状或体征，仅有少数患者可出现食欲减退、上腹闷胀、腹痛、乏力、食欲不振等症状，还有一些患者可出现轻度的肝肿大、黄疸和皮肤瘙痒。但在一般情况下，这些症状很难被人们所重视，因此临床上很多肝癌患者往往在发现时其病情就已经进入了中、晚期。

肝癌中、晚期症状：

肝癌的典型症状和体征一般出现在中、晚期，主要有肝痛、乏力、消瘦、黄疸、腹水等。

①肝区疼痛：

最常见的是间歇或持续性的钝痛或胀痛，肿瘤迅速生长会使肝包膜绷紧并侵犯膈肌而产生疼痛，此疼痛可放射至右肩或右背;向右后生长的肿瘤可致右腰疼痛;突然发生剧烈腹痛和腹膜刺激征提示癌结节包膜下出血或向腹腔破溃。

②消化道症状：

食欲减退，消化不良，恶心、呕吐和腹泻等症状因缺乏特异性而易被忽视。

③乏力，消瘦，全身衰弱，少数晚期患者可呈恶病质状。

④发热：

一般为低热，偶达39℃以上，呈持续发热、午后低热或驰张型高热。发热与癌肿坏死产物吸收有关。癌肿压迫或侵犯胆管可并发胆道感染。

⑤转移灶症状：

肿瘤转移之处有相应症状，有时成为发现肝癌的初现症状。如转移至肺可引起咳嗽，咯血;胸膜转移可引起胸痛和血性胸水;癌栓阻塞肺动脉或发枝可引发肺梗塞，使患者出现严重的呼吸困难和胸痛;癌栓阻塞下腔静脉可引发下肢严重水肿，甚至血压下降;阻塞肝静脉可出现Budd-Chiari综合征，亦可出现下肢水肿;转移至骨可引起局部疼痛或病理性骨折;转移到脊柱或压迫脊髓神经可引起局部疼痛和截瘫等;颅内转移可出现相应的定位症状和体征，如颅内高压。颅内高压可引发脑疝而使患者发生死亡。

⑥其他全身症状：

癌肿本身代谢异常或癌组织对机体产生的各种影响引起的内分泌或代谢方面的症候群称之为伴癌综合征，有时可先于肝癌本身出现的症状。常见的有：

1)自发性低血糖症：10～30%患者可出现系因肝细胞能异位分泌胰岛素或胰岛素样物质、肿瘤抑制胰岛素酶的分泌或分泌一种胰岛β细胞刺激因子、糖元储存过多，亦可因肝癌组织过多消耗葡萄糖而引发此症。严重者可出现昏迷、休克，继而发生死亡。医生若能正确判断并及时对患者进行对症治疗可有效避免其发生死亡。

2)红细胞增多症：2%～10%患者可发生，此症状可能是因循环系统中红细胞生成素增加而引发的。

3)其他罕见的症状有高脂血症、高钙血症、类癌综合征、性早期和促性腺激素分泌综合征、皮肤卟啉症和异常纤维蛋白原血症等，这些症状的引发可能与肝癌组织的异常蛋白合成异位内分泌及肝脏内卟啉代谢发生紊乱有关。

类癌综合症：

由于肿瘤代谢本身就属于代谢异常，因此会影响机体正常代谢，从而可导致致内分泌或代谢异常。与此相关的的症候群叫做伴癌综合征。此综合征以低血糖症、红细胞增多症较常见，其他如高血脂、高血钙、性早熟、促性腺激素分泌综合症、类癌综合症等则较为少见。

宫颈癌:

HIV感染时，患宫颈癌的风险有所提高。病原体为人类乳头瘤病毒。

症状体征

①症状

1)阴道流血

年轻患者常表现为接触性出血，发生在性生活，妇科检查及便后出血，出血量可多可少，一般根据病灶大小，侵及间质内血管的情况而定，早期出血量少，晚期病灶较大表现为大量出血，一旦侵蚀较大血管可能引起致命性大出血，年轻患者也可表现为经期延长，周期缩短，经量增多等，老年患者常主诉绝经后不规则阴道流血。

2)阴道排液

患者常诉阴道排液增多，白色或血性，稀薄如水样或米汤样，有腥臭味，晚期因癌组织破溃，组织坏死，继发感染等，有大量脓性或米汤样恶臭白带排出。

3)晚期癌的症状

根据病灶侵犯范围出现继发性症状，病灶波及盆腔结缔组织，骨盆壁，压迫输尿管或直肠，坐骨神经时，常诉尿频，尿急，肛门坠胀，大便秘结，里急后重，下肢肿痛等，严重时导致输尿管梗阻，肾盂积水，最后引起尿毒症，到了疾病末期，患者可出现消瘦，贫血，发热及全身衰竭。

②体征

宫颈上皮内瘤样病变、镜下早期浸润癌及极早期宫颈浸润癌，局部 无明显病灶，宫颈光滑或轻度糜烂如一般宫颈炎表现。

随着宫颈浸润癌的生长发展，根据不同类型，局部体征亦不同。外生型见宫颈赘生物向外生长，呈息肉状或乳头状突起，继而向阴道突起形成菜花状赘生物，表面不规则，合并感染时表面覆有灰白色渗出物，触之易出血。内生型则见宫颈肥大、质硬，宫颈管膨大如桶状，宫颈表面光滑或有浅表溃疡。

晚期由于癌组织坏死脱落，形成凹陷性溃疡，整个宫颈有时被空洞替代，并覆有灰褐色坏死组织，恶臭。癌灶浸润阴道壁见阴道壁有赘生物，向两侧旁组织侵犯，妇科检查们及两侧增厚，结节状，质地与癌组织相似，有时浸润达盆壁，形成冰冻骨盆。

肛门癌:病人见于HIV感染时，肛交群体者病原体为生殖器疱疹病毒。鳞癌侵犯会阴、阴囊、阴唇及腹股沟淋巴结。传播途径由静脉转移。由于肛管癌分化较差，角化较少，恶性程度高，常沿肠淋巴管向上侵及直肠周围及肠系膜内淋巴结，早转移较多，而且预后不良。肛周癌分化较好，角化多，恶性低，转移少见，手术后预后良好。

肛门鳞状细胞癌常有肛门部位不适和瘙痒。肛门边缘有小型肿块，生长缓慢。疼痛极轻微，当侵犯到肛管或者括约肌时则有疼痛。病程长后形成溃疡，局部则有触痛，其分泌物稀淡，常混有血丝。溃疡底部有灰白色坏死组织，周边外翻及颗粒状结节，很容易结痂出血。腹股沟淋巴结肿大等。在诊断中早期局限的病变应与乳头状瘤、湿疣、血栓外痔、肛裂及肉芽肿性溃疡区别诊断。

确诊必须取活检进行病理切片，对癌的分类及指导治疗很重要。

五种检查方法用于检测(发现)和肛门癌的诊断测试，检查直肠和肛门。可以使用以下的测试和程序：

①身体检查，包括检查的疾病症状，如肿块或其他任何东西，似乎是不寻常的一般健康的迹象。患者的卫生习惯，既往病史和治疗的历史，也将采取。

②直肠指诊：考试的肛门和直肠。医生或护士将涂以润滑剂，戴手套的手指插入直肠下部有无肿块或其他任何东西，似乎是不寻常的感觉。

③肛门镜检查：肛门及直肠下段短，点燃管称为肛门镜检查。

④直肠镜检查：直肠很短，点燃管直肠镜检查的。

远藤肛门或直肠内超声：一个过程，在这过程中的超声换能器(探头)插入肛门或直肠和反弹的高能量声波(超声波)关闭内部的组织或器官，并交相呼应。相呼应，形成了一幅人体组织的超声检查。

⑤活检：肛门镜检查过程中，如果发现异常区域，可取细胞或组织作活检，以确定诊断。

前列腺癌:

HIV感染时，前列腺癌患病的风险提高，人类乳头瘤病毒是本病的病原体。病人发病时可出现排尿障碍，表现为进行性排尿困难(尿流变细、尿流偏歪、尿流分叉或尿程延长)、尿频、尿急、尿痛、尿意不尽感等，严重时尿滴沥及发生尿潴留。这些症状与良性前列腺增生的症状相似，容易误诊和漏诊，延误疾病的早期诊断和早期治疗。

对于晚期进展期前列腺癌，可出现疲劳、体重减轻、全身疼痛等症状。由于疼痛严重影响了饮食、睡眠和精神，经长期折磨，全身状况日渐虚弱，消瘦乏力，进行性贫血，最终全身衰竭出现恶病质。

当前列腺癌转移到骨时，可引起转移部位骨痛。骨转移的常见部位包括脊柱、髋骨、肋骨和肩胛骨，约60%的晚期患者发生骨痛，常见于腰部、骶部、臀部、髋部骨盆。骨痛有不同的表现形式，有些患者可表现为持续性疼痛，而某些患者则表现为间歇性疼痛。骨痛可局限于身体的某一特定部位，也可表现为身体不同部位游走性疼痛;在一天内的不同时间骨痛可能会有变化，对休息和活动的反应也不同。如果因为肿瘤侵犯使骨质明显变脆，很可能会发生病理性骨折。某些部位是关节炎的常见部位，如膝关节和肩关节，在这些部位出现的疼痛并不一定是前列腺癌转移所致，需要进一步检查明确是否存在前列腺癌转移。　

霍奇金淋巴瘤:

霍奇金淋巴瘤虽不是AIDS定义的疾病，但霍奇金淋巴瘤在HIV感染者中发生率有所升高，尤其是混合细胞型和淋巴细胞耗竭型（40%和20%），且此两种类型患者预后较差。

HIV感染者的霍奇金淋巴瘤发生率在引入高活性抗逆转录病毒治疗后有升高趋势。有研究显示，与CD4细胞计数＜50个/μl者相比，计数为150～199个/μl的HIV感染者霍奇金淋巴瘤发生率升高14倍。

非核苷类逆转录酶抑制剂可能与霍奇金淋巴瘤相关：一项纳入11112例HIV阳性者的前瞻性队列研究提示，在三类抗逆转录病毒治疗中，仅非核苷类逆转录酶抑制剂与霍奇金淋巴瘤发生显著相关（风险比率=2.20）。

HIV相关霍奇金淋巴瘤多为进展期疾病，超过70%的HIV相关霍奇金淋巴瘤有结外疾病。

骨髓是最常见的结外侵犯部位，其他包括皮肤、肝和中枢神经系统，但感染HIV的霍奇金淋巴瘤患者的纵隔累及率较低。

卡波西肉瘤疱疹病毒相关相关炎性细胞因子综合征:

卡波西肉瘤疱疹病毒相关炎性细胞因子综合征是一种罕见但具有侵袭性的人类卡波西肉瘤疱疹病毒相关疾病，该综合征主要在AIDS病毒感染者/AIDS患者中报告，并伴有其他潜在的卡波西肉瘤疱疹病毒相关疾病，主要是卡波西肉瘤和原发渗出性淋巴瘤。临床表现通常很严重但非特异性，可与多中心型castleman病或感染性休克重叠。尽管潜在的病理生理机制仍不清楚，但该综合征被认为与多中心型castleman病的IL-6 和 IL-10过度产生相似。由于目前尚未描述该病特征性病理表现， 卡波西肉瘤疱疹病毒相关炎性细胞因子综合征的诊断通常需要排除多中心型castleman病。  

临床表现

通常涉及多种症状：即发热、疲劳、胃肠道紊乱、呼吸道症状、淋巴结病、脾肿大、肝肿大、腔积液和实验室异常即贫血、血小板减少、低白蛋白血症、低钠血症，以及炎症标志物升高，主要是白细胞介素-6 和 IL-10。患者通常需要住院治疗，约 50% 的患者病情危重，需要在重症监护室进行管理。卡波西肉瘤疱疹病毒相关炎性细胞因子综合征常反复发作。IL-6 和 IL-10 的过度产生被认为与卡波西肉瘤疱疹病毒相关炎性细胞因子综合征的发病机制有关，尽管迄今为止尚未描述组织病理学特征。因此，已经提出了诊断卡波西肉瘤疱疹病毒相关炎性细胞因子综合征的临床标准，同时排除了机会性感染、免疫重建炎症综合征，卡波西肉瘤疱疹病毒相关的恶性肿瘤，由于卡波西肉瘤疱疹病毒相关炎性细胞因子综合征的表现可能与多中心型castleman病的表现重叠，诊断该病需要证明病人没有多中心型castleman病的组织病理学特征。

骨髓和肝脏活：检骨髓细胞过多，造血细胞检查显示组织紊乱，具有发育异常的特征。此外，没有观察到噬血细胞的迹象。血窦扩张明显，分离出非典型HHV-8阳性浆母细胞。肝活检显示结构被保留并且正弦扩张存在。血窦含有散在的大的非典型浆母细胞，用 HHV-8 和转录因子 MUM1 染色突出显示。相比之下，EBV 编码的小核 RNA和 CD20 的结果为阴性。免疫球蛋白重链克隆性分析揭示了多克隆性。未观察到恶性细胞，胸水细胞学检查HHV-8阴性。由于未观察到多中心型castleman病或原发渗出性淋巴瘤的病理特征，因此建议诊断为卡波西肉瘤疱疹病毒相关炎性细胞因子综合征时，需要明确，病人没有多中心型castleman病的组织病理学特征。

1.2.5 AIDS临床特点，

(1)HIV感染的自然史:

在个人层面上，未经治疗的HIV感染的自然史已经得到了非常充分的研究。HIV主要以CD4+ T细胞为靶点。在发生传播事件后，HIV会在粘膜组织中扎根，并在几天内扩散到淋巴器官。在第10天左右，病毒可以在血液中检测到，然后在接下来的几周内继续呈指数级传播，通常在第30天达到顶峰，这时HIV抗体水平可以检测到。在这个时候，个体可能是最具传染性的。然后，免疫系统获得某种程度的控制，并设定一个定点，使HIV复制水平保持相对稳定，通常持续数年。通过可能是多维的、尚未完全定义的机制，HIV会导致渐进的CD4+ T细胞丢失和一系列免疫异常。几年后，出现严重的免疫缺陷，个体出现特征性的感染或肿瘤并发症(这些并发症定义了AIDS;虽然典型的人在大约10年的时间内逐渐死亡，但有些人进展很快，少数人可能永远不会进展或进展非常缓慢。

在原型HIV感染过程中，传播病毒首先感染粘膜组织中的靶细胞，然后通过淋巴系统传播。HIV RNA水平在几天后开始可检测到，然后呈指数增长，在几周后达到峰值，此时适应性免疫反应导致部分控制。由于病毒迅速逃逸，HIV抗体反应在很大程度上是无效的。然后建立反映复杂病毒宿主相互作用的病毒血症的稳态水平。HIV介导的CD4+ T细胞破坏导致免疫缺陷和慢性炎症。成年人典型的CD4+ T细胞数量通常在每μl含500 - 1200个细胞之间。当CD4+ T细胞数量下降到350个/ μl时，多种感染并发症的风险开始上升，导致更严重的疾病出现(CD4+ T细胞数量<100个/μl)。事实上，HIV相关的免疫缺陷会增加卡波西肉瘤、某些淋巴瘤和侵袭性宫颈癌的患病风险。

(2)    HIV感染T淋巴细胞的免疫反应如下：①细胞介导的免疫应答通常是病毒感染的第一道免疫反应，先天性和适应性免疫都涉及到细胞介导的免疫应答。CD4+和CD8+细胞的抗HIV特异性活动已经得到科学验证。②目前已经发展了一系列检测方法来评价对抗原的细胞应答，细胞增殖、细胞因子产生和细胞毒性的诱导都能进行测量。③已观测到CD4+和CD8+ T细胞的功能都和特定的细胞亚群有关。实质上，两类主要的功能细胞：幼稚和记忆性T细胞都存在于宿主体内。幼稚细胞不和抗原接触；记忆细胞和抗原接触，作为效应细胞或终端效应细胞快速应答，或者再变成记忆细胞。④通过细胞因子的产生，CD4+细胞对HIV的感染进行免疫应答。这些细胞被分成1型和2型两个亚群，这依赖于释放的细胞因子的类型：1型应答释放IL-2和IFN-γ,2型应答释放IL-4和IL-1O。一般来说，1型应答和细胞介导的强免疫反应相关，2型应答和体液免疫相关。⑤CD4+细胞毒性细胞也能通过穿孔素的分泌作用和(或)细胞凋亡的诱导作用，杀死病毒感染或未感染的细胞。⑥和CD4+细胞类似，细胞毒性CD8+细胞经历一种分化模式即幼稚细胞遇见抗原变成有细胞毒力活性的效应细胞(或终端效应T细胞)，或者变成记忆性细胞，能通过抗原的再刺激作为效应细胞应答。⑦细胞毒性CD8+细胞已证实和一系列代表结构基因或调解基因产物的病毒多肽反应，主要是Gag和Nef蛋白。对包膜蛋白多肽的识别很低。通过T细胞受体的全套抗体库的检测，这个应答也能通过T细胞群体的多样性镜像反映。克隆或寡克隆T淋巴细胞的应答可能显示了宿主对一个新外界抗原的无力应答。⑧通过细胞毒性T淋巴细胞识别的抗原表位内部的变化，或通过MHC表达下调来掩饰多肽结构更替的抗原表位，或通过诱导CD8+细胞中的能量，HIV能逃逸细胞毒性T淋巴细胞杀伤作用。⑨CD8+细胞毒性T淋巴细胞的临床相关性并不确定，在个体对抗疾病的过程中也能发现细胞毒性T淋巴细胞的稳定存在。它们在细胞杀伤中的功能可能很复杂。一些数据显示，细胞毒性T淋巴细胞可能在HIV感染的过程中扮演有害角色。⑩CD8+细胞非细胞毒性的抗HIV应答和临床状态相关。在有症状个体内很强，而在疾病进展期消失。它是有活性的，对抗一切类型的HIV-1、HIV-2和SIV分离株。⑪HIV应答的活性依赖于IL-2的产生，而它的功能和CD8+细胞抗病毒因子的产生相关。 ⑫ 通过CD28的共刺激能增加CD8+细胞的非细胞毒性应答和抗病毒因子的产生，主要是通过诱导产生IL-2。⑬ CNAR和抗病毒因子抑制HIV的转录。⑭抗病毒因子对所有已知细胞因子的缺乏识别作用，且可能在CD8+细胞的分泌过程中水解成一个有活性的蛋白。 ⑮ 通过在进入阶段阻断病毒复制，趋化因子显示出了抗HIV活性。β-趋化因子抑制R5-HIV分离株，SDF-1能阻断X4病毒感染，它们在控制HIV感染的临床相关性还未很好的建立。 ⑯许多天然可溶的抗HIV因子已被证实可能具有临床相关性。没有一个和抗病毒因子相关。187T调节细胞被定义为CD25+，并能通过一系列细胞因子(如IL-1O和TGH-β)的产生、细胞一细胞接触(如抗原提呈细胞)或细胞杀伤抑制免疫活化和免疫应答。T调节细胞可能含有其他分子(如FoxP3)，在调节免疫系统中起作用。这里也提供了一些CD8+细胞T调节细胞的证据。                                       （3）免疫病理：

CD4+ T淋巴细胞数量减少：

 感染HIV后体内CD4+ T淋巴细胞数量不断减少，分为3个阶段：①急性感染期：CD4+ T淋巴细胞数量短期内一过性迅速减少，大多数感染者未经特殊治疗，CD4+ T淋巴细胞数可自行恢复至正常水平或接近正常水平；②无症状感染期：CD4+ T淋巴细胞数量持续缓慢减少，多在800～350/mm3之间，此期持续数月至十数年不等，平均持续约8年左右；③有症状期：CD4+ T淋巴细胞再次较快速的减少，多在50/mm3以下，部分晚期病人降至200/mm3以下，并快速减少。                                                                       CD4+ T淋巴细胞功能障碍：                                                   

主要表现为T辅助细胞1细胞被T辅助细胞2细胞代替、抗原递呈细胞功能受损、白细胞介素-2产生减少和对抗原反应活化能力丧失，使HIV/AIDS病人易发生各种感染。                                                                                                  异常免疫激活：

HIV感染后，CD4+、CD8+ T淋巴细胞表达CD69、CD38和HLA-DR等免疫激活标志物水平异常的升高。异常的免疫激活状况不仅可以衡量血浆病毒载量的变化，还可以预测CD4+ T淋巴细胞减少的速度。                                                            免疫重建：                                                                          

免疫重建是指经抗病毒治疗后，上述HIV所引起的免疫异常改变能恢复至正常或接近正常水平，与AIDS相关的各种机会性感染和肿瘤的发生率下降，AIDS病人的死亡率和发病率减少。但抗HIV治疗并不能使所有AIDS病人获得免疫重建，也不能重建抗HIV的CD4+ T淋巴细胞特异性免疫反应，CD8+ T淋巴细胞特异性抗HIV的能力也下降，这意味着病人需长期维持用药。 HIV感染后的三种临床转归：由于机体的免疫系统不能完全清除病毒，形成慢性感染，在临床上可表现为典型进展者、快速进展者和长期不进展者三种转归。HIV感染后临床转归取决:感染者免疫状态、遗传因素、怀孕、高效抗逆转录酶病毒药物使用，辅助药物使用、接受有效管理。                                                                            （4）AIDS病理特点：                                                                                                               HIV感染的血液病理学主要包括:                                                                                              ①HIV感染的外周血和骨髓表现

②HIV感染的胸腺改变；                                                             

③累及淋巴结及涎腺等结外部位的非肿瘤性病变；累及淋巴结及涎腺、胸腺等结外部位的非肿瘤性病变包括：HIV相关的淋巴组织增生和持续性全身性淋巴结增大;涎腺淋巴组织增生和涎腺导管囊肿；HIV相关性多中心Castleman病；Kaposi肉瘤相关的淋巴结增大；分枝杆菌性梭形细胞肿瘤；肺囊虫性淋巴结增大；杆菌性血管瘤病。                                                                                           ④HIV相关性淋巴瘤。血液病理学常将后面两种统称为HIV/AIDS相关性淋巴增殖性疾病。                                                 AIDS患者免疫系统病理变化：                                                                                                ①淋巴细胞病理变化：CD4+T淋巴细胞数量减少。感染HIV后体内CD4+T淋巴细胞数量不断减少，分为3个阶段：急性感染期：CD4+T淋巴细胞数量短期内一过性迅速减少，大多数感染者未经特殊治疗，CD4+T淋巴细胞数可自行恢复至正常水平或接近正常水平；无症状感染期：CD4+ T淋巴细胞数量持续缓慢减少，多在800～350/mm3之间，此期持续数月至十数年不等，平均持续约8年左右；有症状期：CD4+T淋巴细胞再次较快速的减少，多在350/mm3以下，部分晚期病人降至200/mm3以下，并快速减少。                                                                  ②CD4+ T淋巴细胞功能障碍：主要表现为T辅助细胞1细胞被T辅助细胞2代替、抗原递呈细胞功能受损、白细胞介素-2产生减少和对抗原反应活化能力丧失，使HIV/AIDS病人易发生各种感染。                                                                  ③异常免疫激活：

HIV感染后，CD4+、CD8+ T淋巴细胞表达CD69、CD38和  HLA-DR等免疫激活标志物水平异常的升高。异常的免疫激活状况不仅可以衡量血浆病毒载量的变化，还可以预测CD4+ T淋巴细胞减少的速度。                                                                             ④免疫重建：                                                                               

指经抗病毒治疗后，上述HIV所引起的免疫异常改变能恢复至正常或接近正常水平，与AIDS相关的各种机会性感染和肿瘤的发生率下降，AIDS病人的死亡率和发病率减少。但抗HIV治疗并不能使所有AIDS病人获得免疫重建，也不能重建抗HIV的CD4+ T淋巴细胞特异性免疫反应，CD8+ T淋巴细胞特异性抗HIV的能力也下降，这意味着病人需长期维持用药。                                                                       ⑤抗HIV免疫反应：

抗HIV免疫反应包括特异性免疫和非特异性免疫反应，以特异性免疫反应为主。包括特异性体液免疫和特异性细胞免疫，人体免疫系统主要通过针对HIV蛋白的各种特异性抗体、特异性CD4+ T淋巴细胞免疫反应和细胞毒性T淋巴细胞直接或分泌各种细胞因子(如肿瘤坏死因子，干扰素等)，抑制病毒复制。                                                                                                          淋巴组织病理变化：                                                         

①HIV相关性淋巴结病:HIV相关性淋巴结病大致可以分为无滤泡破碎的滤泡增生、有滤泡破碎的滤泡增生、滤泡退化和滤泡耗竭四种类型。在AIDS发病前，HIV患者发生持续性全身淋巴结病，肿大的淋巴结一般不超过3cm，多数HIV感染者在AIDS发生前淋巴结组织学改变为滤泡增生;AIDS患者淋巴结体积小，淋巴结病变为滤泡退化或耗竭。                                                                                           ②脾的病理变化:脾肿大是AIDS患者常见的临床症状。成人患者脾重量超过400g 时，常意味着脾内有机会性感染和恶性肿瘤发生。AIDS患者脾的显著病变是淋巴细胞高度耗竭，仅有少量白髓,甚至白髓完全消失。儿童AIDS患者脾的改变为显著的淋巴细胞耗竭和吞噬红细胞现象，约50%病例出现卡波西样病变。

③胸腺病理变化:成人AIDS患者的胸腺无明显病理变化，可以出现B细胞滤泡增生。儿童AIDS患者发生胸腺过早退化。HIV损伤胸腺上皮，引起淋巴组织发生萎缩和耗竭，可见浆细胞浸润和多核巨细胞形成。胸腺小体囊肿形成。

④骨髓的病理变化:早期,3/4的病例表现为细胞增生，以粒细胞系和巨核细胞增生为 主。晚期，患者衰竭时，骨髓细胞减少,可见不成熟的、发育不良的前体髓细胞、淋巴样细胞 聚集、不典型巨核细胞、细网状硬化、轻度血管增生、组织细胞增生和含铁血黄素沉积.

HIV相关性淋巴组织增生的免疫病理：

其特征主要表现为：暴发性病毒血症(潜伏期外周血中病毒负荷低，其后迅速增加；1周-3月逐渐消失)以及 CD4+T细胞减少。感染初期HIV刺激滤泡细胞寡克隆增殖，滤泡树突状细胞 捕获、处理病毒，病毒血症被抑制，淋巴组织中HIV仍复制，细胞外见HIV颗粒。此时对应形态学显示生发中心完好。若未经抗逆转录病毒治疗，滤泡树突状细胞作用逐渐退化，HIV颗粒释放出来再循环。此时对应形态学显示滤泡树突状细胞丧失、滤泡溶解。有持续性全身性淋巴结增大，其定义为：淋巴结增大累及2个及以上不同部位，持续时间≧ 3个月持续性全身性淋巴结增大是HIV相关症候群的一部分，其他相关症状：发热、头痛、盗汗、体重减轻，贫血，严重不适，肝脾大，白细胞减少和高γ球蛋白血症。

形态学上，持续性全身性淋巴结增大分为三期：早期、中期和晚期。早期特点：主要表现为皮质增生——淋巴滤泡不规则扩大/旺帜性滤泡增生（“裸”滤泡）；皮髓质内淋巴滤泡增生，滤泡结构破坏（滤泡溶解）；滤泡内CD8+小淋巴细胞聚集；生发中心内出血；副皮质区增生：小淋巴细胞、免疫母细胞、浆细胞、多核细胞、单核样细胞，窦组织细胞增生，具有高内皮的分枝状毛细血管后微静脉增多。中期特点：滤泡破裂、溶解；滤泡退化；灶状坏死；窦血管转化，髓质区见多核巨细胞。晚期特点：滤泡消尽；“燃尽”的滤泡；有透明血管的滤泡；细胞减少和淋巴组织耗竭；血管增多和纤维化。中期特点：滤泡破裂、溶解；滤泡退化；灶状坏死；窦血管转化，髓质区见多核巨细胞。晚期特点：滤泡消尽；“燃尽”的滤泡；有透明血管的滤泡；细胞减少和淋巴组织耗竭；血管增多和纤维化。

持续性全身性淋巴腺增大的免疫组化特点：生发中心内可见多克隆性Ig（分枝状分布）+小淋巴细胞（CD8+）聚集+Ki67强染色+抗FDC抗体显示滤泡结构破坏（滤泡溶解）；CD4+多核细胞；抗HIV-1抗体（常用抗体为：P24，P17，gp41；gp120）位于滤泡树突状细胞网；副皮质区正常CD4/CD8细胞比例倒置（CD4+细胞可因最终耗竭呈阴性）；多克隆性浆细胞增多。   

1.1.6 AIDS治疗

高效抗逆转录病毒治疗是AIDS的最根本的治疗方法。而且需要终生服药。治疗目标：最大限度地抑制病毒的复制，保存和恢复免疫功能，降低病死率和HIV相关性疾病的发病率，提高患者的生活质量，减少AIDS的传播。

开始抗逆转录病毒治疗的指征和时机：

(1)成人及青少年开始抗逆转录病毒治疗的指征和时机

下列情况之一建议治疗：AIDS期患者；急性期；无症状期CD4+T淋巴细胞<350/mm3；CD4+T淋巴细胞每年降低大于100/ mm3；HIV-RNA>105cp/ml；心血管疾病高风险；合并活动性HBV/HCV感染；HIV相关肾病；妊娠。开始高效抗逆转录酶病毒治疗前，如果存在严重的机会性感染或既往慢性疾病急性发作，应控制病情稳定后再治疗。

(2)婴幼儿和儿童开始抗逆转录病毒治疗的指征和时机

（3）以下情况之一建议治疗：小于12个月的婴儿；12至35个月的婴儿，CD4+T淋巴细胞比例<20%，或总数<750/ mm3；36个月以上的儿童，CD4+T淋巴细胞比例<15%，或总数<350/ mm3。

1987年，第一个抗AIDS药AZT被FDA批准上市，用于AIDS的抗病毒治疗。其实，齐多夫定早在20世纪60年代就已经被发明了，科学家发明AZT的本意是为了治疗癌症，但AZT未能如愿发挥抗肿瘤效果，失败品也就只能被一直束之高阁，直到20多年后AIDS爆发。由于都是通过抑制核酸复制来达到抗肿瘤或者抗病毒的目的，AZT理论上可以治疗艾滋病。1986年，Fischl 和同事进行了一项纳有282人的多中心双盲安慰剂对照的临床研究，在这项研究里，晚期AIDS患者随机接受AZT（145例）或者安慰剂治疗（137例），研究期间，安慰剂组19人最终死于卡肺、隐球菌感染、弓形虫病等各种机会性感染和肿瘤，而AZT组仅1人死亡，统计分析显示，24周时，AZT组患者的生存率是98%，而安慰剂对照组只有78%。结论很明确，AZT可以显著降低AIDS晚期患者的死亡率和机会性感染发生风险。由于治疗效果显著，研究提前终止，该研究成果也直接促使AZT获批上市。

AZT的疗效是显著的，但控制AIDS的代价也很大。单药治疗所用的AZT剂量很大，患者需要每四小时服药一次，每次250mg，共计1500mg每天（现在的治疗方案中，齐多夫定是一天两次，每次300mg）。这会引起的严重贫血、粒细胞减少、乳酸酸中毒等不良反应，很多患者难以承受，甚至死于这些严重的毒副作用。而且，HIV也没有那么好对付，AZT单药无法完全抑制病毒复制，时间长了，病毒就会产生耐药性。

HIV为什么会产生耐药

在未经治疗的HIV感染者体内，每毫升血液里可有上万个甚至数十万个拷贝的病毒，这些病毒每天可以复制出上百亿个后代。由于HIV的复制并不精确，它很容易出错，病毒每复制一次，就可能会产生1-10个变异，每天产生的上百亿个病毒颗粒中，很可能存在携带有耐药突变的病毒株。患者一旦开始服药，没有携带有耐药突变的野生病毒会被打压下去，而携带有耐药突变的病毒则能够逐渐崛起，成为新的优势病毒株。一旦耐药病毒成为新的主宰，患者原先服用的药物也就不再有效了。1989年Larder等人就发现，在服用单药AZT超过6个月的患者体内，可以分离得到对AZT不同程度耐药的病毒，且随着服药时间越长，分离出病毒的耐药程度越高。人们意识到，单用AZT一个药物就想控制AIDS，显然是不足够的。

意识到AZT的不足，科学家们研发新药的步伐 也在加快。1991年，第二个核苷类逆转录酶抑制剂ddI，作为AZT治疗失败后的替代选择，被FDA批准上市。紧接着，1992年ddc，1994年d4T陆续问世。这些药物和AZT一样，都属于核苷类逆转录酶抑制剂，不过，病毒耐药位点不完全一样，病毒如果对AZT耐药，DDI或者Stavudine还能用，但同样的，因为药物毒性和耐药等问题，单药治疗无法持久。

联用两药：

Hammer等人就此进行了分析。研究者将2467名研究对象分为四组：单用AZT、单用ddI、AZT+ddI、AZT+ddC，以CD4计数下降50%、进展到AIDS病期或者死亡作为终点事件，发现AZT+ddI的治疗效果最佳，HIV感染者发生终点事件的风险比其他组都要小，当然也高于单用AZT治疗的HIV感染者。不过，从患者CD4计数的变化情况来看，无论是单药还是两药方案，就算治疗开始一段时间内CD4水平有所回升，最终都会随着治疗时间的延长而不断下降，只不过，CD4下降的速度在联用两药治疗时要缓慢些。

1995年，另一个重量级抗AIDS药物3TC问世。3TC也是核苷类逆转录酶抑制剂，但毒性相对于ddI、d4T、AZT而言，要小很多。Katlama等人进一步研究了AZT+3TC双药组合相对于单用AZT的疗效优越。研究结果显示，24周时，使用双药方案的感染者，其CD4上升、病毒水平下降的情况都要优于AZT单药治疗，而且这一优势可一直维持到48周。不过，即使是双药方案也不能够充分且持续的抑制患者体内的病毒复制，治疗初期患者体内病毒被快速压制，但随着治疗进行，病毒逐渐反弹。后续研究也证明，病毒反弹的原因是因为产生了耐药突变。

与此同时，其他类别的抗逆转录病毒药物也接连问世。1995年，第一个蛋白酶抑制剂saquinavir问世。1996年，除了两个新型蛋白酶抑制剂IDV、ritonavir上市外，第一个非核苷类逆转录酶抑制剂NVP也被批准上市。

前期研究表明，Indinavir 等蛋白酶抑制剂相较于核苷类药物，其抗病毒效果更强，毒性更小，也更不容易耐药。既然两个核苷类药物联用尚不能控制病毒复制，那么加上蛋白酶抑制剂效果如何呢？

1995年4月到12月，Gulick等人完成了一项纳入97人的临床研究。研究者被分为三组，AZT+3TC两药组（33）IDV单药组（31）以及AZT+3TC+IDV三药组（33人）。随访24周时的研究结果显示，三药组中患者有90%病毒水平都低于500copies/ml，相比之下，IDV单药组该比例为43%，而两药组没有1人病毒水平低于500copies/ml。相应的，CD4水平的增长也在三药中最为显著。即使随访到52周，三药组中超过80%的患者依然能够保持病毒水平低于500copies/ml。

至于耐药性，治疗24周时，双药组中84%患者可检测到针对拉米夫定的耐药突变，IDV组中53%可检测到针对IDV的耐药突变，而三药组中大多数患者由于病毒水平太低，无法成功扩增，所以检测不到耐药突变。该研究提示，三药联合抗病毒治疗方案可以成功抑制患者体内的病毒复制，而只要病毒复制维持在一个很低的水平，耐药就不一定会发生，治疗也就持续有效。

类似于AZT+3TC+IDV的组合，由1个蛋白酶抑制剂+2个核苷类逆转录酶抑制剂构成的治疗方案，因其快速且长期持续抑制病毒的能力，被称之为高效抗逆转录病毒治疗上市。随着更多新类别抗AIDS药物的问世，高效抗逆转录病毒治疗已经不局限于最初的组合，但总体上可以概括为2个核苷类逆转录酶抑制剂构成的骨架，加一个关键核心药物，这第三种核心药物可以是蛋白酶抑制剂，可以是非核苷类逆转录酶抑制剂，也可以是后面出现的整合酶抑制剂。

新一代非核苷类逆转录酶抑制剂，为人类应对HIV感染带来的复杂挑战提供了更多选择。doravirine主要解决了两大非核苷药物过去的问题。一是神经系统毒性，这是目前非核苷类药物最主要的副作用之一，也是导致患者不能坚持服药很重要的原因。而doravirine在这方面取得了非常大的改进。二是doravirine在展现出良好的病毒抑制同时，也显示出了稳定血脂，不增加体重，降低心血管疾病发生风险的安全性，从而给HIV感染者带来长期获益。

高效抗逆转录病毒治疗的出现彻底改变了AIDS的治疗现状，将原先的“世纪绝症”变成了一个可以长期控制的慢性病。但是高效抗逆转录病毒治疗并不是抗病毒治疗的终点，服用药物越多，意味着更高的治疗费用、更多的不良反应和药物相互作用。

所幸的是，我们的抗AIDS病毒之路已经取得了长足进展，越来越多的简化治疗方案已陆续实现。人类抗击AIDS之路，从无到有，从单药发展到多药联合，现在到了面临择优使用的时候。

并发症治疗：

对于各种感染均进行针对各种病原的抗感染治疗。如：念珠菌感染用氟康唑或伊曲康唑；单纯疱疹或带状疱疹用阿昔洛韦或泛昔洛韦，局部应用干扰素；卡氏肺囊虫肺炎应用复方新诺明，或联合克林霉素，重者联合糖皮质激素，甚至呼吸支持；细菌感染应用针对敏感菌的抗生素；活动性结核给予规范的抗结核治疗，出现结核性脑膜炎或结核性心包积液时需联合糖皮质激素；鸟分枝杆菌感染需乙胺丁醇联合克拉霉素（或阿奇霉素），重症可同时联合利福布汀或阿米卡星；深部真菌感染根据真菌的种类可选二性霉素B、卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑、氟胞嘧啶等；巨细胞病毒感染应用更昔洛韦或膦甲酸钠，累及神经中枢时需二者合用；弓形体脑病需乙胺嘧啶联合磺胺嘧啶，过敏者用克林霉素。并发肿瘤者：子宫颈癌：根据分期不同需根治手术、放疗、化疗。淋巴瘤需联合化疗。

卡波氏肉瘤：局限者仅需抗HIV治疗，播散者需化疗。           2.AIDS疾病发病机制研究进展

2.1 AIDS 发病机制

2.2.1经典AIDS发病机制^[4]                                                                                             

     病毒生命周期: HIV通过CD4和CC趋化因子受体5或CXC趋化因子受体4与包膜糖蛋白相互作用进入目标细胞。在融合和脱壳后，病毒RNA被逆转录为DNA。随后的预整合复合体被导入细胞核，病毒                                                                                                  DNA随后整合到宿主基因组。HIV DNA转录为病毒mRNA。这些mRNA然后被输出到细胞质中，在那里发生翻译，制造病毒蛋白并最终成熟病毒粒子。HIV生命周期中的每一个步骤——HIV进入、逆转录、整合和蛋白质成熟——都是抗逆转录病毒药物的潜在靶点。

①HIV-1的主要受体:

HIV-1的主要受体是CD4, CD4表达于T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞的表面。HIV也需要一个共同受体进入宿主细胞，典型的是趋化因子受体，CC趋化因子受体5和CXC趋化因子受体4。不同的HIV-1变异通常使用一种或另一种趋化因子受体，但有些可以使用两者之一。使用这些共受体进入的病毒分别被称为R5、X4或R5X4病毒。CC趋化因子受体5和CXC趋化因子受体4在某些T细胞亚群中有差异表达，CC趋化因子受体5在记忆T淋巴细胞中有高水平表达，而在原始T淋巴细胞中没有表达，CXC趋化因子受体4在两者中都有表达。CC趋化因子受体5也在巨噬细胞和树突状细胞上表达。感染的首选目标是活化的T淋巴细胞，由于尚不清楚的原因，活化的T淋巴细胞比静止的细胞更容易受感染。尽管树突状细胞很难感染HIV-1，但它们能够捕获病毒并促进邻近T淋巴细胞的跨感染。该病毒还可以附着在滤泡树突网络上，该网络将感染病毒集中保留在淋巴结的B细胞滤泡内。此外，HIV通过多种机制引起淋巴组织纤维化，包括T调节细胞的上调和转化生长因子-β的释放。在长期有效的抗逆转录病毒治疗期间，组织纤维化持续存在。在未经治疗和治疗的疾病中，与病毒有关的许多损害可能发生在这些淋巴组织。

②AIDS病毒进化：

HIV-1感染的特点之一是变异率高，估计每几个复制事件就会发生一次突变。这种高错误率加上持续高水平的病毒复制导致了HIV-1的广泛变异。免疫系统和抗逆转录病毒药物所施加的选择性力量决定了这些变异中哪一种能够存活并茁壮成长。编码与CD4和共受体结合的蛋白质的包膜基因能够承受广泛的突变，事实表明，即使在一个感染个体内，包膜序列每年也会变化0.6%-1% 。感染不同亚型HIV-1的不同个体的包膜序列平均相差25%，最多相差35%。这种多样性对研制预防性疫苗提出了重大挑战。    

③AIDS的传播：

由于人类感染HIV-1的初始事件很难研究，我们对这一关键时期的大部分知识来自于对猕猴相关猿类免疫缺陷病毒感染的研究。这些研究表明，CD4+T淋巴细胞在病毒攻击的前2天内可检测到生产性感染。病毒迅速在感染部位形成局部感染病灶，然后迅速扩散至引流淋巴结，最终扩散至远端淋巴结和其他组织。在猿类免疫缺陷病毒模型中，这一切都发生在2周内。新的感染通常是由一个或几个基因变异造成的。有些变体可能比其他变体更容易传播。最值得注意的是，由于CC趋化因子受体5在黏膜表面的CD4+ T细胞中高度表达，传播病毒几乎无一例外地使用CC趋化因子受体5而不是CXC趋化因子受体4进入细胞。事实上，缺乏CC趋化因子受体5的人(CC趋化因子受体5-Δ32缺失的人)几乎完全免受AIDS病毒感染。在AIDS病毒感染过程中，传播病毒进化，可能是由于靶细胞群的变化和免疫系统对病毒的反应。

研究表明，传播的HIV-1变种的序列类似于来自感染伴侣的祖先病毒序列，而不是同时期的序列，这表明在首例中首次获得的病毒仍然比后期的病毒更容易传播。经过传播的病毒往往具有比未经过传播的病毒更少糖基化的包膜蛋白，一些证据表明，经过传播的病毒比未经过传播的病毒对干扰素的抗病毒活性不那么敏感。考虑到HIV-1诱导了快速的干扰素反应，传播病毒对干扰素不太敏感的性质是相关的，病毒必须能够绕过这种反应，成功地建立持久的感染。

④原发性或急性感染：

在血液中检测到病毒(通常以病毒RNA水平测量)通常与短症状期相关，以发热、全身淋巴结病、非特异性皮疹、肌痛和/或不适为标志。可能会出现更严重的并发症，包括脑膜炎，但许多人没有症状。在原发性或急性感染期间，血浆中的HIV RNA水平通常处于高峰(大约每毫升106107拷贝)。在感染的这一阶段，症状的严重程度与病毒载量高峰密切相关。一旦免疫反应形成，病毒水平下降约100倍，达到一个稳态水平，通常称为病毒设定值。这一水平可以从每毫升血液极少拷贝到每毫升约106拷贝，在婴儿中往往高于成人。重要的是，设定值水平与临床结果相关:病毒载量设定值高的个体通常比那些病毒设定值低的个体更迅速地发展为AIDS和死亡。那些病毒负荷设定值很低的极少数实验者被称为HIV精英控制者，并受到高度关注。病毒和宿主的特征有助于确定设定值和随后的疾病进展。在猕猴免疫缺陷病毒模型中，不同的遗传变异已被证明具有影响临床结果的不同复制特性。在HIV感染的情况下，基于人群的研究也支持病毒基因型在临床结果中的作用。对夫妻间传播、母亲及其受感染婴儿传播的研究表明，设定的病毒载量水平在传播对中是相关的，这表明病毒特征决定了复制和发病机制。最近的两项研究也表明，大约1 / 3到1 / 2的定点病毒载量变异可归因于病毒基因型。

⑤宿主适应性反应：

我们对体内HIV控制免疫机制的大部分知识来自于对HIV精英控制者的仔细研究，这些控制者保持在病人缺乏治疗的情况下检测不到或检测到非常低的病毒水平。特别是人类白细胞抗原- b*5701，也包括其它人类白细胞抗原等位基因。值得注意的是，在随后的全基因组关联研究中，人类白细胞抗原已经成为病毒控制中最重要的宿主遗传变异，而其他宿主单核苷酸多态性发挥重要作用的证据有限。总的来说，这些宿主遗传差异被认为在临床结果的变异中占大约10 - 15% 。随着急性感染的解决，病毒载量下降了大约100倍，这被认为在很大程度上归因于HIV特异性CD8+细胞毒性T淋巴细胞的发展。除了少数例外，这种反应未能持久地控制病毒。长期暴露在这种环境下，细胞会出现功能障碍。此外，与抗体反应一样，病毒迅速产生细胞毒性T淋巴细胞逃逸突变，导致病毒失去控制，建立一个终身的病毒株库，并且不受宿主初级清除机制的影响。其他细胞反应，如抗体依赖的细胞介导的细胞毒性也在多项研究中证明与病毒控制相关，尽管抗体依赖的细胞介导的细胞毒性在HIV感染中的作用不如细胞毒性T淋巴细胞反应的研究深入。

免疫逃避:导致体内免疫清除逃逸的途径，并不局限于那些简单地阻止抗原表位直接识别的突变。包膜在可变环的长度和糖基化程度上具有相当的灵活性，更长的环和糖基化的增加有助于屏蔽关键表位。类似地，包膜的几个结合面，包括CC趋化因子受体5共受体结合域，在进入过程中仅短暂暴露，有效地掩盖了可能成为抗体靶点的保守功能域。此外，抗体表位外的突变可能通过引起构象改变而破坏表位。一旦病毒避开抗体进入细胞，它必须避开细胞限制因子，如使病毒基因组发生突变的载脂蛋白B mRNA编辑催化多肽样3蛋白、SAM和含HD结构域的蛋白1 和束缚蛋白。病毒附属蛋白Vif、Vpx和Vpu分别负责中和多肽样3、SAM和含HD结构域的蛋白1和束缚蛋白的活性。HIV辅助蛋白Nef导致感染细胞中人类白细胞抗原 I类分子的下调，从而导致了HIV多肽向细胞毒性T细胞呈递的不理想。

⑥AIDS病毒的宿主：

HIV在记忆性CD4+T细胞中建立了静止(或潜伏)感染，其机制目前尚不清楚。这些细胞通过体内平衡增殖无限期地维持;有些细胞具有类似干细胞的自我更新能力。HIV也可以建立长期感染的幼稚的CD4+T细胞，单核细胞和巨噬细胞细胞系的细胞，也许是其他长寿细胞。一旦HIV DNA整合到宿主的染色质中，病毒就有能力重新启动一轮又一轮的复制，只要细胞还在。抗逆转录病毒疗法可以防止新的细胞被感染，但是一旦病毒DNA成功地整合到目标细胞中，这些药物就不能消除感染。由于抗逆转录病毒治疗的固有效力，复制几乎被完全抑制，但似乎至少在一部分患者中存在极低水平的残余复制。由于抗逆转录病毒药物的渗透和宿主清除机制有限，携带病毒的淋巴结可以成为病毒的避难所。在中断或停止抗逆转录病毒治疗的有效患者中，该病毒库也是病毒复发的来源。目前的估计表明，假设所有新的感染事件都被抗逆转录病毒治疗抑制，病毒库自然衰变到可以忽略的水平需要几十年的时间。加速这种衰退的速度很可能会导致治愈。

⑦HIV“双重感染”。

有趣的是，从一个来源伙伴感染 HIV 的个人仍然面临从另一个来源伙伴感染 HIV 的风险。尽管第二次感染的发生率略低于第一次感染，但这种情况仍然意味着对一种HIV病毒株的免疫反应至多只能部分保护另一种病毒株。因此，由疫苗接种诱导的HIV特异性免疫反应很可能需要比通常由自然感染引发的免疫反应更广泛和更有效，自然感染也会导致免疫系统受损。

CD4+T细胞衰退：在原发感染期间，通常可以检测到外周CD4+T淋巴细胞计数的短暂减少，但这些细胞计数通常在原发感染消退后反弹至接近正常水平，然后在多年内缓慢下降。随着时间的推移，病毒会导致循环和基于组织的 CD4+T细胞缓慢消耗。大部分 HIV复制和可能的CD4+T细胞死亡发生在肠道相关淋巴组织中，其中包含大量易感记忆T淋巴细胞。原发感染时，肠道相关淋巴组织的高水平HIV复制导致严重的T细胞耗竭，这被认为导致了肠道内壁的渗透性；细菌产物的全身易位导致免疫激活增加。HIV感染导致活化和增殖的CD4+T和CD8+的频率显著且持续增加T 细胞，其中许多即使在没有感染的情况下也注定会死亡。免疫系统的这种普遍激活会导致这些细胞的逐渐丧失，而 HIV 感染导致T细胞激活的程度是个体失去 CD4+T细胞的速度。CD4+T细胞的丧失速度成为艾滋病发病速度的独立预测因子。几种机制可能解释了 HIV 如何耗尽 CD4+T细胞。HIV复制可以直接导致细胞病变，尽管这不太可能解释所有细胞死亡，特别是在慢性感染中。淋巴细胞的 HIV 感染会产生不完全的逆转录,从而刺激局部未感染细胞的强烈炎症反应和死亡。除了直接或间接导致细胞死亡外，HIV 还会对免疫系统再生新CD4+T细胞的能力产生负面影响，部分原因是对干细胞和胸腺造成的伤害。HIV感染对免疫系统具有深远而复杂的影响。HIV优先感染活化的CD4+T细胞并通过直接（细胞病变）或间接机制导致这些细胞死亡。在感染的最初几周内，大部分这种细胞死亡发生在粘膜组织 （主要在肠道中）。HIV也可以感染胸腺，导致胸腺加速丢失，从而导致T细胞再生失败。在继发性淋巴结中，受感染的CD4+T细胞也会迅速丢失。由于这种T细胞耗竭而出现的免疫缺陷导致病原体负荷过多和慢性炎症，这反过来又通过促进例如淋巴结中的组织纤维化，而加剧了对淋巴系统的伤害。慢性炎症过程会刺激免疫调节反应，从而削弱T细胞功能并且还可能直接或间接地损害造血功能，尽管对骨髓影响的潜在机制尚不清楚。

2.1.2深化对AIDS发病机制的认识

HIV-1介导的细胞病变效应：

①1999年，Plymale, Douglas R.等人在“Both necrosis and apoptosis contribute to HIV-1-induced CD4 cell killing”^[5] 一文中提出新的观点，指出：HIV 疾病的自然史涉及由病毒载量和淋巴细胞亚群分布变化定义的多个阶段。原发感染后，以高水平产生 HIV-1 为特征的急性病毒血症导致病毒在淋巴组织中广泛传播。感染早期CD4 T 细胞迅速消耗，随后CD4 T细胞数量和临床潜伏期反弹；在此期间，CD4 T细胞计数保持稳定或逐渐下降。相对于在初级阶段，在临床潜伏期，循环中感染 HIV 的细胞和病毒粒子的数量会减少。HIV 疾病的晚期阶段由CD4 T 细胞的严重消耗和病毒负荷的增加定义。因此，在 HIV 疾病过程中，最高的 T细胞耗竭率与存在的病毒量相关。此外，血浆中 HIV-1 的稳态水平（病毒载量设定值）可预测CD4 T细胞下降的速度、疾病进展和死于 AIDS 的时间。HIV-1感染的长期幸存者通常保持低病毒载量，而病毒载量高的人更有可能迅速发展为AIDS 。这种 AIDS 发病机制的观点表明，CD4 T细胞耗竭的速度与 HIV-1 的产生速度直接且紧密相关。由HIV-1介导的细胞病变效应有助于CD4T细胞的下降。观察到HIV-1能够杀死培养的CD4T细胞，而缺乏CD4T表面标记的细胞却可以存活，这为HIV-1发病机制的这个简单模型提供了第一个支持。HIV-1病毒粒子或蛋白质可直接具有细胞毒性或细胞抑制作用，是与病毒吸附或渗透相关的早期事件可导致细胞损伤的一种类型。另一种类型是HIV -1 诱导的细胞病理学会导致单个核细胞死亡。大多数供体的外周血单个核细胞中主要的HIV -1 诱导的病变效应是单个核细胞杀伤而非合胞细胞形成。由于体积的不可逆膨胀，急性感染的细胞无法存活，最终它们会溶解。

有证据表明，由HIV-1介导的细胞病变效应有助于CD4T细胞的下降。观察到HIV-1能够杀死培养的CD4T细胞，而缺乏CD4表面标记的细胞却可以存活，这为HIV-1发病机制的这个简单模型提供了第一个支持。HIV-1病毒粒子或蛋白质可直接具有细胞毒性或细胞抑制作用，与病毒吸附或渗透相关的早期事件可导致细胞损伤。在培养的CD4T细胞中，一种HIV -1诱导的细胞病变效应包括HIV -1感染细胞与其他感染或未感染的CD4T细胞融合。HIV-1跨膜糖蛋白在结构上与其他几种病毒的融合蛋白相似，提示这些融合病毒的细胞-细胞融合机制可能相似。在HIV-1疾病中，组织中很少观察到感染的多核细胞。因此，细胞-细胞融合可能导致HIV-1患者CD4T细胞的耗竭，但可能不是体内主要的细胞病变机制。

另一种类型的 HIV -1 诱导的细胞病理学会导致单个核细胞死亡。大多数供体的外周血单个核细胞中主要的HIV -1 诱导的病变效应是单个核细胞杀伤而非合胞细胞形成。由于体积的不可逆膨胀，急性感染的细胞无法存活，最终它们会溶解。这种“球囊变性”也可导致HIV -1 感染的合胞细胞裂解。 HIV -1 感染细胞裂解的退行性变化类似于坏死的生理死亡过程。在表达HIV -1包膜蛋白蛋白的细胞中观察到普遍的膜完整性丧失和线粒体嵴塌陷，这是坏死性死亡的特征变化。HIV -1 诱导的细胞死亡也发生在细胞凋亡中，这是一种生理性细胞死亡过程，可能会或可能不会被编程。细胞凋亡最初是由形态学变化定义的，包括细胞收缩、微绒毛丢失、染色质浓缩、细胞质细胞器完整性的一般保留和凋亡小体的起泡。这些形态学特征是特征性的，与坏死不同，后者与细胞质区室（尤其是线粒体）肿胀、广泛的空泡化以及没有定义细胞凋亡的核变化有关。细胞凋亡的形态变化经常与钙依赖性核酸内切酶的激活同时发生，该酶在核小体边界处切割，导致形成DNA “梯形”。然而，导致 DNA 片段化的机制可能不会导致细胞凋亡的形态变化特征。此外，坏死也可导致DNA 片段化。在细胞培养系统中，来自坏死细胞碎片的 DNA 在 Ethidium 染色的凝胶上产生涂抹图案 ；因此，细胞凋亡的形态特征被认为是最明确的。HIV -1 诱导CD4T细胞耗竭的机制很重要，因为干预这些关键免疫细胞丧失的策略可以延长AIDS患者的生命。一些研究认为细胞凋亡是HIV -1诱导培养的CD4T细胞中，造成细胞死亡的主要机制，而其他研究表明细胞凋亡对细胞死亡没有显着影响。在这项研究中，已采用几种定量技术来测量，在培养的淋巴母细胞和单核细胞样细胞的急性和慢性感染期间，HIV -1 感染的CD4T细胞凋亡细胞中细胞死亡的生化和形态学变化特征。视频成像技术用于评估细胞凋亡的形态学标准，并测量急性或持续感染HIV -1的细胞中凋亡细胞的百分比。使用形态学而不是生化方法来识别细胞死亡。使用灵敏的DNA片段化测定法来测量 DNA片段化。

Plymale, Douglas R.等人还认为，细胞凋亡和坏死是体内生理性细胞死亡的主要机制。以前的报道表明，细胞凋亡是 HIV-1 诱导的细胞病理学的主要或次要机制 。在当前的研究中使用定量 DNA 片段化测定来证明，被 HIV-1急性感染的细胞在感染过程中显示出片段化 DNA 水平的显着增加。这些结果与之前使用 DNA 片段化作为急性 HIV-1 感染期间凋亡细胞死亡标志物的研究一致 。然而，在急性 HIV-1 感染期间，只有少数 T 淋巴母细胞或来自已建立细胞系的单核细胞，发生了特征性凋亡死亡的形态学改变，不到12%。在被 HIV-1急性感染的细胞中占主导地位的形态学变化，包括内质网的ADD膨胀和线粒体的破坏，类似于发生在坏死细胞中的改变。因为在坏死的 T 淋巴细胞中可能发生广泛的 DNA 片段化，我们建议坏死是这些急性感染细胞死亡的主要机制。一些受感染的细胞可能同时表现出坏死和凋亡细胞死亡的特征，但主要模式是坏死。这些结果解释了先前关于急性感染的CD4 T 淋巴母细胞中HIV-1诱导的细胞病理学机制的相互矛盾的数据。

一小部分细胞在细胞病变效应的初始发作（主要是坏死）中存活下来，并进展为形成持续感染的培养物。持续感染 HIV-1 的细胞的存活率一般为 95%，低于未感染的CD4细胞（通常大于 99%）。与模拟感染的细胞相比，这些持续感染的细胞，如急性感染的细胞，显示出 DNA 片段化的增加。持续感染 HIV-1 的培养物中的适度超额死亡率似乎是由于凋亡细胞增加所致死亡。在凋亡细胞中观察到的超微结构变化，包括浓缩的染色质和破碎的细胞核，与在急性感染培养物和其他系统中观察到的凋亡细胞的变化相似。

我们使用了大约 4-10 的感染复数 ，因此不需要多轮病毒复制来将培养物中的每个细胞暴露于感染性 HIV-1。感染较低的感染复数，通常用于其他实验室的HIV介导的细胞病理学实验，可导致培养物中的许多细胞在其他细胞发生急性感染之前持续感染。我们的研究结果表明，导致持续感染和急性感染细胞死亡的过程不同 ，前者更可能死于细胞凋亡。因此，使用低感染复数可能导致细胞凋亡明显占主导地位作为HIV-1 感染期间细胞死亡的形式。

使用不同的细胞类型来研究HIV 细胞病理学，也可以解释在不同实验室获得的结果的一些差异。与我们在已建立的细胞系中的结果相比，原代 HIV 分离物对原代细胞的急性感染，导致细胞病理学的总体发生率低得多，但显示凋亡而不是坏死变化的细胞百分比更高。实验室之间的另一个潜在差异是某些 HIV 毒株的vpr缺失。vpr在HIV介导的细胞病理学中的作用是有争议的。一些实验室提出，当Vpr在人体中表达时，它是一种有效的细胞凋亡抑制剂。其他人得出结论，vpr诱导细胞凋亡,而不是保护细胞免于凋亡死亡。后者发现 vpr 表达使细胞停滞在细胞周期的 G2 期，并且停滞的细胞进展为凋亡。在现前的研究中，我们使用了一种具有vpr缺陷的HIV-1菌株，一个单碱基的插入，导致阅读框的转变和一个截断的、无活性的Vpr，以及其他完整的 HIV-1 菌株虚拟现实。在当前的研究中，使用的每种 HIV-1 毒株，不管病毒株如何，急性感染的细胞杀伤机制是坏死占主导地位，细胞凋亡是持续感染细胞中大多数细胞死亡的原因。因此，我们使用vpr 对调节细胞发病机制的作用研究贡献：使用的病毒组合是最小的。

与 HIV-1 一样，其他病毒杀死细胞的机制也存在争议。以前的研究表明，由其它病毒引起的细胞死亡是通过类似于坏死的过程发生的。然而，最近的证据表明，许多病毒通过诱导细胞凋亡来杀死细胞。我们观察到在感染辛德毕斯病毒（一种甲病毒）的细胞中类似的细胞凋亡和坏死的共同诱导，少数感染细胞具有凋亡形态。这些结果，再加上目前的研究，表明病毒介导的细胞死亡，通常被称为裂解，可能涉及聚集在凋亡和坏死途径上的病理过程。

线粒体可能是 HIV-1改变膜通透性以及凋亡和坏死途径会聚的部位。线粒体是坏死细胞损伤的主要部位。包括 Na+/H+ 逆向转运蛋白和细胞色素c在内的几种细胞凋亡调节剂是线粒体固有的。细胞凋亡的经典分子调节剂Bcl-2 主要位于线粒体中，可防止病毒诱导和非病毒诱导的细胞凋亡和坏死。最近的研究表明，Bcl-2及其相关蛋白是离子通道，可能直接介导线粒体膜通透性的变化。在急性细胞病变和慢性HIV-1 感染期间，ΔΨm 的值发生了改变。我们的结果与先前的研究一致，表明来自 HIV 阳性供体的 T 淋巴细胞经历线粒体形态的变化和 ΔΨm的减少。

膜功能的破坏是 HIV-1 和其他病毒可能用来诱导细胞凋亡或坏死的 另一种机制。HIV-1感染后[Ca2+]i的水平和空间分布发生了显着变化。急性感染的细胞减少了[Ca2+]i，而持续感染的细胞增加了[Ca2+]i。然而，在急性和持续感染 HIV-1的培养物中，许多细胞显示出比未感染细胞更高的 [Ca2+]i。此外，被 HIV-1 急性感染的CD4 T 淋巴母细胞的质膜失去了结构完整性和能力调节跨膜离子通量，导致大量水和离子流入，包括 K+ 和 Na+。HIV-1 急性细胞病变感染期间发生的形态变化，包括内质网肿胀，线粒体的肿胀和破坏，以及细胞体积的变化，可以通过改变钙离子等离子通量的膜改变来解释。在未来的实验中，确定 HIV-1 改变各种离子通量的机制将很重要，例如作为 Ca2+，发生在毫秒时间尺度上，以实现这些改变的稳态水平。

HIV-1 介导的膜改变也可能与细胞凋亡的诱导有关，特别是在持续感染的细胞中，这些细胞的[Ca2+]i 总体增加。各种离子载体、改变细胞内离子浓度的膜活性化合物可以触发细胞凋亡。在凋亡细胞中看到的与DNA 片段化有关的内切核酸酶的激活似乎是Ca2 +和pH 依赖性的。再加上其他 HIV-1 诱导的变化，例如 [pH]i 和 ΔΨm 的降低以及对线粒体的其他损伤，升高的 [Ca2+]i 可能使一部分持续感染的细胞易感经历细胞凋亡。根据形态学标准，并非所有显示细胞 钙增加的细胞都是凋亡的。因此，仅增加钙似乎不足以触发细胞凋亡的形态变化特征。持续感染的细胞在 AIDS 患者的治疗中具有潜在的重要意义，因为它们可能为耐药性 HIV-1 突变体的出现提供储存库。

我们的研究结果表明，在培养的CD4 T 细胞急性感染期间，坏死是 HIV-1 诱导的细胞 杀伤的主要机制。与未感染细胞相比，持续感染 HIV-1 的细胞的活力仅略微降低。这种减少是由于持续感染的细胞因凋亡而死亡的倾向增加所致。确定体内HIV 诱导的细胞死亡机制应该是进一步研究的重中之重。此外，我们的结果表明，在AIDS的治疗中考虑阻断细胞凋亡或阻断细胞坏死的药物组合非常重要。

②2013年，Eminem, Sylvie 等人在“Impaired B-cell function during HIV-1 infection”^[6]一文中指出：正如在HIV-1 流行早期报道的那样，在 HIV-1 感染期间会出现多种 B细胞功能障碍。阐明 HIV-1 感染期间 B细胞反应受损的致病机制集中在 T 细胞数量和功能减少以及淋巴组织中缺乏生发中心形成的影响上，这一点并不罕见。然而，据我们了解，HIV-1 感染期间 B细胞表型和功能的扰动可能始于几个不同的 B细胞发育阶段。这些损伤可由内在的 B细胞缺陷以及缺乏适当的 T细胞介导帮助。在这篇综述中，我们将重点介绍在生发中心形成之前导致 B 细胞损伤的一些途径和分子相互作用，以及通过B细胞受体介导的 B细胞活化以响应HIV-1 抗原。最近的研究表明 B 细胞对 T细胞生物学和免疫反应具有调节作用。我们将讨论其中一些新发现，以及这些调节机制如何可能受到 HIV-1 感染期间发生的 B 细胞内在缺陷的影响。

在 HIV-1 流行早期发现异常 B细胞活化的迹象

HIV-1 感染期间公认的早期病理征兆是 T 细胞异常过度活化，这是疾病进展的一个非常强的预测因子。据报道，在 HIV-1 流行初期，B 细胞的激活也发生在 HIV-1 感染患者中，而 B 细胞不是 HIV-1 感染的主要目标。在 HIV-1 感染患者的血液中发现自发分泌免疫球蛋白的 B 细胞数量增加。这种 B细胞活化的相应临床症状是感染患者血清中的 IgG 循环水平升高。HIV-1 感染期间的 B 细胞也显示出 B细胞对T-的增殖反应降低，不依赖细胞的B细胞有丝分裂原。此外，尽管 HIV-1 感染个体的血清中循环 IgG 水平较高，但与未感染个体相比， B 细胞在刺激后离体增殖和分泌IgG的能力下降。这种持续的 B细胞多克隆激活可以在急性HIV-1 感染后的立即检测到。

B细胞多克隆激活和高丙种球蛋白血症的潜在机制仍然知之甚少，血液中 IgG 水平升高的特异性也仍未确定。有趣的是，这种高丙种球蛋白血症发生在 HIV-1 感染患者中，尽管针对疫苗抗原的特异性抗体减少。最近的研究表明，在 HIV-1 感染期间体液免疫功能失调的一个基础可能是 T 滤泡辅助 (TFH) 细胞的积累。这些CD4+ T细胞位于淋巴组织的生发中心，并具有通过产生某些细胞因子来促进 B细胞成熟的能力。

由于 B细胞选择的阈值较低，T 滤泡辅助细胞的积累可能导致B 细胞低亲和力变体在生发中心的维持增加。过量的T 滤泡辅助细胞因子白细胞介素 21  和 IL-10 可能促进了低亲和力 B细胞变体的出现和存活。在 IL-6 存在的情况下，低亲和力 B 细胞可能分化为浆细胞，并有助于增加低亲和力抗体的产生。值得注意的是，在淋巴组织中观察到T 滤泡辅助辅助细胞的积累与 HIV-1 感染个体中记忆 B 细胞的百分比之间存在负相关。 因此，T 滤泡辅助细胞的异常积累一方面可能导致抗原特异性较弱的B细胞（如幼稚B细胞或自身反应性B细胞）分化。另一方面，记忆 B细胞形成的缺陷可能导致通过疫苗接种和自然感染遇到的病原体的抗体水平受损。在这方面，HIV-1特异性CD4+ T细胞在T 滤泡辅助群体中富集。这一发现需要通过阐明导致HIV-1 感染的T 滤泡辅助细胞的存活，而其他CD4+ T细胞亚群却在不同组织中死于HIV-1 感染得到解释。与 HIV-1 在促进IgG 分泌中的作用一致，接受抗逆转录病毒治疗的 HIV-1 个体的高丙种球蛋白血症水平正常化，HIV-1 特异性和非特异性抗体水平均下降。

HIV-1感染期间诱导高丙种球蛋白血症的机制：

一些机制正在发现，这些机制与病毒和B 细胞的直接结合无关，可能是在 HIV-1 感染期间导致 B细胞活化和 IgG 的产生增加。细胞因子 IL-7 诱导 T 细胞上调 CD70和分泌 B细胞激活因子。在B细胞激活因子存在下，由 T 细胞表达的 CD70 与成熟 B 细胞上的 CD27 之间的相互作用，可能导致B细胞的分化增加和IgG 的产生，从而导致高丙种球蛋白血症。最近的研究已经表明，T 滤泡辅助细胞在淋巴组织生发中心的积累，通过产生细胞因子(包括 IL-21)促进 B细胞成熟，从而增加 IgG 的产生。

当研究了HIV-1在诱导免疫球蛋白产生中的直接作用时，已显示多种病毒蛋白在一段时间内参与了这一过程，但效果相反。HIV-1蛋白gp120 与扁桃体和脾B细胞结合，可导致它们的多克隆激活。HIV-1 gp120通过甘露糖C型凝集素受体直接作用于B细胞，促进类转换重组的激活。Gp120 还诱导单核细胞分泌 B细胞激活因子，进而支持 B 细胞上的甘露糖 C 型凝集素受体上调。

HIV-1蛋白Nef似乎介导 B 细胞的多种不同功能。受感染的巨噬细胞上的 Nef 蛋白表达会诱导铁蛋白的产生，这是一种显示引起B细胞活化的蛋白质。HIV-1 感染个体的 IgG 水平与铁蛋白水平和病毒载量相关。然而，Nef蛋白也会在 B 细胞上积累，并通过阻断 CD40 配体信号通路来抑制免疫球蛋白类转换 DNA 重组。此外，T 滤泡辅助细胞可以作为主要的 HIV-1 宿主，这一观察结果可能比识别导致体液免疫失调的 HIV-1 蛋白更重要。值得注意的是，对减少病毒库的高度重视也可以纠正体液免疫的损害。

特定亚群中 B 细胞的特征揭示了 HIV-1 感染个体的各种功能失调的细胞变化：

B细胞表面标志物及其生物学作用：根据最常见的谱系/分化标记和组织分布定义 B细胞亚群：驻留在骨髓中的 B 细胞的祖细胞产生未成熟的过渡性 B 细胞，其特征是表达 CD10 谱系标记和不表达 CD27。CD10+ B 细胞在 HIV-1 感染者的外周血中含量增加。CD10+ B 细胞的这种增加是由于过渡 B 细胞（CD19 ⁺ CD10 ⁺ CD21^高CD27 ^-）和所谓的生发中心建立 B 细胞（CD19 ⁺ CD10 ⁺ CD21^高CD27⁺ ) 。CD21 或补体受体 2也已用于识别人类过渡 B细胞，其中 CD21低过渡B细胞在CD21高过渡 B 细胞阶段之前。过渡性B 细胞对 B 细胞受体刺激的反应很差，此外，与 CD10 - B 淋巴细胞相比，它们对自发性细胞凋亡更敏感。这一发现可能反映了它们的抗凋亡 Bcl-2 和 Bcl-XL 蛋白表达较低。 因此，外周过渡性 B 细胞频率的增加可能会降低HIV-1 感染个体中抗原特异性 B细胞反应的效率。

HIV-1 感染期间的B细胞亚群：B 细胞在骨髓中发育并作为未成熟的 B 细胞离开该器官。在健康个体的外周血中仅检测到少量未成熟的过渡性 B 细胞，但在 HIV-1 感染期间其频率增加。B 细胞的另一个子集，与过渡 B 细胞共享一个表面标记 (CD10)，称为生发中心创始者 B 细胞；但是，该子集的起源尚不完全清楚。响应外源性抗原，幼稚 B 细胞迁移到T细胞- 丰富的淋巴组织区域开始生发中心形成。在形成的生发中心中，B 细胞成熟、扩增并进行选择以响应抗原。成熟的活化 B 细胞将分化为记忆 B 细胞或浆细胞，这将离开淋巴组织到达骨髓中的生存位。在慢性 HIV-1 感染期间发现静息记忆 B 细胞的频率降低。HIV-1 感染与激活记忆和组织样记忆 B 细胞和短寿命浆母细胞的频率增加有关；后者会在短时间内产生抗体，然后发生细胞凋亡。一个额外的 B细胞在 HIV-1 感染期间可能存在亚群：产生 IL-10 的调节性 B 细胞。该 B细胞亚群可从过渡 B 细胞或幼稚 B 细胞分化。

在 HIV-1 感染期间导致血液中移行 B 细胞增加的致病机制尚不完全清楚。过渡性 B 细胞可能会对受炎症事件显著影响的器官中产生的趋化因子做出反应，例如：肠道隔室。结果是这些细胞从骨髓大量外渗到达发炎的组织。在 HIV-1 感染期间也可能观察到对骨髓中过渡 B 细胞的存活很重要的细胞因子产生的改变，导致增加这些细胞的增殖和存活。在这种情况下，由移行 B 细胞数量增加所反映的骨髓大小增大可能导致这些细胞从骨髓中外渗。

在被引用的影响血液中过渡性 B 细胞生物学的细胞因子中，有 IL-7，据报道，在许多研究中，IL -7在未经治疗的 HIV-1 感染期间会增加。然而，过渡性 B 细胞不表达 IL-7 受体。因此，如果 IL-7 对该细胞亚群产生任何影响，则它必须由IL-7 触发的某种间接机制介导。

经典和稀有记忆 B 细胞群的重新分布：HIV-1 感染者血液中的经典记忆 B 细胞（定义为CD19 ⁺ CD10 ^- CD27 ⁺ CD21 ⁺ 数量也在减少）。针对疫苗接种抗原（麻疹、肺炎球菌和破伤风）的特异性抗体水平降低，并与记忆 B 细胞比例下降间接相关。这些结果表明，长期血清学记忆的丧失，定义为对先前遇到的病原体和疫苗抗原的循环抗体，发生在 HIV-1 感染期间，并且这种丧失不能通过抗逆转录酶病毒治疗完全恢复。 然而，成人和儿童早期开始抗逆转录酶病毒治疗与改善记忆 B细胞功能有关。这种缺陷一旦在慢性感染中出现，即使经过长期治疗也可能无法纠正。

HIV-1感染患者血液中静息记忆B细胞百分比和数量下降的原因尚不完全清楚。它们可能是由于对生存和细胞死亡很重要的受体的表达改变导致对细胞凋亡的易感性增加，由于对 B细胞的归巢至关重要的分子的表达改变，导致淋巴组织的归巢和存在改变。例如 CXCR5/CXCL13 和/或 B 细胞生成浆细胞的分化增加。对 B细胞区室种群动态的研究可能有助于 对HIV-1 感染期间B细胞亚群比例变化的新的重要解释。有了这些信息，就可以回答不同的病理结果如何相互关联，以及静息记忆 B 细胞的百分比是否由于过渡 B 细胞的扩张而被压缩。此外，在病毒的抗原压力和T细胞功能障碍引起的细胞因子环境改变下，包括激活的（定义为 CD19 ⁺ CD10 ^- CD27 ⁺ CD21 ^-）和组织样记忆细胞（定义为CD19 ⁺ CD10 ^- CD27 ^- CD21 ^-）可以提供关于静息记忆 B 细胞是否分化为健康对照血液中表现不佳群体的答案。或者，静息记忆 B 细胞的维持能力下降，也可能导致 它们的比率较低。

在 HIV-1 感染患者的血液中扩增具有耗尽表型的稀有 B细胞群：

来自病毒血症 HIV-1 感染个体的 B 细胞的一个致病标志是成熟 B 细胞上 CD21 表达的丧失。CD21 似乎在B 细胞与 HIV-1 的相互作用中起重要作用。HIV-1 颗粒直接与HIV-1 病毒血症患者外周血和淋巴结中的B细胞相互作用；与 B 细胞相关的病毒通过 CD21 受体与补体（C3 片段）进行表面结合。进一步的表征表明，CD19 ⁺ CD10 ^- CD27 ^- CD21^低B细胞，类似于人扁桃体 B 细胞，表达抑制性受体Fc受体样4。这些 CD19 ⁺ CD10 ^- CD27 ^- CD21^低B 细胞在 HIV-1 感染期间数量增加，因此因其表面标志物而被称为Toll样受体B 细胞。与幼稚和经典记忆 B 细胞相比，这些Toll样受体B 细胞显示出较低的增殖能力、较低的表位多样性和较低的细胞分裂次数。研究结果表明，它们已进入免疫衰老状态。B细胞的这种可能作用于HIV-1 感染期间的衰竭，通过抑制性受体的沉默得到证实，例如：Fc受体样4和唾液酸结合Ig样凝集素 6，这导致更高的 B细胞增殖和细胞因子释放。重要的是，虽然经典记忆 B 细胞可以是流感特异性记忆 B 细胞，但Toll样受体 B细胞群富含 HIV-1特异性记忆 B 细胞。这一发现表明持续 B细胞激活在Toll样受体分化中的作用。

在导致组织样记忆细胞耗尽表型特征的几种抑制性受体中是 PD-1：

该分子以前与免疫衰竭的 T细胞表型有关。我们小组最近表明，B 细胞上的 PD-1 表达仅在HIV-1病毒血症个体的静息记忆 B细胞亚群中显着升高。这一观察结果表明，PD-1 可能有助于 减少该 B 细胞亚群的维持。先前在猴免疫缺陷病毒感染的猕猴中进行的一项研究表明，表达PD-1的活化记忆B细胞的早期消耗与更快的疾病进展有关。这一发现表明该分子在记忆 B细胞维持和猴免疫缺陷病毒（可能还有 HIV-1）特异性免疫反应的效率中发挥着关键作用。在这方面，用 PD-1 特异性阻断抗体治疗猴免疫缺陷病毒感染的猕猴 通过增强记忆 B 细胞的存活和猴免疫缺陷病毒特异性抗体的产生对体液免疫具有可测量的影响。使用 PD-1 阻断抗体的方法成为一种成功的治疗策略，尽管该疗法所针对的分子情况需要进一步阐明。重要的是了解 PD-1 配体（PD-L1和 PD-L2）的细胞来源，旁分泌或自分泌。在这方面，在体外用TLR9激动剂 CpG-DNA 刺激后，可在人 B 细胞中诱导 PD-L1 。

记忆B细胞的存活率降低：死亡受体介导的途径与 HIV-1 感染中记忆 B 细胞的存活率降低有关。事实上，与对照组相比，病毒血症或淋巴细胞减少，患者的记忆 B 细胞上 Fas蛋白受体的表达上调。此外，病毒血症与对Fas蛋白介导的细胞凋亡敏感的活化记忆 B 细胞的频率增加有关。最近，肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体已被证明有助于 HIV -1 感染期间的记忆B细胞丢失。 值得注意的是，与未感染的对照组相比，非病毒血症、非淋巴细胞减少的个体维持一个压缩的静息记忆子集，其中包含更多的 Fas 蛋白阳性细胞。这一发现表明该子集中的 Fas 蛋白通路持续失调。

尽管显示出低增殖能力，但发现 CD21^低B 细胞分泌大量 IgG ，并通过电子显微镜观察到具有浆母细胞特征。那些 CD21^低的浆母细胞特征被分类为活化的记忆 B 细胞（CD19 ⁺ CD10 ^- CD27 ⁺ CD21^低）。该亚群在病毒血症 HIV-1 感染个体中也增加，这可能是患者血清中存在高丙种球蛋白血症的原因。这一假设得到了基于形态学的观察结果的支持，即：浆细胞在 HIV-1 感染患者的淋巴腔中积累，以及使用利妥昔单抗治疗试验的一名 HIV-1 感染个体的结果。这种抗 CD20 单克隆抗体会消耗记忆 B 细胞，但不会消耗长寿的浆细胞，从而导致循环中IgG 水平的瞬时正常化。

细胞因子对 B细胞稳态的影响：HIV-1 作为抗原以及先天刺激物可能具有激活不同 B 细胞亚群的特性。我们最近表明，通常与淋巴细胞减少和 T细胞活化增加相关的细胞因子可能强烈影响 B细胞稳态。这些研究表明，IL-7 在几个T细胞耗尽个体的循环中浓度升高 ，可能会以新的和非抗原特异性方式干扰 B细胞增殖和存活。我们报道了 IL-7 导致T 细胞上 CD70 上调及其产生B细胞激活因子，最终导致 B 细胞产生 IgG 。除了CD40-CD40L相互作用之外，受体/配体对 CD27/CD70 对T 细胞和 B 细胞之间的相互作用至关重要，从而导致免疫球蛋白的产生。在 HIV-1 感染期间，T 细胞上调 CD70，进而通过CD27 激活 B 细胞，并导致B细胞向浆细胞的分化增加和 IgG 的产生增加。我们的结果与 HIV-1 感染期间观察到的与高丙种球蛋白血症相关的B细胞激活因子也称为 BLyS的水平升高是一致的。 我们还发现，B 细胞上的 Fas 蛋白表达受到IL-7 处理的 T 细胞释放干扰素-γ的调节。增加的 Fas蛋白表达进一步使 B 细胞对Fas蛋白介导的细胞凋亡敏感。在 HIV-1 感染患者中发现的高水平 IL-7 是否对某些 B 细胞亚群（例如过渡 B 细胞）的扩增有影响仍有待确定。或者，这种复杂的事件网络的结果可能导致经典记忆 B 细胞对细胞凋亡的 B细胞活化和易感性增加。

B细胞表面分子表达的变化可能影响T细胞功能：

长期以来，抗体产生被认为是 B 细胞的主要功能。随着针对 B细胞耗竭的特异性抗体在临床上用于治疗各种人类自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症和系统性红斑狼疮，很快发现 B 细胞的功能明显是多重性的，包括影响 T 细胞的功能。

B细胞的共刺激分子和抑制分子的体内相互作用可能导致T细胞活化的调节：B 细胞上的共刺激受体CD80 和 CD86 与 T 细胞上的 CD28 和 CTLA-4 相关，ICOS与 ICOSL 相互作用，PD-1 与 PD-L1/PD-L2 相互作用在 T细胞活化中的作用，以及多项研究显示了 HIV-1 感染期间的调节和衰竭。在 HIV-1 患者的次级淋巴器官的生发中心观察到 CD80 的低表达，这是一种 B 细胞的晚期激活标志物。另一项研究表明，尽管来自 HIV-1 病毒血症患者的离体 B 细胞表达高水平的共刺激分子 CD86 和 CD80 增加的趋势，但这些标志物在体外的诱导却受到损害。这种效应导致 B 细胞向CD4+T细胞传递适当刺激信号的能力降低。

HIV-1 感染的关键标志是多个器官中CD4+ T细胞的显着减少：

HIV-1 介导的T细胞耗竭的机制是多因素的，包括通过 Fas/Fas-配体 (CD95/CD95L) 介导的细胞凋亡，导致CD4+ T细胞耗竭。HIV-1 感染导致巨噬细胞和树突状细胞上 FasL 表达上调，从而抑制 T细胞活化和存活。我们小组之前已经表明，来自 HIV-1 阳性患者的 B 细胞的FasL 表达增加，并且容易发生 细胞凋亡。除了诱导细胞凋亡外，受体/配体对Fas/FasL 还介导HIV-1 感染期间幼稚 T细胞活化的沉默。当由表达 FasL 的抗原呈递细胞触发时，或在重组 FasL 存在下，通过 T细胞受体激活时，初始 T 细胞表现出对激活和增殖的反应能力降低。与幼稚 T细胞的这些结果相反激活，我们早先表明，在 HIV-1 感染期间，Fas蛋白 对次优激活的记忆 T 细胞增殖的共刺激作用增加了。这些结果可能表明 HIV-1 感染个体中升高的 Fas-L 表达，可以在干扰初始 T细胞启动和为已经经历过抗原的 T 细胞提供连续刺激环境方面发挥了作用。这种效应可能导致对弱TCR 刺激的持续激活。

B细胞和细胞因子产生的调节功能可能影响HIV-1感染期间的T细胞表型：在急性 HIV-1 感染后的几天内，血清中观察到高水平的炎性细胞因子。在 HIV-1 感染期间受刺激的 B 细胞也可能通过分泌促炎和抗炎细胞因子导致其他细胞类型的异常激活，包括 TNF-α、IL- 6 和 IL-10 。

B 细胞产生的细胞因子及其在HIV-1 感染过程中的可能作用:TNF-α 是一种促炎细胞因子，它与 HIV-1 介导的肠上皮破坏有关，并直接影响 HIV-1 的复制。来自 HIV-1 感染患者的 B 细胞已显示除IL-6外自发产生 TNF-α  ，这是一种在 B细胞活化、终末分化和抗体分泌中起关键作用的多功能细胞因子。在 HIV-1 感染者中，高水平的 IL-6 与高丙种球蛋白血症和活化记忆 B 细胞水平升高有关。重要的是，IL-6 水平显示受炎症驱动而不是直接由 HIV-1 驱动，并且不受抗逆转录酶病毒治疗的影响。

据报道，在 HIV-1 感染期间发生的B细胞亚群的不平衡分布，可能部分取决于 IL-6 的失调水平，如先前在研究 T 细胞时所示。一项针对小鼠的研究表明，B 细胞产生的 IL-6 对人类多发性硬化症小鼠模型实验性自身免疫性脑脊髓炎中， Th17 细胞的诱导具有直接影响。此外，IL-6 可以调节 Th17 和调节性T细胞分化之间的平衡。调节性T细胞的主要功能是防止自身反应性淋巴细胞的活化和扩增。相比之下，Th17 细胞在细菌感染期间是有益的，但 Th17 细胞的频率增加和高水平的 IL-17 产生与自身免疫有关。在 HIV-1 感染患者中，Th17 细胞主要从胃肠道丢失，而在相同条件下，调节性T 细胞已显示在感染患者的淋巴组织中积累。促炎 Th17 细胞和抗炎调节性T细胞之间的不平衡比例说明需要研究 B 细胞在 IL-6 产生中的作用以及各种 T细胞的存活受损HIV-1 感染期间的亚群，尤其是在肠道隔室中。

白细胞介素 10 的产生是调节性 B 细胞的特征：

另一种在 HIV-1 感染期间表达失调的细胞因子是抗炎细胞因子 IL-10。在未经治疗的 HIV-1 感染患者中产生高水平，它可能导致病毒控制受损，因为IL-10 抑制T辅助细胞和 CD8+细胞的抗病毒活性。人类的 IL-10 治疗也被证明对T细胞具有抑制作用。

在接受治疗的 HIV-1 患者中，单核细胞分泌的 IL-10 可能在一定程度上平衡病毒在淋巴组织中产生的炎症环境。这种效应可导致CD4+ T细胞维持和恢复，因为体外IL-10 的产生与CD4+ T细胞计数增加有关。IL-10 已被证明可增强自然杀伤细胞对活化树突细胞的杀伤作用，这种机制可能导致 在 HIV-1 感染个体中观察到的树突细胞活化不完全。

IL-10在 HIV-1 感染期间由多种细胞类型产生，其与 B 细胞的关联及其调节功能尚未得到研究。调节性 B 细胞可能包含在未成熟的过渡 B细胞群中，因其分泌 IL-10的能力而被描述。CD19+  CD10 +  CD27 - CD24高CD38高IL-1+调节性 B 细胞抑制单核细胞和CD4 + 的促炎细胞因子分泌T细胞。此外，调节性 B 细胞产生的 IL-10 会导致调节性 B 细胞细胞的积累。

产生 IL-10 的调节性 B 细胞细胞首先在小鼠疾病模型中被发现，其中这些细胞被证明可以下调炎症和致病性 T 细胞的作用。直到最近，才在人类中鉴定出分泌 IL-10 的调节性 B 细胞细胞，并且仍在讨论最能表征这些细胞的标志物。Toll样受体刺激与 CD40L 一起在体外诱导人 B 细胞产生 IL-10 。在 HIV-1 感染期间通过 B 细胞上的Toll样受体刺激可能会在这些患者中诱导调节性 B 细胞细胞；在这种情况下，仍然知之甚少的是，在 HIV-1 感染期间微生物易位如何通过有孔的肠道屏障可能有助于 B 细胞的Toll样受体刺激增加，导致B细胞表型和功能的改变

HIV-1感染中 B 细胞和 T 细胞相互作用的途径：

由于急性 HIV-1 感染导致肠道上皮细胞受损和CD4+ T细胞（包括 Th17 细胞）耗竭，微生物易位在肠道中发生。淋巴组织和外周微生物成分的存在可能会通过Toll 样受体诱导几种免疫细胞（包括 B 细胞）的激活。通过Toll 样受体刺激 B 细胞导致 B细胞活化、分化和细胞因子的产生，包括肿瘤坏死因子-α、白细胞介素6 (IL-6) 和 IL-10。B 细胞产生的肿瘤坏死因子-α可能参与了肠上皮的破坏。B 细胞产生的 IL-6 在 B细胞活化和分化中具有关键的自分泌作用，但也影响表达 IL-6R 的其他细胞类型，导致调节性 T 细胞数量减少和 Th17细胞。产生IL-10 的 B 细胞可能有助于 维持或增加调节性 B 细胞细胞的频率。具有下调炎症特性的调节性 B 细胞是产生 IL-10 的 B 细胞。

HIV-1 感染的患者具有高频率的调节性 B 细胞细胞，因此可以假设调节性 B 细胞诱导和维持调节性 B 细胞，同时通过 IL-10 的产生下调病毒特异性 T 细胞。目前调节性 B 细胞诱导和维持调节性 B 细胞细胞的机制尚不完全清楚。HIV-1 在受感染宿主中的复制可能导致调节性 B 细胞持续激活，分泌高水平的 IL-10，进而诱导和维持CD4 ⁺调节性 B 细胞细胞。此外，随着感染的进展，受影响组织的微环境和调节性 B 细胞的诱导可能导致慢性 IL-10 产生循环。这种情况可能会因最近发现在患有进行性 HIV-1 疾病的个体中称为 HLA-G + CD4 调节性 B 细胞的替代 调节性 B 细胞群显着减少而变得复杂。

结论

在对 HIV-1 感染的 30 年研究中，已经发现了几种 B细胞功能障碍并与高丙种球蛋白血症有关。导致高丙种球蛋白血症的多种原因和机制最近在 B 细胞的抗原依赖性和独立激活的背景下进行了综述。然而，体外研究的多种致病事件的复杂性并没有简化识别体内发生的相关机制的任务。

HIV病毒蛋白与宿主相互作用：

①2000年， Speth, Cornelia等人在“HIV-1 envelope protein gp41 regulates the expression of interleukin-10 and chemokine receptors on monocytes, astrocytes, and neurons ”^[7] 一文中指出：HIV -1可在人体感染后早期侵入中枢神经系统，并在80%以上的 AIDS 患者大脑中检测到。在感染 HIV -1 的儿童和成人中，20-30% 的人在患病期间会出现称为 AIDS 痴呆症的神经系统表现。众所周知，HIV的跨膜糖蛋白 gp41在HIV发病机制中起重要作用，其细胞外结构域具有多种生物学和免疫功能。最近的研究结果示意，gp41对血清中改变的细胞因子表达模式起作用，这与HIV诱导的免疫功能障碍有关。Gp41上调人外周血单核细胞及其衍生的单核细胞中白介素-10 的合成，同时下调促炎性白介素-2 和干扰素-γ的产生。进一步的实验表明，腺苷-3',5'-环化一磷酸增加和p70 S6激酶活化是导致gp41诱导白细胞介素-10 合成的信号级联的重要步骤。 gp41 在 AIDS 痴呆症发展中的作用正在研究中。在HIV感染的成人和儿童患者的大脑中很容易检测到 Gp41 。据报道，它对脑细胞产生多种影响，包括诱导一氧化氮合成、抑制兴奋性氨基酸转运和上调细胞因子肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1。关于 gp41 在诱导其他细胞因子如脑中的白细胞介素-10中的作用，我们一无所知。因为白细胞介素-10可能直接改变大脑中循环免疫细胞的活性以及脑细胞功能，所以这个问题似乎特别重要。  HIV -1 进入细胞依赖于细胞趋化因子受体的存在，这些受体已被确定为病毒的辅助受体。CCR5 是单核细胞/巨噬细胞上的主要辅助受体，已知也是HIV感染小胶质细胞的辅助受体。小胶质细胞还表达 CXCR4，这是T定向HIV毒株的主要辅助受体，但其使用效率相对较低。星形胶质细胞表达 CCR5 和 CXCR4，而在神经元上发现高水平的 CXCR4 和中等水平的 CCR5 。 趋化因子受体 CXCR4 和 CCR5 的细胞表达不仅对HIV -1 的感染至关重要，而且这些分子还参与HIV诱导的细胞凋亡。此外，它们的配体 SDF-1、MIP-1α、MIP-1β 和 RANTES 作为多种细胞类型的有效趋化因子，从而促进炎症和抗菌反应。因此，趋化因子受体表达是许多过程的关键参数。单核细胞上 CXCR4 和 CCR5 等趋化因子受体的合成受各种细胞因子的控制，包括白细胞介素-10、白细胞介素-2 和 干扰素-γ，但结果存在部分争议。在本研究中，我们测量了用 gp41 处理后不同脑细胞类型中白细胞介素-10的产生。HIV gp41 以时间和剂量依赖性方式显着诱导星形胶质细胞和神经元中的白细胞介素-10合成，其程度与先前在单核细胞中显示的相似。星形胶质细胞中白细胞介素-10的这种上调可以通过腺苷-3',5'-环化一磷酸合成和 p70 S6激酶活化的特异性抑制剂消除。由 gp41 诱导的白细胞介素-10调节 gp41 处理的单核细胞、星形胶质细胞和神经元上趋化因子受体 CCR5 的表达，从而暗示 gp41 在细胞迁移和感染易感性中的可能作用。 

上述结果清楚地表明，HIV跨膜蛋白 gp41上调了星形胶质细胞和神经元中白细胞介素-10的产生和分泌。以前的结果显示对单核细胞有类似的影响，而在 B 细胞、T 细胞或自然杀伤细胞中没有观察到增加。与神经元和单核细胞的情况相反，gp41 对白细胞介素-10的增强在 24-28 小时后达到平台期，gp41 诱导的星形胶质细胞上调至少持续 60 小时。尽管有充分的证据表明血液中白细胞介素-10表达增强与HIV阳性患者中发现的免疫异常之间存在关系，但对于 gp41 诱导的白细胞介素-10在 AIDS 痴呆症复合体的产生中的作用一无所知。作为一种假设，gp41通过在各种脑细胞类型中诱导白细胞介素-10，可以调节脑循环单核细胞和 T 细胞的活性，从而抑制宿主对大脑HIV感染的有效防御。从血液中可知，白细胞介素-10会抑制 T 辅助细胞对抗原的反应，而抗原可以通过抗白细胞介素-10的抗体来恢复。增强的白细胞介素-10表达也与单核细胞/巨噬细胞功能障碍、多克隆 B 细胞增殖和高丙种球蛋白血症有关。不仅血液来源的免疫细胞的活性受到白细胞介素-10的调节。用白细胞介素-10治疗脑内小胶质细胞可下调共刺激分子 B7-1 和 B7-2 的表达，这些分子对于抗原的呈递至关重要。此外，在 gp41 刺激后，白细胞介素-10抑制小胶质细胞增殖的浓度在我们的实验中达到。白细胞介素-10还可以通过调节来自浸润性免疫细胞和直接来自脑细胞的促炎细胞因子的产生来调节免疫激活；从血液研究中得知，显著抑制干扰素-γ、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-8 和白细胞介素-12 的合成。有趣的是，白细胞介素-1 和肿瘤坏死因子-α 的产生被描述为在人类神经胶质培养物中被 gp41 上调，这意味着大脑中的细胞因子相互作用不同于血液中的相互作用。中枢神经系统的全身炎症也显示出类似的促炎和抗炎细胞因子共表达模式。效果_gp41 对促炎细胞因子产生的影响需要进一步阐明。  总之，针对病毒和病毒感染细胞的有效免疫反应可能会受到白细胞介素-10介导的 gp41 对免疫细胞活化和促炎细胞因子产生的作用的干扰。因此，gp41 上调白细胞介素-10可能有利于病毒在大脑中的传播。然而，白细胞介素-10合成可能不仅仅对大脑产生有害影响。抗炎白细胞介素-10也可能有助于防止不受控制的免疫反应和免疫介导的脑组织损伤的免疫病理学影响。此外白细胞介素-10诱导星形胶质细胞分泌神经生长因子的剂量依赖性增加，因此可能为受伤的神经元提供神经营养支持。此外，由于白细胞介素-10已被证明可抑制单核细胞中的病毒复制, gp41 通过其对脑细胞白细胞介素-10产生的影响可能有助于在大脑中建立病毒潜伏期并抑制广泛的病毒合成。需要进一步的实验来研究不同脑细胞中 gp41 和白细胞介素-10 影响下的病毒复制。 先前已经描述了星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞产生白细胞介素-10，但关于其调节的事实知之甚少。我们的研究结果表明，gp41 的细胞结合和白细胞介素-10的上调之间的信号转导级联涉及腺苷酸环化酶产生腺苷-3',5'-环化一磷酸和丝氨酸/苏氨酸激酶 p70 S6的激活。先前的结果表明，在新鲜分离的人单核细胞 中，gp41 诱导的白细胞介素-10上调具有相同的信号转导级联反应，暗示gp41 与两种细胞类型中的相同受体结合。目前正在研究gp41表面受体的鉴定。白细胞介素-10增强对星形胶质细胞的剂量依赖性表明，这些细胞在细胞表面表达相当高水平的 gp41 受体，因为白细胞介素-10上调没有达到浓度为100纳米的gp41平台。gp41调节趋化因子受体合成的假设是有趣的，因为一些细胞因子和分子在其合成中被 gp41 改变，被描述为影响趋化因子受体的产生。然而，结果是有争议的，这使得 gp41可能如何改变趋化因子受体的表达尚不清楚。例如，白细胞介素-10被描述为上调和下调 CCR5 表达。另一方面，被描述为被 gp41下调的白细胞介素-2 和 IFN-γ可以上调 CCR5 表达使得 CCR5 的产生更有可能在与GP41。此外，腺苷-3',5'-环化一磷酸在用 gp41 处理后高度增加下调巨噬细胞上的 CCR5 合成。我们的结果表明，gp41 增强了趋化因子受体和HIV辅助受体 CCR5 的表达。因此gp41 可能有助于增加体内发现的 CCR5 表达。据报道，来自HIV感染患者的CD4 T 细胞上的CCR5 合成在 AIDS 疾病进展中得到增强。根据我们的结果，这种效果可能不是直接的，但可能由 gp41 诱导的白细胞介素-10介导。这一假设得到了我们用中和 α-白细胞介素-10抗体进行的抑制剂实验的支持，以及 CCR5 的上调（90-120 小时后）相对于 白细胞介素-10的上调（6 –12 小时）。CCR5 上调可能取决于培养基中白细胞介素-10的阈值水平。单核细胞和脑细胞中趋化因子受体表达的上调可能对病毒传播和细胞功能产生巨大影响。已经表明，单核细胞上 CCR5 的上调与病毒进入的增强有关，而 CCR5 水平与嗜巨噬细胞HIV -1的感染性相关。增强的 CCR5 水平也可能导致病毒嗜性从嗜 T 细胞毒株转变为嗜巨噬细胞毒株。此外，单核细胞和小胶质细胞上趋化因子受体的更高表达可能意味着对其配体趋化活性的敏感性增加，从而调节宿主对包括HIV在内的病原体的防御本身。此外，受感染的单核细胞迁移到器官中的 CCR5 依赖性增加可能有助于病毒在全身传播。根据该假设，与非AIS对照患者相比，严重HIV -1 脑炎患者大脑中 CCR5 阳性单核细胞的总体频率增加了。由于 CXCR4 的配体 SDF-1 已被证明可诱导神经元和淋巴细胞凋亡，因此增强的趋化因子受体表达可能与HIV诱导的脑损伤的产生有关。这一假设特别有趣，因为在新皮质和海马区检测到高水平的趋化因子受体。HIV引起的病理和临床损伤。还发现趋化因子受体与阿尔茨海默病的病理变化有关。进一步的研究旨在阐明 gp41、gp41 诱导的白细胞介素-10和调节的趋化因子受体表达在 AIDS 痴呆症复合体发展中的作用。

②2003年，Klaus Strebel从HIV病毒蛋白与宿主相互作用的角度，在Virus-host interaction Role of HIV proteins Vif, Tat and Rev^[8] 一文中论述AIDS的发病机理，指出：HIV病毒蛋白Vif、Tat 及Rev 与宿主的相互作用，主要表现为：病毒的主要目标是在适当的宿主细胞中复制其基因组，并产生用于感染新靶细胞的子代病毒体。通常通过宿主生物的抗病毒反应努力,在大多数情况下会消除或限制病毒感染。但病毒已经开发出不同的策略来克服这些限制，有些会导致长期的慢性感染，有些会在快速的溶解周期中复制。然而，所有病毒在很大程度上都依赖于特定的宿主因子，从识别病毒进入靶细胞所需的特定细胞表面受体到将细胞因子包装到病毒粒子中。HIV通过与宿主质膜融合而穿透靶细胞。随后是病毒 RNA的部分脱壳和逆转录，之后 DNA 整合到宿主基因组中。然后，整合的原病毒作为合成病毒蛋白的模板，最终组装成从受感染的宿主细胞释放的子代病毒粒子。我们远未了解在HIV生命周期中发生的所有复杂的病毒-细胞相互作用，然而，我们目前的知识表明，这种相互作用几乎发生在生命周期的每一步。过去几年在新的宿主因子的鉴定和表征方面取得了快速进展。特别是，最近将趋化因子受体鉴定为HIV辅助受体，极大地促进了我们对HIV 细胞趋向性和进入的理解。然而，不太明确的是，细胞因子在多大程度上参与了建立生产性HIV所需的进入后事件。包括HIV -1 在内的灵长类免疫缺陷病毒的特征是存在许多病毒辅助基因，包括vif、vpr、vpx、vpu和nef。vif、vpr和nef基因在大多数HIV -1、HIV -2 和灵长类免疫缺陷病毒分离株中表达。相比之下，vpu基因仅在HIV -1 和一些 灵长类免疫缺陷病毒分离株中发现。vif、vpr和nef基因在大多数HIV-1、HIV-2和灵长类免疫缺陷病毒分离株中都有表达。相比之下，vpu基因只存在于HIV-1和一些灵长类免疫缺陷病毒分离株中。另一方面，vpx基因在HIV-1分离株中没有发现，但在HIV-2和大多数灵长类免疫缺陷病毒分离株中很常见。与原始细胞类型相比，辅助基因的缺陷往往与连续细胞系中可检测到的病毒复制缺陷无关，原始细胞类型更密切地反映体内情况。然而，越来越清楚的是，这些蛋白质在体内相关的靶细胞中发挥着重要的功能，而且大多数HIV辅助蛋白似乎发挥着多种独立的功能。对于大多数HIV辅助蛋白和调控蛋白，其精确的生化机制仍在研究中，然而，越来越多的证据表明，没有一个HIV辅助蛋白或调控蛋白自身具有催化活性。

Vif抑制HIV复制细胞。vif缺陷的HIV细胞，缺乏APOBEC3G的表达。在Vif存在的情况下，APOBEC3G的细胞内从头合成似乎通过转录后机细胞制受到抑制。Vif被包装到病毒粒子中，并与病毒核蛋白复合体结合。重要的是，Vif抑制了APOBEC3G包装成病毒粒子，从而增加了病毒的感染性。这样的病毒可以进入目标细胞，整合到宿主基因组中，并产生具有传染性的子代病毒粒子。相反，Vif的缺失导致APOBEC3G被包装成病毒颗粒。这样的病毒粒子能够穿透靶细胞并启动负链cDNA合成[(−)-cDNA]。然而，APOBEC3G导致病毒(−)-cDNA的高突变，导致脱氧胞苷转化为脱氧尿苷。Vif是一种高度不溶性的蛋白质，具有很强的聚集倾向。这一特性阻碍了纯化Vif蛋白用于结构分析的努力。因此，与大多数其他HIV编码蛋白相比，Vif目前没有可用的结构数据。通过生物化学分析来定义Vif的功能域的尝试表明，贯穿蛋白质的残基对Vif的功能非常重要。唯一的例外似乎是Vif的c端区域，事实证明，一个缺乏c端19个氨基酸的天然变体具有生物活性。这些结果表明，Vif包含多个功能域，可能对与病毒或细胞蛋白的相互作用很重要。人们很容易推测，Vif像大多数其他HIV调控蛋白和附属蛋白一样，发挥着分子适配器的作用，连接其他不相关的病毒或细胞机制。然而，与Vif功能相关的配体尚未确定。此外，对支持这种模型的负跨显性Vif变体的研究到目前为止还没有成功。

病毒cDNA中的脱氧尿苷残基可以被尿嘧啶- DNA糖基化酶靶向，这可能导致目标细胞中存在的内切酶的内核裂解。在另一个模型中，高突变的cDNA进入细胞核，并整合进入宿主基因组，导致产生缺陷或异常病毒蛋白。这可能导致病毒组装的损伤或可能导致非传染性病毒的组装。越来越多的证据表明，Vif包装成病毒颗粒与功能相关。首先，Vif包装具有特异性，通过与病毒基因组RNA的相互作用介导。此外，病毒相关的Vif与Gag或Gag - pol前体分子相互作用，并与病毒核蛋白复合体稳定相关。最后，病毒相关的Vif被位于蛋白质C端(HIV-1 Vif中150残基)附近的保守序列的病毒蛋白酶蛋白水解切割。Vif的病毒粒内处理不仅限于HIV-1 Vif，也可观察到HIV-2和一些SIV Vif变体。值得注意的是，在影响Vif处理的处理位点或附近的突变也被发现影响Vif功能，而不影响Vif处理的突变不影响Vif功能。有趣的是，Vif处理将Vif中较为保守的N端与高度可变的C端结构域分离，C端结构域可能包含一个多聚化结构域以及免疫显性表位。移除Vif的C端区域会引起Vif的构象变化，这可能会暴露蛋白质中的新的功能域。

Vif是一种高度不溶性的蛋白质，具有很强的聚集倾向。这一特性阻碍了纯化Vif蛋白用于结构分析的努力。因此，与大多数其他HIV编码蛋白相比，Vif目前没有可用的结构数据。通过生物化学分析来定义Vif的功能域的尝试表明，贯穿蛋白质的残基对Vif的功能非常重要。唯一的例外似乎是Vif的C端区域，事实证明，一个缺乏C端19个氨基酸的天然变体具有生物活性。这些结果表明，Vif包含多个功能域，可能对与病毒或细胞蛋白的相互作用很重要。人们很容易推测，Vif像大多数其他HIV调控蛋白和附属蛋白一样，发挥着分子适配器的作用，连接其他不相关的病毒或细胞机制。然而，与Vif功能相关的配体尚未确定。此外，对支持这种模型的负跨显性Vif变体的研究到目前为止还没有成功。

Vif以宿主细胞特定的方式起作用。因此，在允许型宿主细胞中产生的vif缺陷病毒是不受限制的，因此能够感染允许型和非允许型目标细胞。相反，在非允许型宿主细胞中生长的vif缺陷病毒无法同时感染允许型和非允许型靶细胞。这表明宿主因素在限制病毒复制方面起着重要作用。许多宿主因素已被确定为Vif的可能靶点。这些药物包括vimentin，HP68 Hck，sp140和CEM15。重要的是，Hck和CEM15的表达似乎以vif依赖的方式与病毒传染性的抑制有关。然而，只有CEM15的表达与非允许的细胞表型密切相关，并且，不像Hck，似乎对病毒产生没有额外的影响。因此，CEM15代表了迄今为止最有希望的因子，它符合与Vif依赖的宿主细胞限制相关的蛋白质所需的大部分特征:它似乎只在非允许型细胞中表达，此外，在允许型细胞中表达被发现可以在没有Vif的情况下抑制病毒的传染性，而在有Vif的情况下则不能。

CEM15与APOBEC3G相同，是胞苷脱氨酶家族的一员。APOBEC3G在体外具有DNA胞苷脱氨酶活性。APOBEC3G的生理底物目前尚不清楚;然而，APOBEC3G的组织特异性表达提示其在生长或细胞周期控制中发挥作用。有趣的是，APOBEC3G催化位点的突变与胞苷脱氨酶活性的降低和APOBEC3G对HIV复制抑制活性的丧失有关。最近，四个研究小组几乎同时报道了APOBEC3G诱导新合成的HIV DNA的高突变，从而为APOBEC3G的抗病毒活性提供了一个合理的解释。所有四份报告都注意到病毒基因组中G到A突变的显著增加。由于APOBE3G诱导的C到U突变将导致互补链上的G到A突变，观察到的G到A变化最符合负链DNA的高突变，而不是病毒基因组RNA。与此一致的是，对非允许性H9细胞中产生的Vif缺陷病毒粒子的RNA进行直接分析，没有发现G到A的高突变，而对相同病毒的内源性反转录衍生的cDNA进行分析，发现G到A的高突变。

这表明所有参与HIV cDNA高突变的因子都存在于非允许细胞的病毒粒子中。与这些结果一致的是，APOBEC3G被发现包裹在HIV-1病毒粒子中。APOBEC3G如何干扰vif缺陷HIV复制的细节还有待研究。然而，观察到APOBEC3G在Vif缺陷病毒粒子中诱导的缺陷随着病毒复制的每一步变得越来越严重，从而提出APOBEC3G诱导的对HIV复制的抑制是多个缺陷累积的结果。有可能是原病毒DNA的高突变导致了异常的终止密码子或病毒蛋白的突变。然而，更可能的情况似乎是，去氨基化的负链DNA被尿嘧啶-DNA糖基化酶靶向，这可能通过基于尿嘧啶的切除途径导致病毒DNA的降解，从而导致典型的Vif缺陷病毒流产感染。

Tat：建立联系:

在Tat缺失的情况下，HIV-1长端重复的转录主要产生短的、非聚腺苷酸化的RNA，包括反式激活响应区茎环结构。相比之下，Tat的表达会导致更长的聚腺苷酸化RNA的产生和基因表达的增加。在Tat缺失的情况下，短转录本的优势极有可能是由于RNA聚合酶II转录复合体被募集到病毒长端重复的较差的连续性，而不是如最初提出的那样，由反式激活响应区的抗终止因子活性引起的。阳性转录延伸因子b和阴性转录延伸因子5,6 -二氯-1-β -核呋喃基苯并咪唑致敏因子与阴性转录延伸因子之间存在复杂的相互作用。由于Tat蛋白在激活病毒基因转录方面具有重要作用，因此多年来一直是HIV研究的重点。现在人们普遍认为Tat具有分子适配器的功能，将细胞转录机制的组成部分导向病毒RNA，以促进RNA聚合酶II复合体的转录过程。Tat是一种含有101个氨基酸的小分子蛋白质，在HIV复制早期由多重拼接的RNA表达。Tat包含几个功能结构域:残基1-47包含激活结构域或辅因子结合结构域，而位于残基48 - 60之间的基本结构域是Tat的RNA结合和核转运所必需的。此外，Tat的c端结构域通过直接与加帽酶MceI相互作用，参与了刺激HIV-1 mRNA的共转录封盖。

互动调控复杂。调控RNA聚合酶II的一个关键因素是其羧基末端结构域的磷酸化状态。羧基末端结构域的低磷酸化与RNA聚合酶II复合体的低加工性相关，而羧基末端结构域的过磷酸化促进了酶复合体的加工性。羧基末端结构域的磷酸化由包含羧基末端结构域特异性激酶活性的转录延伸因子b调节。核Tat相关激酶，周期蛋白依赖性激酶CDK9。CDK9可以与不同的细胞周期蛋白伙伴相互作用，包括细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白T2a、细胞周期蛋白T2b和细胞周期蛋白K。然而，研究发现Tat在HIV长端重复启动子的转录激活过程中选择性地将细胞周期蛋白T1引入Tat - p - tefb复合体中。

（a）反式激活反应区RNA的结构。(b) Tat的转录激活。RNA聚合酶II调控HIV长端重复序列启动子转录的一个关键因素是其羧基端结构域的磷酸化状态。羧基末端结构域的低磷酸化与低的连续性相关，而过度磷酸化则增加了酶复合物的连续性。在缺乏Tat的情况下，由于RNA聚合酶II的低磷酸化状态和5,6 -二氯-1- β -核呋喃基苯并咪唑敏感转录因子和负延伸因子复合体的活性，HIV-1长端重复的转录主要产生短RNA，RNA聚合酶II 结合并抑制转录延伸。参与羧基末端结构域磷酸化的激酶之一是CDK9。它与细胞周期蛋白T1一起构成正转录延伸因子b 。Tat与病毒RNA上的反式激活响应区结构结合，并通过转录延伸因子b与细胞周期蛋白T1结合来募集转录延伸因子b。将转录延伸因子b募集到反式激活响应区,诱导CDK9对羧基末端结构域进行过度磷酸化，并导致DRB敏感性诱导因子和负调节因子Nef的解离。Tat在Lys 50的乙酰化为p300/CREB结合蛋白相关因子创建了一个结合位点，并促进Tat-P结合蛋白相关因子和转录延伸因子b的三重复合体的形成。研究发现，结合蛋白相关因子与乙酰化Tat的相互作用可以对抗lys50 -乙酰化Tat的反式激活响应区 RNA结合，并导致其与反式激活响应区 RNA分离，从而增强HIV-1的转录延伸。

与大多数转录激活物不同，Tat不与DNA靶标结合，而是与反式激活响应区元素相互作用，反式激活响应区元素是位于病毒基因组5'端附近的一种RNA结构。反式激活响应区结构是一种不寻常的茎环结构，包含一个三核苷酸凸起(残基23-25)和一个六核苷酸环(残基30-35)。最初，反式激活响应区 RNA结构被映射到病毒RNA上的残基1-80，然而，Tat响应性所需的最小序列元素随后被缩小到残基19-42。反式激活响应区中的凸起结构是Tat高亲和结合所必需的。早前的报道表明HIV-1的反式激活响应区环突变不会干扰Tat结合，但会显著降低Tat的转活化。这表明反式激活响应区环作为转录辅助因子的结合位点。通过对反式激活响应区环结合蛋白的研究，发现了细胞周期蛋白T1。与Tat不同，细胞周期蛋白T1单独不能与反式激活响应区 RNA结合。然而，Tat与细胞周期蛋白T1的相互作用强烈增强了Tat - tar RNA相互作用的亲和力和特异性。除了反式激活响应区凸起外，反式激活响应区环中至少有一个残基G34对细胞周期蛋白T1-Tat配合物的结合至关重要。G34与反式激活响应区环的残基C30形成一个碱基对，在35号位置形成一个单核苷酸凸起，这对反式激活响应区元素的整体结构很重要。细胞周期蛋白T1与Tat的结合依赖于锌，涉及到细胞周期蛋白T1中261位的半胱氨酸。细胞周期蛋白T1中的其他半胱氨酸残基都不参与Tat与的结合。在Tat-反式激活响应区- 细胞周期蛋白T1复合体中，细胞周期蛋白 T1的252-260位残基形成Tat-反式激活响应区识别基序，与反式激活响应区 RNA环一侧相互作用，增强Tat赖氨酸-50与环另一侧的相互作用。当与Tat融合时，发现细胞周期蛋白T1的TRM区域足以与反式激活响应区识别基基高亲和力结合，并支持小鼠细胞中的Tat转激活。有趣的是，在不支持Tat转激活的小鼠周期蛋白T1中，261残基是酪氨酸。尽管小鼠细胞周期蛋白T1与Tat结合的效率与人类细胞周期蛋白T1相似，但它无法形成功能性转录延伸因子b-Tat-反式激活响应区复合体。这种缺陷可以解释报道的啮齿动物细胞中HIV-1转录缺陷。

转录延伸因子b在哺乳动物基因表达调控中起着重要作用。在这种情况下，转录延伸因子b可以独立于反式激活响应区或Tat发挥作用。这就提出了为什么在没有Tat和反式激活响应区的情况下转录延伸因子b不能激活HIV-1启动子的问题。先前的数据表明反式激活响应区只是Tat -响应目标的一个组成部分。只有当反式激活响应区与HIV-1长端重复核因子kappa B/SP1 DNA序列同时存在时，才能观察到有效的Tat活化。此外，Tat能够通过与SP1的相互作用在体外介导转录激活。因此，我们提出，Tat需要反式激活响应区来刺激RNA聚合酶II的延伸效率，而SP1和其他DNA序列特异性转录因子激活HIV 长端重复启动子的转录起始率。与这一观点一致的是，观察到小鼠和人类的细胞周期蛋白T1都能够与SP1相互作用，以允许Tat/反式激活响应区独立转录，SP1是将细胞周期蛋白T1招募到HIV-1长端重复的必要条件。最后，研究表明，Tat介导的活性转录复合体的组装是由核体通过调节转录位点上细胞周期蛋白T1和其他辅助因子的可用性来调节的。这得到了生化和生物物理分析的支持，这些分析表明细胞周期蛋白 T1在早幼粒细胞白血病核体中与早幼粒细胞白血病蛋白相互作用。

Tat除了能促进RNA聚合酶II的连续性外，还能重塑转录起始位点附近的染色质。整合的前病毒DNA被整合到细胞染色质中，并在特定的序列上被核小体覆盖。Tat介导的染色质重构包括抑制细胞组蛋白乙酰化酶，如p300/CREB结合蛋白、p300/CREB结合蛋白相关因子和TIP60。在p300/CREB结合蛋白的情况下，发现Tat诱导底物选择性，并严重抑制p300/CREB结合蛋白对组蛋白的乙酰化。其他底物如p53和肌分化因子的基础水平乙酰化没有发现影响，而紫外线诱导的p53乙酰化在HIV感染细胞中被严重抑制。然而，HIV感染引起的紫外线对p53乙酰化的抑制与Tat的水平并没有严格相关，这表明其他因素(如Nef)可能参与了应激诱导的p53反应。除了对组蛋白乙酰化的负面影响外，研究发现Tat可以通过p300/CBP促进核因子kappa B的p50亚基的乙酰化，这进一步证明了Tat能够改变p300/CBP的底物特异性。

Tat本身被发现是p300/CBP和p300/CREB结合蛋白相关因子乙酰化的底物。在第28、50和51位赖氨酸残基上发现乙酰化。由于Tat的赖氨酸50和51位于其RNA结合基序中，这些残基的乙酰化可以调节Tat与反式激活响应区的结合或影响Tat - 反式激活响应区 -细胞周期蛋白T1复合物的稳定性。研究发现，Tat中赖氨酸50和51的突变可以抑制这些位点的乙酰化，并显著降低Tat的活化。Tat-乙酰化的功能重要性仍在研究中，然而，有可能Tat的乙酰化影响其三维结构，并可能创建或暴露新的蛋白质结合结构域。与这种机制一致的是，最近观察到赖氨酸50-乙酰化的Tat可以与转录辅激活子PCAF结合。研究发现，转录辅激活子PCAF与乙酰化Tat的这种相互作用可以对抗赖氨酸乙酰化Tat的反式激活响应区 RNA结合。这些数据与Tat的Lys50乙酰化导致其与反式激活响应区 RNA分离，从而增强HIV-1的转录伸长的模型一致。

Tat除了在激活HIV基因组转录方面起着至关重要的作用外，还与许多其他的活动有关。由于Tat具有不同寻常的能力，可以从受HIV感染的细胞中分离出来，进入未受感染的旁观者细胞，因此人们一直在研究它对旁观者细胞的潜在影响。细胞外Tat可诱导转化生长因子β、IL-2或IL-6等细胞因子的产生，引起中枢神经系统的神经毒性和培养的外周血单个核细胞和至少一种CD4 T细胞系的凋亡。另一方面，研究发现Tat可上调感染原代人巨噬细胞中的抗凋亡基因Bcl-2，这表明在某些细胞类型中，Tat的表达可能有助于细胞存活。其中一些效应可能是由细胞外Tat与特定的细胞表面受体相互作用引起的，后者触发细胞信号转导通路的激活。然而，其中一些效应也可能是Tat内化到未感染的旁观者细胞后引起的。研究发现Tat可与Jurkat细胞细胞质中的微管蛋白和聚合微管结合，改变微管动力学，激活线粒体依赖的凋亡通路。最后但并非最不重要的是，研究发现Tat的双外显子形式可以在病毒复制的后期抑制逆转录酶活性，并增加病毒的传染性，可能是通过防止病毒DNA的过早合成。最后，研究发现Tat具有RNA退火活性，并能促进转移RNA在病毒RNA上的放置，尽管这一观察结果对Tat在体内功能的意义仍有待研究。

Rev:病毒RNA中穿梭:

HIV的转录是由位于5'-LTR中的单个启动子进行的。由此产生的全长初级转录链，既可以作为基因组RNA，也可以作为gag和pol基因的mRNA表达。然而，gag/pol下游基因的表达需要大量的初级转录本剪接，导致单一或多重剪接RNA的复杂混合物。与编码Tat、Rev和Nef的完全拼接的mRNA不同，未拼接或部分拼接的转录本的输出需要Rev的活性。Rev蛋白含有一个富含精氨酸的RNA结合基序，它与位于包膜蛋白基因中的茎环结构结合，称为Rev响应元件。Rev蛋白中同样的富含精氨酸的基序也作为核定位信号。这是Rev从细胞质运输到细胞核所必需的。Rev 核定位信号促进蛋白质与核导入因子导入蛋白的直接结合，从而将合成的蛋白质复合物靶向到细胞核。此外，核仁磷酸蛋白B23被发现在Rev的核导入中发挥作用，B23被认为是一种核糖体组装因子，与含核定位信号的蛋白质具有亲和力。在转运到细胞核后，Rev及其含有RRE的靶RNA之间形成多聚物复合体，被认为可以取代Rev的B23，并屏蔽核定位信号。Rev在Rev响应元件上的多聚化可能是由Rev响应元件结构中第一个Rev单体与Rev结合元素的高亲和力结合开始的，随后最多12个额外的Rev单体协同结合到Rev响应元件区域。Rev在Rev响应元件上的协同组装被认为是通过一系列对称的尾对尾和头对头的蛋白质-蛋白质相互作用完成的。

Rev在细胞质中合成后，通过其富含精氨酸的核定位信号与核输入因子Importin β (Imp-β)的相互作用，Rev被迅速运输到细胞核。Rev中相同的富含精氨酸的基元负责与位于Env基因中的Rev响应元件结合。Rev及其含有RRE的靶RNA之间的多聚物复合物被认为可以掩盖核定位信号，并暴露一个介导Rev与核输出因子相互作用的核输出信号。Rev-响应元件复合体的核输出涉及到Crm1。人类Crm1定位于核孔复合体和核浆，并与核孔蛋白相互作用。Crm1与Rev的结合被认为是由一种细胞鸟苷三磷酸(GTP)酶Ran调控的。在细胞核中，染色质结合的交换因子RCC1生成Ran-GTP，而在细胞质中，Ran-GTP通过细胞GTPase激活蛋白RanGAP1转化为Ran-guanosine二磷酸，从而在核膜上形成Ran-GTP梯度。RanBP1与Ran-GTP的结合似乎是催化细胞质中Crm1-Rev-Ran-GTP复合物分解的关键。与RanBP相关的Ran-GTP随后受到GTP水解。从而阻止Crm1重新结合Ran-GTP。这导致了Crm1从Rev/响应元件复合体中释放。

Rev - RRE复合物的核输出需要一个核输出信号(NES)来调节Rev与核输出因子的相互作用。Rev 核输出信号位于Rev的C端，由一段富含亮氨酸的氨基酸残基组成。Rev-Rev响应元件复合体的核输出涉及到Crm1，这是一种进化保守的110000 Mr蛋白，作为NES蛋白的细胞受体。人类Crm1定位于核孔复合体(NPC)和核浆，并与核孔蛋白相互作用。Crm1与含有完整Rev核输出信号的Rev - RRE复合物相互作用，但与含有非活性核输出信号的Rev的M10突变体不相互作用。Crm1与含有NES的蛋白质(如Rev)的结合被认为是由Ran调控的，Ran是一种细胞鸟苷三磷酸(GTP)酶。在细胞核中，染色质结合交换因子RCC1产生Ran- gtp，这是Ran的gtp结合形式，而在细胞质中，Ran- gtp通过细胞内gtp酶激活蛋白RanGAP1转化为Ran-鸟苷二磷酸，导致Ran- gtp跨越核膜。据认为，Ran- gtp的这种不对称分布在核进出口中起着至关重要的作用。核内Ran-GTP水平高有利于Ran-GTP与含核输出信号的蛋白质(如Rev与Crm1)的协同结合。这种复合物在动力学上非常稳定，它们在细胞质中的拆卸需要一个额外的因子，RanBP1。RanBP1与Ran-GTP的结合似乎是催化Crm1 - rev - Ran-GTP复合体拆卸的关键。与RanBP相关的Ran-GTP随后受到GTP的水解，从而阻止Crm1重新结合Ran-GTP。这导致从Rev-RRE复合物中释放Crm1。

除了Crm1外，Rev-Rev响应元件复合体的核输出还需要真核起始因子。真核起始因子在Rev-Rev响应元件复合体的核输出中的重要性体现在以下事实:发现真核起始因子的两个非功能性突变体在人CEM T细胞中组成性表达时，会阻断rev介导的核输出。此外，体细胞微注射实验证实了真核起始因子在核输出中的关键作用。真核起始因子定位于鼻咽癌的核质面，并与核孔蛋白CAN/nup214、nup153、nup98和nup62特异性相互作用，这些核孔蛋白与核输出有关。真核起始因子在Rev功能中的确切作用尚待确定;然而，有人提出真核起始因子可能作为一个适配器，将Rev-核输出信号定位到NPC的核质面，并介导与CRM1的有效结合。涉及Rev核出口的另一个宿主因子是SAM68。SAM68最初被描述为有丝分裂中68000 Mrsrc相关蛋白，并被发现在星形胶质细胞中促进Rev的核输出。使用反义表达策略，随后发现在293T和Jurkat细胞及外周血单个核细胞中下调内源性Sam68，通过抑制Crm1介导的核Rev输出，显著抑制了HIV的表达，导致Rev和Crm1的核保留。

综上所述，在了解HIV调控和辅助基因产物的分子机制方面取得了很大进展。越来越多的证据表明，所有的HIV辅助蛋白和调控蛋白都有一个共同的功能，即作为适配分子，为病毒复制周期的各个步骤招募细胞因子。在Tat的情况下，将多种转录因子招募到新生的HIV RNA中，对于促进RNA聚合酶II转录的连续性至关重要。Rev则可以通过与细胞核进出口因子的可逆结合，在HIV感染细胞的细胞质和细胞核之间穿梭。核Rev可以与病毒RNA上的Rev响应元件元素结合，促进其从细胞核向细胞质的输出。像Tat和Rev一样，Vif具有专门与病毒RNA结合的能力，并被发现与多种宿主因子相互作用。因此，Vif可能具有类似于分子适配分子的功能。然而，与Tat和Rev分别与TAR和Rev响应元件结构的相互作用已经得到很好的确定,相比Vif识别的RNA基序目前还没有很好的定义。Vif与病毒RNA以及病毒和细胞蛋白的相互作用是否以及如何与Vif调节病毒传染性的能力有关还有待研究。

Rev对病毒RNA核输出的调控作用:

Rev在细胞质中合成后，通过其富含精氨酸的核定位信号与核输入因子importin β (Imp-β)的相互作用，Rev被迅速运输到细胞核。Rev中相同的富含精氨酸的基元负责与位于env基因中的Rev响应元件结合。Rev及其含有RRE的靶RNA之间的多聚物复合物被认为可以掩盖核定位信号，并暴露一个介导Rev与核输出因子相互作用的核输出信号。Rev-RRE复合体的核输出涉及到Crm1。人类Crm1定位于核孔复合体和核浆，并与核孔蛋白相互作用。Crm1与Rev的结合被认为是由一种细胞鸟苷三磷酸(GTP)酶Ran调控的。在细胞核中，染色质结合的交换因子RCC1生成Ran-GTP，而在细胞质中，Ran-GTP通过细胞GTPase激活蛋白RanGAP1转化为Ran-guanosine二磷酸，从而在核膜上形成Ran-GTP梯度。RanBP1与Ran-GTP的结合似乎是催化细胞质中Crm1-Rev-Ran-GTP复合物分解的关键。与RanBP相关的Ran-GTP随后受到GTP水解。从而阻止Crm1重新结合Ran-GTP。这导致了Crm1从Rev/Rev响应元件复合体中释放。

Rev -RRE复合物的核输出需要一个核输出信号来调节Rev与核输出因子的相互作用。Rev 核输出信号位于Rev的c端，由一段富含亮氨酸的氨基酸残基组成。Rev-Rev响应元件复合体的核输出涉及到Crm1，这是一种进化保守的110000 Mr蛋白，作为含nes蛋白的细胞受体。人类Crm1定位于核孔复合体(NPC)和核浆，并与核孔蛋白相互作用。Crm1与含有完整Rev 核输出信号的Rev - rre复合物相互作用，但与含有非活性核输出信号的Rev的M10突变体不相互作用。Crm1与含有核输出信号的蛋白质的结合被认为是由Ran调控的，Ran是一种细胞鸟苷三磷酸(GTP)酶。在细胞核中，染色质结合交换因子RCC1产生Ran- gtp，这是Ran的gtp结合形式，而在细胞质中，Ran- gtp通过细胞内gtp酶激活蛋白RanGAP1转化为Ran-鸟苷二磷酸，导致Ran- gtp跨越核膜。据认为，Ran- gtp的这种不对称分布在核进出口中起着至关重要的作用。核内Ran-GTP水平高有利于Ran-GTP与含核输出信号的蛋白质(如Rev与Crm1)的协同结合。这种复合物在动力学上非常稳定，它们在细胞质中的拆卸需要一个额外的因子，RanBP1。RanBP1与Ran-GTP的结合似乎是催化Crm1 - rev - Ran-GTP复合体拆卸的关键。与RanBP相关的Ran-GTP随后受到GTP的水解，从而阻止Crm1重新结合Ran-GTP。这导致从Rev-Rev响应元件复合物中释放Crm1。

除了Crm1外，Rev-Rev响应元件复合体的核输出还需要真核起始因子(eIF-5A)。eIF-5A在Rev-RRE复合体的核输出中的重要性体现在以下事实:发现eIF-5A的两个非功能性突变体在人CEM T细胞中组成性表达时，会阻断rev介导的核输出。此外，体细胞微注射实验证实了eIF-5A在核输出中的关键作用。EIF-5A被发现定位于鼻咽癌的核质面，并与核孔蛋白CAN/nup214、nup153、nup98和nup62特异性相互作用，这些核孔蛋白参与核输出。eIF-5A在Rev功能中的确切作用尚待确定;然而，有人提出eIF-5A可能作为一个适配器，将Rev-核输出信号定位到NPC的核质面，并介导与CRM1的有效结合。

涉及Rev核出口的另一个宿主因子是SAM68。SAM68最初被描述为有丝分裂中68000 Mr src相关蛋白，并被发现在星形胶质细胞中促进Rev的核输出。使用反义表达策略，随后发现在293T和Jurkat细胞以及外周血单个核细胞中下调内源性Sam68，通过抑制Crm1介导的核Rev输出，显著抑制了HIV的表达，导致Rev和Crm1的核保留。

③2007年，Matthew J Dolan等人在CCL3L1 and CCR5 influence cell-mediated immunity and affect HIV-AIDS pathogenesis via viral entry-independent mechanisms^[9]一文中从基因的角度论述了细胞介导免疫的情况，指出：虽然人们已经认识到宿主对HIV-1病毒的防御主要依赖于细胞介导的免疫，但对细胞介导免疫的决定因素并不清楚。在此，我们给出证明，基因编码的变异，趋化因子CCL3L1和AIDS病毒辅助受体CCR5影响了健康人和AIDS病毒感染者的细胞介导免疫。

在健康受试者中，CCL3L1-CCR5基因型与细胞介导的免疫改变相关，类似于HIV传播风险、病毒载荷和疾病进展的影响。然而，CCL3L1-CCR5基因型也可以独立的影响HIV病人病毒载量和细胞介导的免疫，改变HIV的临床病程。这些结果确定CCL3L1和CCR5是细胞介导的免疫的主要决定因素，并证明其它宿主因素影响HIV的发病机制是通过其它宿主因素对细胞介导的免疫的作用以及HIV病毒进入细胞的独立机制实现的。

HIV的慢性感染：                                                                                                    ①Louis J  Picker等通过深入研究，于2005年发表了HIV pathogenesis: the first cut is the deepest一文^[10]。Louis J Picker等认为：AIDS的发病机制被认为是AIDS病毒的一种慢性感染，涉及到免疫系统的缓慢退化，最终导致AIDS。这种情况可能反映了急性AIDS病毒感染期间免疫系统致命损伤的逐渐衰退。这些新出现的数据表明，AIDS实际上是一个“两种感染的情形”:一种是破坏性极强的急性感染，病毒会大量消耗CD4+记忆T细胞。另一种是更常见的慢性感染，可能受损的免疫系统会慢慢死亡。进行性细胞免疫缺陷是AIDS的基础，但是将病毒复制与免疫缺陷联系起来的致病过程仍有争议。早期认识到HIV直接针对CD4+T细胞，导致CD4+T细胞的破坏，导致关键免疫效应和/或调节功能的丧失，最终导致免疫缺陷。然而，随后的观察，包括慢性期受感染的CD4+T细胞相对稀少，CD4+ T细胞的缓慢丢失，以及感染和症状性免疫缺陷之间的长时间延迟(数年)，所有这些都是在面对持续的、高水平的病毒复制时发生的，很难与CD4+T细胞直接破坏假说相一致。为了适应这些观察结果，人们引用了多种间接致病机制，包括旁观者凋亡、功能衰竭和T细胞再生能力的逐渐丧失，但到目前为止，这些机制对致病过程的相对贡献尚未确定。几年前，当人们首次注意到感染猴免疫缺陷病毒的猴子在肠道固有层中失去了几乎全部的CD4+T细胞补体时，一种关于AIDS发病机制的新观点开始演变。随后的研究表明，这种效应是猴免疫缺陷病毒趋向性CCR5的一种功能，并且大多数居住在肠粘膜(和其他粘膜部位)的CD4+记忆T细胞是CCR5+。这些观察结果在某种程度上一直不为人知，直到2007年，发表的两篇论文证明了在感染了HIV的人类身上出现了相同的现象。现在，Mattapallil等人与Li等人都记录了感染ccr5 - 猴免疫缺陷病毒的恒河猴肠道固有层CD4+ T细胞大量感染，在接种后第10天达到高峰。利用分类细胞的定量PCR分析，Mattapallil等人估计粘膜CD4+T细胞的感染频率在60%的范围内。他们认为，直接的病毒感染通过病毒或细胞毒性T细胞介导的细胞溶解破坏细胞，解释了这些位点观察到的CD4+T细胞缺失。这些研究人员还记录了CD4+记忆T细胞在其他部位的高感染率，强调了这种靶细胞破坏的全身性。Li等人将研究重点放在结肠上，使用定量原位杂交技术证明CD4+T细胞的感染率峰值约为7%。他们计算出只有20%的消耗是由直接感染造成的。这些研究者发现广泛的CD4+T细胞凋亡与Fas（一种膜分子）和Fas配体的显著上调相关，并提出CCR5+CD4+T细胞暴露于高浓度的猴免疫缺陷病毒包膜蛋白可引发Fas介导的凋亡。这些论文共同证明了急性猴免疫缺陷病毒感染中CD4+记忆室的大规模破坏，特别是在粘膜效应位点，由直接生产性感染和环境诱导的细胞凋亡介导。这两篇论文还表明，感染10天后感染细胞的频率急剧下降，与易感靶细胞的丢失相一致。其他研究表明，猴免疫缺陷病毒感染诱导了一种强烈的免疫激活状态和CD4+记忆T细胞增殖和周转的显著上调，包括新的表达ccr5的CD4+记忆细胞。与此一致，Li等人也证明了从静止T细胞的高频感染到激活T细胞的低频感染的转变,这些发现与之前的观察结果一致，即在猴免疫缺陷病毒感染急性期后，大多数表达ccr5的CD4+记忆T细胞靶细胞都在活跃分裂。这些变化与血浆病毒载量在峰值后下降到稳定平台相一致，表明猴免疫缺陷病毒特异性CD8+T细胞反应不是猿猴免疫缺陷病毒病毒动态模式的唯一决定因素。相反，易感靶T细胞的性质、频率和再生能力可能在确定重要的预后病毒设定点方面也很重要。CD4+记忆T细胞动力学的这些实质性变化对免疫能力的影响是深远的。感染后，广泛的CD4+记忆T细胞增殖反应产生短暂的黏膜组织中CD4+记忆细胞的归巢，部分补偿了急性黏膜CD4+记忆隔间的损失。然而，这种反应是不完整的，容易失败。这种增殖反应的早期丧失导致新的CD4+记忆T细胞向组织迁移的停止，并与致命的快速进展密切相关。在存活到猴免疫缺陷病毒感染慢性期的猴子中，新的CD4+记忆T细胞的产生可能部分恢复黏膜CD4+记忆T细胞种群，但这种恢复几乎总是短暂的。在感染后1年，大多数“正常进展”动物建立准稳定的稳定状态，CD4+细胞仅占粘膜T细胞的13%。值得注意的是，临床上明显的免疫缺陷似乎大多发生在具有严重的黏膜CD4+ T细胞缺失的猴子身上，这些猴子表现为粘膜CD4+T细胞不足0.5%的风险最高。因此，尽管免疫衰竭和/或其他免疫失调很可能导致机会性感染易感性，但猴免疫缺陷病毒感染猴子明显免疫缺陷的共同特征是黏膜效应部位大量CD4+记忆缺失，这种状态在感染后的头21天就开始了。CD4+记忆室的早期破坏也可能导致相当多的亚临床效应。组织-环境界面免疫资源的大量减少可能会增加局部病原体生长和侵袭的频率和强度，可能导致与进行性感染相关的慢性免疫过度激活和微环境破坏。尽管HIV或猴免疫缺陷病毒特异性CD4+T细胞可以在未经治疗的感染中产生，但这些人群是病毒的选择性目标。因此，抗原特异性CD4+T细胞对有效CD8+ CTL反应的支持被严重损害和慢性损耗。这些新的观察结果表明，传统的关于HIV和猴免疫缺陷病毒发病机制的观点应该被修正。与之前认为免疫能力会缓慢下降的显性免疫缺陷发展观点相反，在急性感染期间，大量的病毒复制和广泛的CD4+记忆T细胞的破坏很可能在感染开始时削弱免疫系统，并为其最终的失败奠定了基础。因此，慢性阶段将是一段补偿效果越来越差的时期，伴随着慢性激活介导的失调和微环境破坏对免疫反应的进一步侵蚀，最终使免疫能力降低到阻止条件致病菌所需的阈值以下。 猿猴免疫缺陷病毒/人类免疫缺陷病毒发病机制的新观点及其对疫苗开发的影响。(a)传统的免疫能力逐渐下降的观点与新的观点形成对比，后者认为最具破坏性的损伤发生在急性感染中。(b) 猿猴免疫缺陷病毒感染引起记忆CD4+细胞的立即下降，病毒载量在超过110×7拷贝/ml时达到峰值，最终建立一个在1×105到1×106拷贝/ml之间的设定值。疫苗的目标应该是防止记忆性CD4+细胞的破坏。将病毒载量峰值降低到低于5×105拷贝/毫升应能防止CD4+T细胞的记忆丧失。疫苗诱导的将病毒复制控制到低于5103拷贝/毫升的设定值将意味着将设定值减少1.5- 2 log，大致相当于将人类的中位设定值从3万拷贝减少到1500拷贝/毫升。病毒载量低于1500拷贝/毫升的人不会传播人类免疫缺陷病毒。这一新的发病机制的观点对AIDS病毒治疗和疫苗开发具有严重的影响。对于前者，人类和猴子研究的新数据表明，即使有有效的病毒抑制，粘膜CD4+ T细胞间室的重建是不完整的、缓慢的和可变的。因此，完全恢复正常的免疫能力在HIV+受试者可能需要更多的抗逆转录病毒疗法单独。也许我们需要加倍努力来了解CD4+记忆再生的机制。从疫苗开发的角度来看，很明显，在CCR5+CD4+记忆T细胞大规模全身感染之前，病毒复制必须在早期受到限制。一旦这些关键细胞被破坏，期望病毒复制能得到有效控制是不合理的。我们自己在猿猴免疫缺陷病毒感染猴子身上的经验表明，急性血浆病毒载量的峰值小于5×105与CD4+粘膜记忆室的保存和随后的控制是相容的，而血浆病毒载量超过这个值可能会导致疫苗失败。在人类中，这些阈值可能不同，但很可能适用相同的规则。最后，这又是一个关于猴免疫缺陷病毒和HIV难以置信的适应性的故事;在这种情况下，是CCR5辅受体的“选择”。通过靶向这个分子，病毒可以进入高密度的靶点，在侵入点和系统上，允许病毒在感染开始时大规模复制。这促进了至关重要的病毒多样性的产生，导致病毒迅速适应个体宿主的环境。靶向CCR5+CD4+记忆T细胞，这一谱系的组织效应细胞，无疑也会导致免疫缺陷。这促进了病毒对宿主适应性免疫的回避，但同时保留了巨大的再生能力，该能力被编程来产生额外的CCR5表达靶点。当病毒刺激这种再生机制时，它创造自己的目标，并避免靶细胞耗尽的后果。此外，由于细胞免疫系统的巨大弹性，这种循环持续很长一段时间，促进了新宿主的感染，直到最终(不可避免地)免疫能力下降到某个阈值以下，显性疾病随之发生。值得注意的是，在非洲猴的相对致病性的“自然”猿猴免疫缺陷病毒感染中，宿主不控制病毒复制，而是下调了黏膜CD4+T细胞上的CCR5表达和免疫激活。因此，这些非洲猴可能通过干扰猿猴免疫缺陷病毒病毒这种以CCR5为中心的独特适应机制，从而避免猴免疫缺陷病毒感染引起的广泛黏膜衰竭和下游致病效应，这一策略可能在寻找AIDS治疗新方法的过程中被证明是有效的。虽然抗逆转录病毒治疗控制了HIV的复制，允许外周CD4+T细胞的恢复，但肠相关淋巴组织中,辅助性T细胞17(Th17)细胞的重建通常是不完全的。在这项研究中，我们发现来自健康供体的辅助性T 细胞17细胞对IL-7反应良好，但来自有效治疗的HIV+供体的辅助性T 细胞17细胞增殖迟钝，尽管CD127表达增加， pSTAT5抗体和原癌基因Bcl-2反应完整。值得注意的是，CD127+Th17细胞在HIV+供体中的比例明显高于健康对照组。抗逆转录病毒治疗已被证明可以恢复CD4+和CD8+T细胞中CD127的表达，但其水平并不高于健康供者的报道。Th17细胞中IL-7功能障碍不能归因于CD127表达减少或IL-7信号通路启动障碍(STAT5磷酸化)。在HIV感染中，CD8+ T细胞、大量CD4+T细胞和自然杀伤细胞已被检测到T细胞增殖减少，但Th17细胞目前还没有发现。这种增殖减少的原因可能与Bcl-2的表达有关，因为其过表达与细胞周期阻滞有关。Bcl-2水平也被证明与CD127表达相关。因此，Bcl-2的过表达可能与HIV tat蛋白的活性有关，这可能是CD127表达增加而增殖降低的原因。这项研究也与一些研究一致，这些研究表明，尽管长期抗逆转录病毒治疗，免疫功能仍会持续障碍。其他长期存在的免疫缺陷包括:血清免疫激活标志物增加，CD8+和CD4+T细胞因子分泌减少，肠道黏膜T调节细胞频率高，初发CD4+和CD8+T细胞减少。综上所述，Louis J Picker等首次表明，尽管采用高效抗逆转录病毒疗法治疗后出现广泛的免疫恢复，包括Th17功能的某些方面，但Th17细胞对IL-7的增殖反应仍受到损害。Louis J Picker等证明，这种增殖的减少不是由于IL-7受体的缺失或功能障碍，而STAT5/Bcl-2通路的诱导在高效抗逆转录酶病毒治疗的HIV+供体分离的Th17细胞中仍然具有功能。这些发现可能有助于解释尽管进行了高效抗逆转录病毒疗法，免疫仍然持续激活的原因。进一步的研究需要确定导致il -7诱导Th17细胞增殖障碍的机制，尽管长期的病毒学抑制。如果这被证明是一个可逆的过程，它可能成为治疗的目标，有可能改善肠道免疫功能，减少微生物易位，因此系统免疫激活，从而改善那些慢性AIDS病毒感染者的长期健康。

Louis J Picker等认为：我们的发现代表了首个概念证明证据，表明在抗逆转录病毒药物抑制的情况下，肠道糖基化可能影响HIV相关的微生物易位和炎症，以及HIV的持久性。我们的数据还涉及肠道炎症小体介导的eIF2信号，这与肠道中的AIDS相关并发症没有关联。虽然很难明确地证明肠道糖基、HIV相关的微生物易位和病毒持久性之间的因果关系，炎症性肠病领域关于肠道糖基化在调节微生物组成和与宿主炎性小体相互作用方面的作用的大量文献与我们的发现和假设相关并一致。这种一致性表明，观察到的糖代谢模式和相关信号应进一步探索其作为肠道中HIV相关并发症的介质的潜在意义，使用AIDS病毒感染动物模型。目前的研究以及未来关于HIV如何改变肠道糖基的研究，尽管有抑制抗逆转录病毒治疗，将推进我们对HIV相关炎症和持久性的肠道糖基机制基础的认识。这一知识可以为开发新的基于糖基的治疗策略奠定基础，以减少AIDS相关微生物易位/炎症的负担，例如，使用唾液酸酶抑制剂，碳水化合物补充剂，操纵糖基转移酶，或操纵与核糖体的翻译因子信号转导的联系。此外，这些研究正在产生并将继续产生与微生物易位和炎症相关的肠道糖代谢改变的新信息。因此，这些发现不仅对HIV很重要，对其他影响胃肠道的炎症和早衰疾病也很重要。

HIV感染引起肠道结构的改变和上皮屏障的破坏，这可以增加肠道微生物和微生物产物的渗透性这种微生物易位被认为是局部和全身免疫激活和炎症的主要原因，可能进一步增加或维持AIDS病毒的复制，从而形成一个正反馈循环。免疫激活和炎症促进了非AIDS合并症的发展，如心血管疾病和神经系统损伤，和可能的病毒持续性。不幸的是，即使采用抗逆转录病毒疗法， HIV引起的上皮屏障损伤也不能完全修复，导致微生物易位、炎症及其临床后遗症持续存在一些研究表明，这种与HIV相关的微生物易位可能与肠道微生物组的组成和多样性的变化有关;这些变化的起源是多因素的，由性行为和HIV感染本身的影响引起全面了解宿主因素，驱动微生物易位和肠道炎症期间，AIDS病毒感染是至关重要的发展策略，以治疗它们。

在抗逆转录病毒疗法抑制的HIV感染期间，肠道低唾液酸化与较低的微生物多样性、较高的微生物易位和较高的炎症相关。我们研究了肠道唾液酸化或低唾液酸化糖与微生物多样性和易位以及全身炎症之间的关系。

我们分析了HIV+抗逆转录病毒疗法抑制个体的肠道活检(末端回肠、右结肠和乙状结肠)的糖基、微生物组和转录组，并将这些分析与微生物易位和炎症标记物以及肠道相关HIV持久性水平联系起来。我们的数据支持这样一种模型，即唾液酸分解代谢水平的增加和适当聚焦的缺乏可能导致使用抑制性抗逆转录病毒治疗的HIV感染者肠道内更高的微生物易位和炎症。我们的数据进一步表明，肠道唾液酸分解代谢和缺乏适当的聚焦导致炎症小体介导的核糖体的翻译因子信号的激活，诱导炎症，导致微生物易位，进而导致进一步的炎症。我们的数据表明，这一之前未被重视的因素，肠道糖基化，是一个潜在的力量，调节相互作用之间的AIDS病毒感染，微生物易位，和慢性炎症。考虑到微生物易位在影响AIDS病毒疾病进展中的重要性，甚至在抑制抗逆转录病毒治疗期间，了解特定的聚糖结构(特别是集中和低唾液化T抗原聚糖)如何在艾滋病毒感染期间形成微生物-肠道相互作用，可能有助于设计策略来减轻这些致病机制。

在一般人群中，肠道糖代谢改变已被证明不仅与微生物失调和易位相关，而且在机械上驱动它。在非HIV小鼠研究中，口服唾液酸酶抑制剂可防止微生物失调/易位，并降低结肠炎的严重程度同样，口服l-focus补充剂治疗小鼠，在成分和功能上逆转了高脂肪饮食引起的微生物失调。在最近的一项研究中，l -focus补充也可以改善小鼠的结肠炎在该研究中，与本研究结果一致的是，l -病灶抑制了肠道内NLRP3炎症小体。NLRP3炎症小体被上皮细胞和抗原提呈细胞中的eIF2信号激活，导致炎症细胞因子的产生;抑制eIF2信号转导可抑制NLRP3炎症小体，防止肠道炎症。有趣的是，我们的人类数据，使用来自HIV感染抗逆转录酶病的治疗抑制个体的活组织检查，表明更高水平的肠道聚焦和较低水平的微生物易位和炎症之间的联系与NLRP3炎症小体介导的eIF2信号通路的抑制有关，而低唾液化t抗原聚糖与更高水平的微生物易位、炎症和HIV DNA之间的关系与eIF2信号的激活有关。我们的数据首次指出了肠道炎性小体介导的eIF2信号转导在art抑制HIV感染期间调节微生物易位、炎症和HIV在肠道中的持续存在的潜在作用。此外，我们的发现表明，这一调节的一个潜在的中介，即肠道糖基化模式。许多报告表明，AIDS病毒持续引起炎症进而导致AIDS病毒持续存在的恶性循环。我们将粘膜相关HIV DNA水平与肠道低唾液酸化和肠道炎症小体介质eIF2信号的激活联系起来的结果是有趣的，并进一步支持了HIV持久性和肠道炎症环境之间的潜在联系。未来研究探讨HIV感染/持久性、肠道聚焦、FUT2基因表达、肠道唾液酸分解代谢、eIF2信号转导和NLRP3炎症小体之间的相互作用，将为抗逆转录酶病毒治疗抑制AIDS病毒感染期间，肠道中糖介导信号的性质提供更深入的认识，并将有助于确定利用糖基疗法的机会，以减少AIDS病毒相关共病的负担和/或AIDS病毒持久性水平。在结肠腺癌和溃疡性结肠炎时，粘蛋白中T抗原水平升高在我们的研究中，我们发现在抗逆转录酶病毒治疗抑制的HIV感染期间，低唾液化T抗原聚糖的水平与微生物易位和炎症有关。我们最近发现HIV感染与某些改变有关，包括糖基化血浆循环下的唾液酸化; 这些变化与炎症标志物与HIV DNA和RNA相关的单核细胞衍生的CD4+细胞水平相关。抗逆转病毒疗法在一般人群中的唾液酸化，并没有完全逆转。糖蛋白的唾液酰化循环驱动炎症和早衰。这种作用的确切机制尚不清楚。一种建议是，抗炎级联反应被抑制:通常情况下，含唾液酸的聚糖与单核细胞/巨噬细胞表面的唾液酸结合蛋白结合，通过抑制TLR4信号转导，引发抑制信号，导致抗炎反应。可以想象，HIV介导的低唾液酸分解可能会干扰这一机制。在肠道中，唾液酸分解代谢已被证明通过支持病原体和病原体的生长而诱发小鼠肠道炎症我们的数据还表明，在HIV感染期间，低唾液酸化和肠道炎症小体介导的eIF2信号通路的激活之间存在联系。系统地、在肠道内了解HIV相关的低唾液酸化与炎症之间的联系，可能为HIV感染者年龄和炎症相关疾病的机制基础提供线索，尽管抗逆转录病毒疗法抑制了病毒，但这些疾病仍然存在。

②2006年，M Brenchley等人在“ Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection”^[11]  一文中论述，在慢性HIV感染中，微生物易位是系统免疫激活的原因之一。指出：免疫系统的慢性激活是进行性 HIV 感染的标志，并且比血浆病毒载量更好地预测疾病结果，但其病因仍然不清楚。在这里，我们表明可能来自胃肠道的循环微生物产物是与 HIV 相关的全身免疫激活的原因。我们用作微生物易位指标的循环脂多糖在慢性 HIV 感染个体和猴免疫缺陷病毒感染的恒河猴中显着增加( P ≤ 0.002)。我们的研究表明，增加的脂多糖在体内具有生物活性并与先天性和适应性免疫激活的测量相关。有效的抗逆转录病毒疗法似乎部分减少了微生物易位。

③2018年Hisashi Akiyama等在HIV-1 intron-containing RNA expression induces innate immune activation and T cell dysfunction^[12]一文中指出：HIV感染的原代单核细胞源性巨噬细胞感知 HIV-1 icRNA 表达,导致低水平的I型干扰素产生,低水平的I型干扰素被认为在HIV-1感染者联合抗逆转录病毒治疗中，能激活免疫以及为耗竭的T细胞提供动力，尽管持续的IFN-I信号传导的致病机制尚不清楚。在这里，我们发现 CRM1-Rev复合物依赖的核输出和含内含子的HIV-1 RNA的外周膜关联，不依赖原代病毒序列或病毒蛋白表达，受线粒体抗病毒信号蛋白感知和信号转导的影响，导致巨噬细胞中1型干扰素依赖的促炎反应。此外，HIV-1内含子RNA诱导的巨噬细胞固有免疫激活导致抑制受体表达上调以及联合培养T细胞的功能性免疫衰竭。我们的研究结果表明，巨噬细胞中含有HIV-1内含子的RNA的持续表达有助于慢性免疫激活和T细胞功能障碍，使用HIV- RNA表达的抑制剂作为辅助治疗,可能消除异常的炎症以及HIV-1感染者联合抗逆转录病毒治疗的免疫功能恢复。

体内HIV-1感染的一个标志是全身慢性免疫激活，这已经被假定会导致HIV相关的非AIDS并发症(脑神经性痴呆)和T细胞功能障碍。尽管联合抗逆转录病毒治疗能长期抑制病毒并恢复CD4+T细胞水平，但大多数接受治疗的HIV-1感染者仍存在免疫激活和炎症，并与死亡率和发病率的过高风险相关。在体内引起这种异常免疫激活的因素有很多，如细菌内毒素或合并感染;然而，慢性炎症状态的病毒(HIV)病因仍不清楚。骨髓细胞的持续感染，最有可能是组织内的巨噬细胞，被认为有助于慢性免疫激活和非AIDS并发症，尽管HIV-1复制如何激活巨噬细胞的分子机制仍然不清楚。

在这项研究中，我们报道了含有内含子的HIV-1 RNA (icRNA)的表达和CRM1-Rev 复合物依赖的核输出，通过线粒体抗病毒信号蛋白激活宿主感知机制以及I型干扰素(IFN-I)依赖的促炎反应。此外，细胞区分含内含子的HIV-1 RNA和自身mRNA的能力依赖于非自身的HIV 含有内含子的HIV-1 RNA在外周膜位点的定位。有趣的是，HIV-1感染诱导的巨噬细胞活化，反过来又导致联合培养的自体CD4+和CD8+ T细胞的抑制，降低受体表达上调与效应功能，且表型受到I型干扰素的拮抗而受到抑制。这些发现表明，抑制组织巨噬细胞中病毒HIV-1 RNA表达与I型干扰素信号级联的新治疗策略可能对联合抗逆转录病毒治疗上的HIV-1感染个体的免疫和治疗有好处。

④2019年，Storm Larsen Christopher在“Endotoxin potential against gut microbiota in HIV-infected individuals”^[13]一文中指出：HIV-1 患者广泛使用抗逆转录病毒疗法已将这种疾病从致命疾病转变为慢性疾病。然而，慢性感染患者表现出非 AIDS 疾病的风险增加，例如心血管、肝脏、肾脏或神经系统疾病。这种现象与在成功接受抗逆转录病毒疗法治疗的患者中观察到的持续低度炎症有关。最初的 HIV 感染导致肠道相关淋巴组织中 Th17 阳性 CD4 + T细胞大量丢失。这些细胞的消耗与黏膜炎症、上皮细胞凋亡和紧密连接的破坏有关。有人提出，肠道和血液屏障完整性的丧失可能会使肠道微生物产物，如脂多糖易位进入门静脉和全身循环。脂多糖是革兰氏阴性菌外壁的一种成分，通过与 Toll 样受体 (TLR)-4 复合物相互作用（通过 MD-2 和 CD14 辅助受体的识别）是一种有效的免疫激活剂。在 HIV 感染者中，血浆脂多糖升高，并可能与全身炎症、活化的 T 细胞和心血管危险因素有关。此外，活化的 T 细胞产生 IFNγ，它与其他细胞因子一起通过上调吲哚胺2,3-双加氧酶来激活色氨酸分解代谢。此外，微生物易位和肠道微生物群的改变与犬尿氨酸与色氨酸比率 的增加有关，犬尿氨酸与色氨酸比率是一种衡量色氨酸降解的指标，与 HIV 感染者的全身炎症、疾病进展和死亡率增加有关。 色氨酸分解代谢的主要途径是犬尿氨酸，它具有免疫抑制特性，部分通过抑制 T 细胞增殖和消耗 Th17 细胞，进而削弱粘膜屏障并促进低度内毒素血症、炎症和 T 细胞活化。活化的 T 细胞产生IFNγ，它通过上调吲哚胺2,3-双加氧酶诱导色氨酸分解代谢，并有助于活化的单核细胞/巨噬细胞释放新蝶呤。最近的研究探索了脂多糖的宏基因组异质性及其与 TLR4 受体复合物结合后激活下游免疫反应的能力。脂多糖的内毒素活性取决于分子的脂质 A 部分的酰化程度。一些革兰氏阴性菌产生五酰化形式，其拮抗人 TLR4 的活化，而另一些产生 TLR4 活化六酰化形式的脂多糖。目前可用的生化测定法捕获所有类型的脂多糖，而与它们的促炎作用无关，据我们所知，不存在确定血液中两种脂多糖变体水平的生化测定法。因此，揭示肠道微生物群中产生五酰化脂多糖与六酰化脂多糖的细菌的相对丰度和比例将是衡量脂多糖内毒素促炎潜力的指标，并已被提议作为哮喘和 1 型糖尿病的驱动因素。已经应用了几种策略来通过靶向微生物易位来减少 HIV 的全身炎症，包括 脂多糖结合剂和抗生素，但结果大多为阴性。在之前的一项研究中，我们报道了对接受稳定抗逆转录酶病毒治疗的 HIV 感染患者进行益生菌干预后，D-二聚体水平降低，并且 C-反应蛋白和IL-6 水平降低的趋势。然而，没有观察到微生物易位标志物的变化。在目前的研究中，我们旨在通过关注肠道宏基因组来扩展同一患者队列中微生物易位的分析，特别是解决脂多糖的生物合成和六酰化脂多糖与五酰化脂多糖产生细菌的比例。我们假设与脂多糖生物合成和酰化程度相关的肠道微生物基因的改变与 HIV 感染患者的炎症标志物和色氨酸降解有关 益生菌干预对 HIV 感染者的影响与与脂多糖相关的肠道微生物基因的改变有关生物合成，特别是与六酰化脂多糖相关的基因。                                        与发病机制有关的免疫激活：

 ①2006年，Jason Brenchley等人报道，HIV感染个体发生胃肠道微生物易位，导致循环中的脂多糖水平升高。在感染致病性猿猴抗逆转录酶病毒的恒河猴身上也有类似的发现。重要的是，血液循环中脂多糖水平的增加与先天和适应性免疫系统的更高激活有关。这表明黏膜屏障功能的丧失(很可能是由于急性CD4+T细胞耗损所致)导致了全身免疫激活。然而，即使在今天，仍不清楚慢性免疫激活是如何发生在致病性AIDS病毒感染者中的。其他提出的机制包括对病毒和机会性感染的免疫应答，或对免疫稳态至关重要的特异性CD4+T细胞亚群的丢失。重要的是，最近的研究也表明，全身炎症的标志物，特别是血浆中IL-6的水平，实际上比T细胞激活水平更能预测临床结果。总而言之，随着时间的推移，人们已经清楚地认识到，AIDS不仅仅是由于缺乏免疫反应而引起的，它的特点是存在一种慢性功能失调的免疫反应，这种免疫反应导致组织损伤和器官衰竭，从而推动疾病的发展。

②2003年Hazenberg, Mette et al.在“Sustained immune activation in HIV-1 infection is associated with progression to AIDS”^[14]一文中指出：  HIV-1 感染的特征是 CD4 T 细胞数量逐渐减少和免疫系统慢性过度激活。事实上，免疫 激活的升高与 HIV-1 感染的结果有关。使用比例风险模型，与单独的 CD4 T 细胞数量或血浆 HIV-1 RNA 相比，免疫 激活的各种参数在预测AIDS进展方面具有附加或更强的预后价值。大多数研究都集中在这些标志物对 HIV-1 感染者治疗的分期和监测的预测价值。慢性激活的机制然而，免疫系统是否会影响 HIV-1 的发病机制仍不确定。

我们假设免疫系统的持续过度激活可能导致 CD4 T 细胞耗竭，因为它会导致幼稚 T 细胞池受到侵蚀。我们利用阿姆斯特丹关于同性恋男性 HIV-1 感染和AIDS研究的独特材料进一步阐述了这一假设，其中包括在 HIV-1 血清转化之前收集的冷冻外周血单个核细胞。在这项由已知血清转换间隔的患者组成的前瞻性队列研究中，CD4 和 CD8 T 细胞活化水平在感染后的几个时间点，重要的是，在使用 CD38、HLA-DR、CD70 和 Ki67 确定血清转化之前。CD38 和 HLA-DR（MHC II 类抗原）是两种众所周知的抗原，它们在活化的 T 细胞上表达上调。肿瘤坏死因子受体家族成员 CD70 在活化的 T 细胞上表达并控制 T 细胞反应的幅度和持续时间 。HIV-1 感染个体上调了 T 细胞上的CD70 表达，这可能反映和维持免疫 激活水平的提高。Ki67 是一种核抗原，仅由处于细胞周期中的细胞表达，因此，经常用作 T 细胞增殖的替代标志物；然而，这种抗原的表达并不能区分正在增殖的细胞或在细胞周期中停滞的细胞。然而，离体Ki67 分析与使用 5-溴-2-脱氧尿苷或氘代葡萄糖在体内标记分裂 T 细胞的组合最近证实，即使在HIV- 1 次感染。免疫 激活的预测价值在 HIV-1 血清转化前后的时间点使用 Cox 比例风险分析检查 CD4 T 细胞数量。

因此，我们的数据表明，CD4 T 细胞池的大小和在急性感染期后持续存在的免疫 激活水平是 HIV-1 疾病进展的重要决定因素。HIV-1感染个体中分裂 T 细胞的体内标记表明，免疫 激活水平的增加涉及 CD4 和 CD8 T 细胞的一个子集，它们迅速分裂、扩张和死亡，最有可能通过激活诱导的细胞死亡。由于这种初始扩张，活化的 T 细胞死亡增加本身并不能解释 T 细胞耗竭 。然而，将 T 细胞持续募集到快速增殖和垂死的 T 细胞池中可能会导致静止的初始 T 细胞逐渐消耗，因为在成人中替换丢失的初始 T 淋巴细胞的能力是有限的 。事实上，在血清转换后 7 年内进展为AIDS的患者表现出幼稚 CD4 和幼稚CD8 T 细胞数量显着下降 。血清转化前样本的可用性证明了 CD4 T 细胞池的大小和免疫 激活水平其中在 HIV-1 感染之前是随后疾病进展的重要决定因素。总之，这些数据支持我们的主要假设，即与 HIV-1 感染相关的持续免疫过度激活可能导致幼稚 T 细胞的持续激活和分化，从而加速幼稚 T 细胞池的耗竭，在 HIV 之前，这在一些患者中已经很小。 1感染。在 HIV-1 感染前免疫激活水平增加的受试者中疾病进展更快的发现与先前报道的携带 HLA-A1 HLA-B8 HLA-DR3 的患者的不良预后相一致， 免疫应答表型 。有趣的是，在28 名患者中出现了使用 CXCR4 的HIV-1 变体，这与免疫 激活水平的提高有关，并可能以这种方式加速激活诱导的幼稚 T 细胞池的侵蚀 。

虽然 HIV-1 诱导的免疫 激活涉及 CD4 和 CD8 T 细胞，但只有外周血总 CD4 T 细胞数量逐渐下降；总 CD8 T 细胞数量通常会保持升高，直到 HIV-1 感染晚期。这只能部分归因于 HIV 的直接细胞病变效应，因为有效感染的 CD4 T 细胞数量太少，无法解释所有 CD4 T 细胞损失。相反，可能涉及病毒感染中 CD4 和 CD8 T 细胞的不同扩增率。最近在小鼠中发现，在清除病毒感染后，抗原特异性 CD4 记忆 T 细胞的数量很容易下降，而 CD8 记忆和效应 T 细胞的数量终生保持升高。这些数据表明，扩增的 CD4 和 CD8 T 细胞的寿命差异很大，这可能是在HIV-1 感染和其他持续免疫 条件下记忆和效应 CD4 和CD8 T 细胞的差异动力学和死亡率的关键激活。事实上，在感染 HIV-1 的个体中，CD8 T 细胞记忆/效应区室大大扩展，并且发现 CD8 T 细胞中的端粒缩短（T 细胞复制历史的另一种衡量标准）比CD4 T细胞。综上所述，HIV-1感染可能导致持续激活幼稚 T 细胞，从而缓慢消耗幼稚 CD4 和CD8 T 细胞池；然而，由于引发的 CD4 和 CD8 T 细胞动力学的生物学差异，慢性免疫过度激活可能导致总 CD4 T 细胞数量下降，但会扩大记忆/效应 CD8 T 细胞区室。

总之，我们的数据表明慢性免疫 激活和 CD4 T 细胞池的大小是 HIV-1 发病机制的关键因素，即使在血清转化之前测量也是如此。很可能是 HIV-1 引发的免疫 激活水平决定了初始 T 细胞向记忆和效应 T 细胞池的募集率，这最终导致 CD4 和 CD8 初始 T 细胞区室的侵蚀。

③2018年，Yvonne Bordon在“Immune activation linked to pathogenesis”一文中报道：在CD4作为HIV-1受体的描述之后，人们普遍认为HIV-1感染CD4+T细胞会导致这些细胞的丧失，并导致AIDS的发展。然而，逐渐明显的是慢性免疫激活,而不仅仅是免疫缺陷,是进展性HIV-1疾病的一个特征。AIDS的第一个描述，报道了患者外周血T细胞表面活化标记物T10(后来称为CD38)水平的增加。在20世纪80年代早期，Janis Giorgi、John Fahey和Anthony Fauci等科学家的其他研究表明，HIV-1感染与CD8+T细胞和B细胞激活标志物的上调有关。1990年，Fahey、Giorgi等的一项研究显示，免疫激活标志物的表达增加，与HIV-1患者的疾病进展有关，这是一个重要的发现。他们发现，在HIV -1感染患者中，更高血清水平的新蝶呤(干扰素-γ激活的巨噬细胞的代谢物)和主要组织相容性复合体I类成分β2微球蛋白,几乎与CD4+T细胞计数一样能预测AIDS的进展。Giorgi实验室后来的一项研究报告称，与CD4+T细胞计数相比，CD8+T细胞上CD38的高表达是临床AIDS发展的更好的预测指标。这些发现促进了一种快速、廉价的检测方法的发展，以预测病人是否会发展成AIDS。此外，他们认为免疫系统的慢性激活(而不是病毒直接破坏CD4+T细胞)与HIV的发病机制有关。猿猴逆转录酶病毒通常不会在其天然灵长类宿主中诱发AIDS样疾病的发展，即使病毒感染CD4+T细胞，并建立慢性感染，此认识进一步强化了该观点。Guido Silvestri及其同事在2003年进行的一项关键研究报告称，非致病性猿猴逆转录酶病毒慢性感染的黑白眉猴的T细胞数量基本上是正常的，尽管CD4+T细胞中的病毒复制水平很高。值得注意的是，猴子的免疫激活水平较低。这些发现使越来越多的人相信，异常的慢性免疫反应在AIDS的发病机制中起着重要作用。另一个关键证据来自于2006年SMART研究小组的发现。这项临床试验表明，在感染AIDS病毒的患者中，间歇性(而非持续性)抗逆转录病毒治疗，可导致继发于免疫激活的非AIDS相关原因的死亡增加。尽管到20世纪90年代中期，慢性免疫激活是渐进性AIDS病毒感染的一个标志已经变得很清楚，但其机制基础仍然不清楚。 

④2019年，Cté撰文指出，虽然抗逆转录病毒治疗控制了HIV的复制，允许外周CD4+T细胞的恢复，但GALT中Th17细胞的重建通常是不完全的。Cté在他的研究中，发现来自健康供体的Th17细胞对IL-7反应良好，但来自有效治疗的HIV+供体的Th17细胞增殖迟钝，尽管CD127表达增加，pSTAT5和Bcl-2反应完整。CD127+Th17细胞在HIV+供体中的比例明显高于健康对照组。抗逆转录病毒治疗已被证明可以恢复CD4+和CD8+T细胞中CD127的表达，但其水平并不高于健康供者的报道。Th17细胞中IL-7功能障碍不能归因于CD127表达减少或IL-7信号通路启动障碍(STAT5磷酸化)。在HIV感染中，CD8+T细胞、大量CD4+T细胞和自然杀伤细胞已被检测到T细胞增殖减少，但Th17细胞目前还没有发现。这种增殖减少的原因可能与Bcl-2的表达有关，因为其过表达与细胞周期阻滞有关。Bcl-2水平也被证明与CD127表达相关。因此，Bcl-2的过表达可能与HIV Tat蛋白的活性有关，这可能是CD127表达增加而增殖降低的原因。Cté的研究与其他一些人的研究一致，这些研究表明，尽管长期抗逆转录病毒治疗，免疫功能仍会持续障碍。其他长期存在的免疫缺陷包括:血清免疫激活标志物增加，CD8+和CD4+T细胞因子分泌减少，肠道黏膜T调节细胞频率高，初发CD4+和CD8+T细胞减少。 Cté的研究首次表明，尽管采用高效抗逆转录酶病毒治疗后出现广泛的免疫恢复，包括Th17功能的某些方面，但Th17细胞对IL-7的增殖反应仍受到损害。Cté的研究证明，这种增殖的减少不是由于IL-7受体的缺失或功能障碍，而STAT5/Bcl-2通路的诱导在高效抗逆转录酶病毒治疗的HIV+供体分离的Th17细胞中仍然具有功能。这些发现可能有助于解释尽管进行了高效抗逆转录病毒疗法，免疫仍然持续激活的原因。进一步的研究需要确定导致lL-7诱导Th17细胞增殖障碍的机制，如果这被证明是一个可逆的过程，它可能成为治疗的目标，有可能改善肠道免疫功能，减少微生物易位，由此，系统免疫激活，从而改善那些慢性AIDS病毒感染者的长期健康。

⑤2020年，Leila B. Giron等人撰文指出：HIV感染引起肠道结构的改变和上皮屏障的破坏，这可以增加肠道微生物和微生物产物的渗透性,这种微生物易位被认为是局部和全身免疫激活和炎症的主要原因，可能进一步增加或维持AIDS病毒的复制，从而形成一个正反馈循环。免疫激活和炎症促进了非AIDS合并症的发展，如心血管疾病和神经系统损伤，和可能的病毒持续性。不幸的是，即使采用抗逆转录病毒疗法，HIV引起的上皮屏障损伤也不能完全修复，导致微生物易位。

微生物易位与HIV发病机制：

①Leila B. Giron等人撰文认为，其进行的研究表明，在抗逆转录病毒药物抑制的情况下，肠道糖基化可能影响HIV相关的微生物易位和炎症，以及HIV的持久性。Leila B. Giron等人的数据还涉及肠道炎症小体介导的eIF2信号，这与肠道中的AIDS相关并发症没有关联。虽然很难明确地证明肠道糖基、HIV相关的微生物易位和病毒持久性之间的因果关系，炎症性肠病领域关于肠道糖基化在调节微生物组成和与宿主炎性小体相互作用方面的作用的大量文献与我们的发现和假设相关并一致。这种一致性表明，使用AIDS病毒感染动物模型观察到的糖代谢模式和相关信号，应进一步探索其作为肠道中HIV相关并发症的介质的潜在意义。目前的研究以及未来关于HIV如何改变肠道糖基的研究，尽管有抑制抗逆转录病毒治疗，将推进人们对HIV相关炎症和持久性的肠道糖基机制基础的认识。这一知识可以为开发新的基于糖基的治疗策略奠定基础，以减少AIDS相关微生物易位/炎症的负担，例如，使用唾液酸酶抑制剂，碳水化合物补充剂，操纵糖基转移酶，或操纵与eIF2信号转导的联系。此外，这些研究正在产生并将继续产生与微生物易位和炎症相关的肠道糖代谢改变的新信息。因此，这些发现不仅对HIV很重要，对其他影响胃肠道的炎症和早衰疾病及其临床后遗症持续存在也很重要。

②2020年，Leila B. Giron等的“Sialylation and fucosylation modulate inflammasome-activating 2eIF2 Signaling and microbial translocation during HIV infection”研究数据支持这样一种模型，即唾液酸分解代谢水平的增加和适当岩藻糖基化的缺乏可能导致使用抑制性抗逆转录病毒治疗的HIV感染者肠道内更高的微生物易位和炎症。研究数据进一步表明，肠道唾液酸分解代谢和缺乏适当的岩藻糖基化导致炎症小体介导的eIF2信号的激活，诱导炎症，导致微生物易位，进而导致进一步的炎症。Leila B. Giron等的研究数据表明，这一之前未被重视的因素，肠道糖基化，是一个潜在的力量，调节相互作用之间的AIDS病毒感染，微生物易位和慢性炎症。考虑到微生物易位在影响AIDS病毒疾病进展中的重要性，甚至在抑制抗逆转录病毒治疗期间，了解特定的聚糖结构如何在AIDS病毒感染期间形成微生物-肠道相互作用，可能有助于设计策略来减轻这些致病机制。

一种新兴的范式表明，肠道糖基化是维持肠道及其微生物群之间的稳态关系的关键力量。尽管如此，目前尚不清楚肠道糖基化是如何促进HIV相关的微生物易位和炎症的，尽管病毒抑制，炎症仍持续存在，并有助于几种共病的发展。Leila B. Giron等检查了HIV感染病毒抑制个体的末端回肠、右结肠和乙状结肠活检，发现肠道糖代谢模式与不同的微生物组成、不同水平的慢性炎症和HIV持久性相关。特别是，高水平的促炎低唾液酸化T抗原聚糖和低水平的抗炎集中聚糖与更高丰度的糖降解微生物种类(特别是普通类杆菌)，一个较低多样性的微生物组，更高水平的炎症，以及回肠相关的HIV DNA水平较高。这些发现与炎症小体介导的eIF2信号通路的激活有关。因此，Leila B. Giron等的发现代表了此概念证据，表明在抗逆转录病毒药物抑制的情况下，肠道糖基化可能影响HIV相关的微生物易位和炎症，以及HIV的持久性。Leila B. Giron等的数据还涉及肠道炎症小体介导的eIF2信号，这与肠道中的AIDS相关并发症没有关联。虽然很难明确地证明肠道糖基、HIV相关的微生物易位和病毒持久性之间的因果关系，关于肠道糖基化在炎症性肠病领域，调节微生物组成与宿主炎性小体相互作用方面的大量文献，与Leila B. Giron等的发现和假设相关并一致。这种一致性表明，观察到的糖代谢模式和相关信号，应使用AIDS病毒感染动物模型，进一步探索其作为肠道中HIV相关并发症介质的潜在意义。目前的研究以及未来关于HIV如何改变肠道糖基的研究，尽管有抑制抗逆转录病毒治疗，将推进人们对HIV相关炎症和持久性的肠道糖基机制基础的认识。这一知识可以为开发新的基于糖基的治疗策略奠定基础，以减少AIDS相关微生物易位/炎症的负担。例如，使用唾液酸酶抑制剂，碳水化合物补充剂，操纵糖基转移酶，或操纵与eIF2信号转导的联系。此外，这些研究正在产生并将继续产生与微生物易位和炎症相关的肠道糖代谢改变的新信息。因此，这些发现不仅对HIV很重要，对其他影响胃肠道的炎症和早衰疾病也很重要。

③Dillon, Stephanie M等在“The gut microbiome and HIV-1 pathogenesis:A two-way path”[15]一文中指出：HIV-1 感染极大地改变了肠道环境，导致这一关键器官系统的结构和免疫特性发生显著变化。HIV-1在感染的早期阶段，病毒在肠道相关淋巴组织中复制，导致粘膜效应 CD4+ T细胞大量消耗，包括 Th17 和 Th22 细胞，这对于维持肠道的完整性至关重要。HIV-1 感染还与肠病、黏膜炎症和异常细胞因子产生以及大量肠上皮细胞损伤有关。中断上皮屏障是 HIV 感染期间与局部和全身炎症相关的主要因素，它允许细菌产物，甚至可能是活细菌通过固有层进入全身循环（微生物易位）。微生物易位与全身免疫激活有关并预测未经治疗的 HIV-1 感染个体的疾病进展。它在有效抗逆转录病毒治疗期间的持续存在可预测死亡率，并与许多与慢性免疫激活和炎症相关的合并症(例如心血管疾病、神经认知性痴呆）有关。肠道微生物群含有数以万亿计的细菌，其中许多在维持肠道免疫稳态方面发挥着关键作用。近年来，许多研究将肠道微生物群的改变（生态失调）与疾病和代谢紊乱联系起来，例如炎症性肠病、肥胖、1型糖尿病 、牙周病、风湿病、动脉粥样硬化和心血管疾病 。现在许多研究表明，HIV-1 感染也与肠道微生物组的变化有关。HIV-1 相关的黏膜发病机制与微生物组之间的关系可能是一条双向的道路，黏膜的变化导致生态失调，而生态失调随后在维持肠道稳态的破坏和进一步促进 HIV-1 中发挥关键作用。                                       

微生物组分析：

HIV-1感染期间肠道细菌群落多样性的变化：

样本中的微生物多样性可以从样本中存在的分类群数量和这些分类群的相对丰度推断出来，是比较个体之间微生物群的有用手段；在广泛的疾病状态中观察到多样性降低。事实上，在黏膜和粪便样本中，与未感染的对照研究参与者相比，未治疗和治疗的 HIV 感染研究参与者的多样性均有所降低。令人惊讶的是，在引入 HIV-1 感染研究参与者的粪便样本中，细菌多样性进一步下降。抗逆转录病毒治疗表明，抗逆转录病毒药物本身可能会影响肠道微生物群。发现男男性行为者的粪便微生物多样性高于非男男性行为者，但即使将 HIV-1 感染的研究参与者分层为男男性行为者与非男男性行为者 ，与 HIV 相关的多样性减少仍然存在. 与粪便样本相比，粘膜样本的多样性差异更大。粪便样本的多样性降低与微生物易位和免疫激活的系统指标相关，并且是未经治疗的 HIV-1 感染研究参与者血液 CD4 +T细胞计数的独立预测指标。相比之下，Lozupone等人观察到与未感染的对照相比，慢性未经治疗的 HIV-1 感染个体的粪便样本的多样性显着更高。这一发现可能部分归因于受感染和控制参与者之间性行为的差异。

HIV-1感染期间肠道细菌群落组成的变化：

2008 年，Gori 及其同事发表了第一项研究表明 HIV-1 感染改变了肠道微生物组。将荧光原位杂交和定量 PCR 技术应用于粪便样本，他们观察到机会性病原体铜绿假单胞菌和白色念珠菌的水平升高，同时双歧杆菌和与乳酸杆菌属的水平降低。与历史对照组相比，未经治疗的 HIV-1 感染研究参与者的研究。Ellis等人进行的一项试点研究进一步证明了 HIV-1 感染与生态失调有关。他们是第一个使用定量 PCR 来量化整体16S rRNA 基因表达和粪便样本中的细菌目肠杆菌目、拟杆菌目和梭菌目的人。在该研究中，较低水平的总粪便细菌负荷与感染 HIV-1 的研究参与者的十二指肠组织中T 细胞活化水平的增加相关。此外，HIV-1 感染与肠杆菌门增加的趋势有关，这与十二指肠 CD4 +T细胞的频率较低有关。

2013 年，使用下一代测序技术的第一批出版物出现，因此开始深入研究微生物组在HIV-1发病机制中的作用。在远端成人胃肠道中发现的三个最主要的门中通常观察到细菌群落组成的变化：变形菌门、拟杆菌门和厚壁菌门。一般来说，生态失调的特征是共生革兰氏阴性菌的相对丰度增加，包括许多具有致病潜力的细菌物种（称为致病菌），同时革兰氏阳性菌和其他革兰氏阴性菌的丰度降低，包括那些具有已知免疫调节特性的细菌。

HIV-1感染中肠道病毒组的改变：

除细菌外，肠道微生物组还包括病毒、真菌和古生菌。2012 年，Handley 及其同事使用粪便样本的下一代测序首次证明致病性猿猴免疫缺陷病毒感染与肠道病毒组的扩展有关。在一项对猿猴免疫缺陷病毒感染猴子的后续纵向研究中，猿猴免疫缺陷病毒感染进展为AIDS 与胃肠道腺病毒、腺相关病毒和小核糖核酸病毒的扩增有关。此外，有效的疫苗接种和特定的疫苗引发的免疫反应与预防粪便病毒组的扩增。HIV-1 感染的发现与猿猴免疫缺陷病毒感染的发现相似，伴随着与 AIDS 相关的肠道腺病毒的扩增，而在没有免疫缺陷的情况下，肠道病毒组基本保持不变。综上所述，这些观察结果更强烈地表明肠道病毒在慢性 HIV-1 感染期间促进AIDS进展，而不是驱动免疫激活和炎症的潜在作用。

将生态失调与 HIV-1发病机制联系起来：

为了阐明肠道菌群失调与HIV-1发病机制特征之间的关系，几个小组进行了分析，以评估菌群失调指标与各种 HIV相关临床、病毒学和免疫学参数之间的关联。在一项研究中，粪便中较低的细菌多样性与较高水平的指示全身微生物易位的标志物（脂多糖、脂多糖结合蛋白）和单核细胞活化 (sCD14、sCD63)相关。此外，与血液CD4+独立相关的细菌多样性T 细胞计数表明细菌种类的数量与免疫功能障碍的程度密切相关。抗逆转录酶病毒治疗治疗的HIV-1 感染研究参与者粪便微生物群落组成的总体变化与血液T细胞活化和高敏C反应蛋白（炎症的全身性指标）有关。在其他几项研究中，与血液T细胞活化以及全身炎症和微生物易位相关的粘膜相关细菌群落的整体变化. 此外，整个黏膜细菌群落的变化也与结肠黏膜 T 细胞活化以及活化的结肠髓性树突状细胞的水平呈正相关。后者是抗原呈递细胞，对引发炎症反应和驱动适应性免疫至关重要。相反，HIV 相关的黏膜微生物组变化与黏膜 Th22 细胞的数量呈负相关。

扩展对整个微生物群变化的分析，对单个细菌分类群与 HIV-1发病机制的各种指标之间的潜在关系的调查发现，黏膜相关普氏的水平不断增加。与活化的结肠黏膜巨噬细胞来源趋化因子和T细胞的水平正相关 ，与肠道不变的自然杀伤T细胞的频率成反比，即对脂质抗原有反应的先天样 T 细胞。相反，拟杆菌的水平spp. 与不变的自然杀伤T细胞频率呈正相关。属于变形菌门（例如肠杆菌科）的类群的相对丰度与单核细胞活化（sCD14）、炎症（IFNγ、IL-1β）和结肠T细胞活化 的标志物呈正相关，并且与血液负相关CD4 +T细胞计数。已知表现出免疫调节特性的细菌类群（例如拟杆菌属、粪杆菌属）水平降低似乎与炎症和单核细胞活化（例如全身水平的IL-6、sCD14）。Lactobacillales是一种含有益生菌的细菌，与血液 CD+ T 细胞计数呈正相关，与 HIV-1病毒载量和 sCD14呈负相关。Roseburia spp.的相对丰度是 一种已知的产生丁酸盐的属，丁酸盐是上皮细胞的重要能量来源 ，它与脂多糖的全身水平呈负相关， 脂多糖是微生物易位的标志物。综合起来，这些研究的结果表明生态失调与HIV-1发病机制以及疾病进展的众多指标之间存在联系。然而，它们没有证明因果关系，也没有直接说明微生物群的变化是致病原因还是粘膜或全身 HIV-1相关免疫激活和炎症的结果。此外，并非所有研究都针对多重比较或其他潜在的混杂变量（例如饮食、性行为）进行了校正。因此，在得出这些单独的细菌菌株直接导致免疫激活、炎症和/或微生物易位的结论时，应谨慎行事。

将微生物相关代谢物的变化与 HIV发病机制联系起来：

除了在分类水平上评估肠道微生物组的组成外，许多技术现在还可以评估微生物群落功能。了解在 HIV-1 感染期间发生改变的关键细菌功能途径将有助于更好地了解宿主微生物群与免疫系统之间的关系，并可能提供新的治疗方法来改善HIV-1 感染者的健康。

在感染HIV-1 的研究参与者中观察到能够通过犬尿氨酸途径分解代谢色氨酸的黏膜粘附细菌的富集。当结合先前将犬尿氨酸衍生物与黏膜免疫破坏和 HIV-1 疾病发病机制联系起来的研究 时，这些观察结果表明，色氨酸分解代谢细菌的生长可能直接导致 HIV-1 感染中的黏膜炎症。代谢物三甲胺-N-氧化物，三甲胺的衍生物，作为废品产生肠道细菌的肉碱和胆碱代谢与心血管病风险增加密切相关。鉴于 HIV-1 感染与微生物组变化和心血管病风险增加有关，最近的一些研究调查了三甲胺-N-氧化物与HIV-1 感染者的心血管病各个方面之间的潜在联系。在这些样本量相对较小的初步研究中，与未感染的对照组相比，感染 HIV-1 的研究参与者的血清和血浆三甲胺-N-氧化物水平并不高，而且三甲胺-N-氧化物在艾滋病发病机制中的重要作用的证据有限。 在 HIV-1 感染者中观察到冠心病。然而，在接受 抗逆转录酶病毒治疗的 HIV-1感染研究参与者中， 三甲胺（三甲胺-N-氧化物的前体）的水平与许多冠状动脉斑块特征呈正相关。

根据 16S 数据估算的直肠微生物群的宏基因组功能能力在未经治疗的 HIV-1 感染研究参与者和健康对照组之间存在差异。具体来说，感染 HIV-1 的研究参与者的微生物群富含与谷胱甘肽代谢、硒化合物代谢、叶酸生物合成和铁载体生物合成基因有关的基因和途径。相比之下，参与氨基酸产生和代谢、果糖/甘露糖代谢和辅酶A生物合成的基因被耗尽。抗逆转录酶病毒治疗似乎并未完全恢复这些功能。鸟枪法宏基因组测序与未感染的研究参与者相比，来自抗逆转录酶病毒治疗治疗、病毒抑制 HIV-1 感染个体的粪便样本阐明了功能特征的改变。前者的特点是富集参与 脂多糖生物合成、细菌易位和炎症的基因，而编码有助于氨基酸代谢和能量过程的因子的基因缺失。最近的一项研究表明，HIV-1感染会导致与肠道菌群变化相关的代谢改变，这与其他疾病引起的改变不同。这种对肠道微生物活动的“疾病依赖性”影响最显着的特征是细菌群落合成一组的能力降低特定氨基酸，而这些相同的氨基酸由系统性红斑狼疮或艰难梭菌感染患者的细菌代谢。

模拟HIV-1 相关的生态失调对免疫细胞功能的影响：

许多研究小组已经开始使用体外模型来更好地了解在HIV-1 感染情况下驱动微生物群相关免疫激活和炎症的潜在机制。例如，与来自未感染的受类似刺激的外周血单核细胞相比，将来自 HIV-1 感染的研究参与者的外周血单核细胞暴露于来自拟杆菌属、普雷沃氏菌属和丹毒科的细菌裂解物会引起更多的TNFα和IL-10的产生。研究参与者。然而，增殖性 CD4+T 细胞对拟杆菌的反应spp. 在感染 HIV-1的研究参与者中减少。使用原代人肠道固有层单核细胞模型，将原代人肠道固有层单核细胞暴露于肠道大肠杆菌可增强HIV -1 感染固有层 CD4+T细胞，尤其是 Th17细胞，并促进体外T细胞凋亡。

最近的研究利用这种体外原代人肠道固有层单核细胞模型来研究暴露于HIV-1 感染者结肠黏膜中改变的细菌种类后对肠道免疫细胞功能的影响。原代人肠道固有层单核细胞暴露于一组细菌，这些细菌代表三个主要门（拟杆菌门、变形菌门和厚壁菌门）中的每一个中的物种，这些细菌在 HIV-1 感染的研究参与者中的相对丰度增加或减少，并且在大多数HIV-1 感染和未感染的研究参与者。尽管所有共生细菌都增强了固有层CD4+中的HIV-1感染T细胞在一定程度上，革兰氏阴性共生菌（包括普氏菌属）比革兰氏阳性菌在更大程度上增加了生产性感染和CD4+T细胞死亡。增强感染主要是通过细菌暴露后固有层 CD4+T细胞上CCR5表达增加间接介导的。离体模型研究还揭示了固有层myebid树突状细胞在细菌反应性T细胞的激活和扩增以及在固有层 CD4+T细胞感染的共生细菌相关增强中需要。此外，共生的普雷沃氏菌spp. 体外诱导肠道myebid树突状细胞产生炎性细胞因子，突出了这些细菌的促炎潜力。

④2019年，stopher Storm - Larsen,在“Revisiting microbial translocation Endotoxin potential against gut microbiota in HIV-infected individuals”一文中指出：在目前的研究中，我们关注肠道微生物组对脂多糖 的生物合成和酰化程度，旨在研究肠道来源的脂多糖的酰化程度是否与全身炎症标志物相关，以及益生菌干预 HIV-感染者。主要发现可总结如下： 在益生菌干预队列中，基线时产生细菌的六酰化脂多糖与五酰化脂多糖的比例较高，与色氨酸降解标志物和促炎标志物新蝶呤升高有关，反映了脂多糖类型之间的肠道和全身炎症状态的比率关联。在益生菌干预后观察到与脂多糖生物合成相关的肠道微生物基因计数减少，主要是由于产生细菌的五酰化、但不是六酰化脂多糖。五酰化脂多糖但非六酰化脂多糖的变化与血浆脂多糖的变化密切相关，这表明鲎测定捕获的脂多糖水平在很大程度上反映了非炎症性脂多糖。

应该注意的是，与 HIV 感染个体中的五酰化脂多糖相比，六酰化脂多糖产生细菌的丰度非常低，两者比率为1-25。据我们所知，其他 HIV 队列没有此类数据，未来的研究应评估该比率在健康背景人群中的大小。可能，包括产生六酰化脂多糖的细菌在内的低频微生物可能与全身炎症和代谢有关，正如产生六酰化脂多糖的细菌比例与色氨酸分解代谢以及血浆新蝶呤之间的关联所表明的那样。

总之，我们的观察结果表明，与六酰化脂多糖相关的细菌基因的比率是衡量与慢性 HIV 感染中全身炎症相关的微生物刺激能力的相关指标。然而，该比率是表达不同形式脂多糖的微生物与免疫系统之间整体相互作用的简化度量，脂多糖的酰化可能不是 TLR4 反应性的唯一决定因素。事实上，一些微生物，如Porhyromonas可以产生和利用脂多糖的多种酰化形式，包括四酰化、五酰化和六酰化来逃避先天免疫系统。 然而，在目前的研究队列中，我们无法鉴定出任何表达四酰化脂多糖的微生物。还应该注意的是，某些拟杆菌属菌株能够产生具有高度不同效力的五酰化脂多糖。我们利用 16s 数据的生物信息学方法没有捕捉到这些变化。因此，对脂多糖差异酰化形式的直接量化和功能分析将在未来的研究中增加有价值的信息。

在对 HIV 感染者肠道微生物组的几项研究中，主要报道了高度丰富的细菌类群之间的显着差异，例如普氏菌的丰度增加和拟杆菌的丰度降低。最近，男男性行为者状态被确定为与 HIV 相关的富含普雷沃氏菌的肠型的一个重要混杂因素，与非男男性行为者中较高丰度的拟杆菌相反，无论 HIV 状态如何。值得注意的是，普氏菌属和拟杆菌属两者都产生五酰化脂多糖，显然，六酰化脂多糖：五酰化脂多糖比与当前研究中的男男性行为者状态无关。在来自验证队列的未感染个体中，包括 HIV 感染者的家庭成员/伴侣，主要是男男性行为者，我们没有发现与六酰化脂多糖：五酰化脂多糖相关的细菌基因比例显著着降低，尽管该比例在三个精英控制者。然而，研究队列受到样本量小的限制，我们承认我们的研究结果虽然很有趣，但需要在更大、设计合理、免疫状态不同阶段的 HIV 感染个体（包括精英控制者控制的患者和免疫无反应者) 和适当的控制（未感染的男男性行为者和非男男性行为者）。另一个限制是脂多糖生物合成基因的遗传微生物潜力可能不一定转化为六酰化和五酰化脂多糖的循环水平，这可能会受到益生菌干预的影响。尽管目前不存在可以区分外周抑制性脂多糖和炎症性脂多糖的检测方法，在这一新兴研究领域的未来工作中显然需要这样的工具包。

益生菌干预并未改变产生六酰化脂多糖的细菌的丰度，相应地对新蝶呤的血浆水平、六酰化脂多糖与五酰化脂多糖的比率或 sCD14 没有影响。以前旨在减少微生物易位的研究并未显示对 HIV 感染者全身总脂多糖水平的影响。利福昔明是一种不被吸收的口服抗生素，可使酒精性肝硬化患者的脂多糖总血浆水平降低 50%；然而，当对接受抗逆转录酶病毒治疗治疗的 HIV 患者给予利福昔明时，没有发现任何效果。司维拉姆碳酸盐是一种降低磷酸盐的药物，可降低肾功能不全患者的循环脂多糖水平，然而，当对 HIV 感染者给药时，没有观察到这种影响。 我们的结果表明，虽然我们发现产生脂多糖的肠道细菌的总丰度降低，但这种减少主要是由于产生五酰化脂多糖的拟杆菌属的减少所致。值得注意的是，益生菌干预后六酰化脂多糖产生细菌的比例没有变化，这表明对肠道微生物组的整体内毒素潜力没有影响。

自 Brenchley等人以来，已经发表了大量关于 HIV 微生物易位的研究。2006 年首次描述了这种现象。据我们所知，这些研究都没有调查脂多糖 内毒素潜力的差异。重要的是，测量血浆中的脂多糖将是微生物易位的生物标志物，但为了研究脂多糖作为免疫激活剂，需要区分这种毒素的不同形式和炎症潜力。在我们的数据中，肠道微生物群中与六酰化、促炎性脂多糖和抑制性五酰化脂多糖相关的基因之间的比例在个体之间差异很大，数字范围从 1/500 到 1/10。此外，产生五酰化脂多糖的微生物减少与全身总脂多糖水平变化之间的密切相关性表明，总血浆脂多糖的测量主要反映了五酰化脂多糖，它具有比六酰化脂多糖低得多的TLR4 刺激潜力。这一点是相关的，因为用于测量血浆脂多糖的最常用的鲎试验无法区分具有不同酰化程度的脂多糖变体。这可以解释文献中总血浆脂多糖水平与炎症标志物之间的低到中度相关性，本研究也复制了这一点。根据我们的研究结果，人们可能会质疑鲎测定法测量的血浆脂多糖是否是针对肠道微生物组和/或微生物易位的试验中的相关生物标志物。

总之，我们确定了在 HIV 感染个体中六：五酰化脂多糖产生细菌的比例增加与以新蝶呤和色氨酸分解代谢测量的全身炎症之间的关联。益生菌干预后五酰化而非促炎六酰化脂多糖的减少与血浆脂多糖的变化密切相关，这表明鲎测定捕获的脂多糖水平在很大程度上反映了非炎症性脂多糖。值得注意的是，产生肠道细菌的六酰化脂多糖在个体之间差异很大，并且远远超过五酰化脂多糖。需要进一步的研究来确定六：五酰化脂多糖产生细菌的比例是否可能是比目前存在的鲎试验更相关的引发全身炎症的措施，

2.1.3 AIDS癌症发病机制                                         

①2003年Cristiana Bellan等在“Interaction between HIV-1 Tat and pRb2/p130: a possible mechanism for AIDS-related tumor pathogenesis”^[16]一文中指出：人们认识到Tat蛋白是病毒复制所必需的早期非结构蛋白，由受感染细胞分泌，并被未受感染细胞吸收。大量证据表明Tat可能是AIDS相关肿瘤发展的一个辅助因素。HIV Tat是病毒复制所必需的一种非结构蛋白，是人类免疫缺陷病毒长末端重复序列的一种有效的反式激活物。Tat还能反式表达多种内源性细胞基因，包括细胞因子、细胞外基质蛋白和原癌基因。Tat蛋白除了其核定位和功能外，还可以被HIV感染细胞释放到细胞外环境中。由于特定Tat结构域与细胞受体和细胞基因相互作用，外源Tat被认为具有广泛的活性。细胞外Tat活性似乎介导了体内的大部分Tat效应，并与HIV相关疾病的发病机制有关。转基因方法证明Tat蛋白表达与包括卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤在内的多种AIDS相关肿瘤的发病之间存在相关性。Tat蛋白在人类艾滋病相关淋巴瘤组织中的表达最近被证实。有趣的是，同样的肿瘤通过免疫组化过表达pRb2/p130肿瘤抑制蛋白。pRb2/p130在高增殖活性肿瘤(如AIDS相关淋巴瘤)中的过表达表明，pRb2/p130的抑癌特性可能被灭活。此外，在活细胞中也检测到了HIV的pRb2/p130和Tat蛋白之间的相互作用。Cristiana Bellan等研究结果表明，Tat单独的存在并不足以释放E2F-4，因为在e2f响应启动子激活中没有显著的变化。其他癌蛋白也有类似的机制。实际上，SV40大T抗原与pRb2/p130和E2F-4结合，但E2F-4的释放是一个活跃的过程，它依赖于atp，并由分子伴侣介导。Cristiana Bellan等描述的情形表明，Tat和pRb2/p130通过pRb2/p130的口袋区相互作用，导致pRb2/p130的抑癌特性受到抑制，细胞增殖无法控制。这是否可以通过atp依赖的分子伴侣模型发生仍有待确定。此外，Tat和pRb2/p130单独的相互作用可能不足以在体内实现肿瘤转化，可能需要其他辅助因子。这也与Tat不能诱导细胞生长的发现相一致，除非细胞之前被炎症细胞因子激活。Tat-pRb2/p130相互作用的分子机制有待进一步研究。然而，这些结果为pRb2/p130在艾滋病相关的肿瘤发生中的作用打开了一扇窗，并建议重新评估AIDS病毒本身作为一种致癌病毒。HIV Tat是病毒复制所必需的一种非结构蛋白，是人类免疫缺陷病毒长端重复序列的一种有效的反式激活物。Tat还能反式表达多种内源性细胞基因，包括细胞因子、细胞外基质蛋白和原癌基因。Tat蛋白除了其核定位和功能外，还可以被HIV感染细胞释放到细胞外环境中。由于特定Tat结构域与细胞受体和细胞基因相互作用，外源Tat被认为具有广泛的活性。细胞外Tat活性似乎介导了体内的大部分Tat效应，并与HIV相关疾病的发病机制有关。转基因方法证明Tat蛋白表达与包括卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤在内的多种艾滋病相关肿瘤的发病之间存在相关性。Tat蛋白在人类AIDS相关淋巴瘤组织中的表达被证实。同样，肿瘤通过免疫组化过表达pRb2/p130肿瘤抑制蛋白也被认识。pRb2/p130在高增殖活性肿瘤(如AIDS相关淋巴瘤)中的过表达表明，pRb2/p130的抑癌特性可能被灭活。此外，在活细胞中也检测到了HIV的pRb2/p130和Tat蛋白之间的相互作用。Cristiana Bellan等人认为，Tat和pRb2/p130通过pRb2/p130的口袋区相互作用，导致pRb2/p130的抑癌特性受到抑制，细胞增殖无法控制。这是否可以通过atp依赖的伴侣模型发生仍有待确定。此外，Tat和pRb2/p130单独的相互作用可能不足以在体内实现肿瘤转化，可能需要其他辅助因子。这也与Tat不能诱导细胞生长的发现相一致，除非细胞之前被炎症细胞因子激活。Tat-pRb2/p130相互作用的分子机制有待进一步研究。目前的研究结果为认识pRb2/p130在AIDS相关的肿瘤发生中的作用打开了一扇窗。同时需要重新评估AIDS病毒本身是否是一种致癌病毒。这可能导致未来新的治疗方法的设计和治疗方案的实施。

②2005年，Robert Yarchoan等在“Therapy Insight: AIDS-related malignancies—the influence of antiviral therapy on pathogenesis and management^[17]”一文中指出：感染AIDS病毒的患者患多种恶性肿瘤的风险增加，包括卡波西氏肉瘤和某些B细胞淋巴瘤。这些肿瘤大部分是由致癌DNA病毒引起的，包括卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒和EB病毒。HIV通过多种机制促进这些肿瘤的发生，包括免疫缺陷、免疫失调和HIV蛋白(如Tat)的作用。高效抗逆转录病毒疗法的发展降低了许多AIDS病毒相关肿瘤的发病率，并普遍提高了它们对治疗的反应性。然而，AIDS病患者的数量正在增加，随着感染AIDS病毒的人寿命延长，与AIDS相关的恶性肿瘤的数量可能会增加，肿瘤的模式也会改变。卡波西氏肉瘤治疗的目标是以最小的毒性长期控制肿瘤。高效抗逆转录病毒疗法是这种治疗的重要组成部分，一些患者不需要其他卡波西氏肉瘤特异性治疗。相比之下，在大多数情况下，AIDS相关淋巴瘤的治疗目标是达到治疗目的的完全缓解，在治疗期间实施高效抗逆转录病毒疗法的好处必须与可能的缺点进行权衡。在过去的十年里，AIDS相关淋巴瘤的治疗取得了实质性的进展，这部分归功于肿瘤类型的转变和更有效的治疗方案。目前，基于病毒、血管或其他发病机制的靶点，有兴趣开发AIDS相关恶性肿瘤的新疗法。

③Rubenstein,2014年， Paul G.等人在“Malignancy in HIV/AIDS From epidemics to treatment challenges”^[18]一文中指出：AIDS定义癌症 - 卡波西肉瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和宫颈癌的发病率，尽管自引入高效抗逆转录酶病毒治疗后不久开始下降，但即使在接受治疗的 HIV 中也继续增加，感染者高于一般人群。尽管新感染AIDS病毒/AIDS患者的生存率现在可以与普通人群相媲美，但与非AIDS定义癌症相关的发病率和死亡率，如肺、肝、肛门和黑色素瘤是显着的，并且还在继续上升。增加年龄（即长寿）是非AIDS定义癌症相关的发病率和死亡率的最大风险因素，但仅长寿不足以充分解释癌症流行病学的这些趋势。在这篇综述中，我们简要回顾了HIV/AIDS中 癌症的流行病学和病因学，并在此背景下讨论了临床前研究和广泛的治疗考虑。对这些考虑因素的调查有助于深入了解为什么恶性肿瘤在当前HIV/AIDS 护理时代仍然是一个主要问题。

1995 年末，第一代HIV蛋白酶抑制剂上市。在几个月内，临床医生将这些新药与核苷和非核苷逆转录酶抑制剂结合使用。很快被称为高效抗逆转录酶病毒治疗的有益效果是直接而深远的。在短短几年内，新诊断的AIDS病例、AIDS相关死亡病例和AIDS定义癌症的病例数下降了70% 以上。然而，即使与AIDS相关的死亡率持续下降，新的HIV感染率仍保持不变。因此，AIDS病毒/AIDS感染者的人数增加了四倍。虽然高效抗逆转录酶病毒治疗为AIDS感染者提供了更长的预期寿命，但也使他们越来越容易患上与一般人群中常见的与衰老相关的一系列 癌症。这些非艾滋病定义癌症包括那些与病毒感染相关的癌症 [例如肛门（人乳头瘤病毒）、肝脏（丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒）、头颈癌] 和那些与病毒感染（例如肺和黑色素瘤）无关的疾病。在工业国家，AIDS非定义癌症病例数现在等于或超过AIDS定义癌症的病例数，并且AIDS非定义癌症是AIDS病毒/AIDS感染者死亡的主要原因。然而，年龄和免疫状态不足以完全解释癌症风险的这些趋势。对于AIDS病毒/AIDS感染者，即使是那些CD4 +T细胞计数正常的人，许多AIDS定义癌症的风险仍然高于其年龄匹配的HIV血清阴性对应物。此外，与普通人群相比，AIDS病毒/AIDS感染者在癌症诊断时表现出更具侵袭性和晚期疾病。 癌症流行病学的这些变化尚不清楚。

定义的AIDS癌症：

1982 年，美国疾病控制和预防中心扩大了AIDS的病例定义，将 HIV 感染者诊断为卡波西肉瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤。此后不久，宫颈癌和中度和高度非霍奇金淋巴瘤被添加到AIDS定义癌症列表中。感染者患癌症的风险可以通过标准发病率来定义。对于与 HIV 感染相关的恶性肿瘤，标准发病率比较了癌症的发病率在任何给定时间，AIDS病毒/AIDS病人口中的预期数量与一般人群中的预期数量相比。在高效抗逆转录酶病毒治疗时代，所有AIDS定义癌症的标准发病率均有所下降，但浸润性宫颈癌除外。然而，每个艾滋病定义癌症的风险仍然高于一般人群。

在 HIV 出现之前，卡波西肉瘤是一种罕见的疾病。1987年至1993年间，感染者感染者中，卡波西肉瘤的发病率从每10万患者年 0.5 例增加到 33 例，增加了66倍。在此期间，非霍奇金淋巴瘤发病率增加了3倍。根据淋巴瘤的复杂流行病学和组织学解释， WHO将9种亚型定义为与HIV感染相关。在这9种中，除了低级别淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织的结外边缘区淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤外，其他都被认为是AIDS定义癌症。最常见的AIDS定义非霍奇金淋巴瘤是B 细胞起源，存在晚期疾病，并遵循积极的临床过程。这些AIDS定义的 非霍奇金淋巴瘤包括原发性中枢神经系统淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤和原发性渗出性淋巴瘤。在 高效抗逆转录酶病毒治疗之前的时代，弥漫性大B细胞淋巴瘤 和原发性中枢神经系统淋巴瘤是原发性中枢神经系统淋巴瘤中最常见的非霍奇金淋巴瘤，其发病率分别为每10万患者年 453和 233 例。2001年至 2007年间，最常见的AIDS 非霍奇金淋巴瘤 仍然是弥漫性大B细胞淋巴瘤，尽管其发病率已降至每100000患者年120 例。在同一时期，发生率每 100000患者年有32例，伯基特淋巴瘤取代原发性中枢神经系统淋巴瘤成为第二大常见的AIDS定义非霍奇金淋巴瘤。

与 HIV 感染相关的淋巴恶性肿瘤的WHO 分类：

在高效抗逆转录酶病毒治疗之前的时代，卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤 共占所有AIDS定义癌症的 99% 。从1991-1995年到 2001-2005年引入抗逆转录酶病毒治疗时，卡波西肉瘤病例数下降了84% ，非霍奇金淋巴瘤病例数下降了54%。在同一时间段内，所有艾滋病定义癌症的发生率下降了70%。然而，在高效抗逆转录酶病毒治疗时代，AIDS定义癌症仍然是一个主要问题。2001年至 2005年期间，美国每年诊断出 2000多例病例，这些恶性肿瘤目前占原发性中枢神经系统淋巴瘤死亡人数的15-19% 。之一非霍奇金淋巴瘤 和卡波西肉瘤最重要的危险因素是免疫抑制，这反映在CD4 +T细胞计数。回顾性分析中，当CD4+ T细胞计数从500 减少到小于 100 个细胞/μl时，非霍奇金淋巴瘤的标准化发病率从 35.8 增加到145，卡波西肉瘤的标准化发病率从 76 增加到 571 。相比之下，随着CD4+ T细胞计数从小于50增加到大于250 细胞/μl ，伯基特淋巴瘤的标准化发病率从每10万人年9.6增加到30.7 。

非AIDS定义癌症：

在美国，1991-1995 年与2001-2005年相比，AIDS非定义癌症发病率增加了三倍以上，从 3193 例增加到 10059 例。在高效抗逆转录酶病毒治疗之前的资源丰富的国家，AIDS定义癌症约占所有 HIV 恶性肿瘤的8-38% 。在高效抗逆转录酶病毒治疗时代，这个数字已增加到 50–58%。根据恶性肿瘤的不同，大多数AIDS非定义癌症的标准化发病率范围为 2 到 35。AIDS定义癌症最重要的风险因素是年龄增长和感染 HIV的时间长度。 影响AIDS非定义癌症发病率的其他重要因素是接触香烟烟雾和致癌病毒。不太明确的风险因素包括 CD4 +T细胞计数低和使用抗HIV 治疗。在多变量分析中，出现了AIDS非定义癌症的两个危险因素：CD4 +T细胞计数低于 200个细胞/μl 和使用高效抗逆转录酶病毒治疗。然而，低CD4 +T细胞计数和AIDS非定义癌症之间的联系是相互矛盾的，并且是疾病依赖性和时间依赖性的。当CD4 +T，肛门癌的标准化发病率从22 增加到 68与2年前相比，T 细胞计数保持低于 200 个细胞/μl 超过 5 年。相反，霍奇金淋巴瘤的标准化发病率从 5增加到14，因为CD4 +T细胞计数从 50增加到 200个细胞/μl 。将AIDS感染者与实体器官移植受者进行比较时，这两个人群患卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤以及某些AIDS非定义癌症的风险相似，包括霍奇金淋巴瘤、肛门癌、肝癌和肺癌。在肺癌的情况下，即使在纠正吸烟的情况下，AIDS感染者的发病率仍然高于普通人群，尽管低CD4 +T细胞计数和肺癌风险已被确定。

高效抗逆转录酶病毒治疗作为可能导致恶性肿瘤的作用，尚未得到所有研究的验证。AIDS非定义癌症在不需要治疗的长期存活 HIV 感染患者中或在无法获得治疗的发展中国家中普遍存在。因此，高效抗逆转录酶病毒治疗可能是一个风险因素，因为它具有延长寿命的能力，而不是其直接致癌或抗癌潜力。有趣的是，他汀类药物（如高效抗逆转录酶病毒治疗）通过替代作用模式具有降低免疫激活的抗炎特性。在最近的一项回顾性分析中，它们与AIDS非定义癌症减少57%相关。 需要更多的研究来更好地了解慢性炎症作为癌症风险介质的作用。

感染者易受致癌病毒感染。卡波西肉瘤相关疱疹病毒或人类疱疹病毒8、 EBV、HPV 以及 HBV 和 HCV 与各种AIDS定义癌症和AIDS非定义癌症相关，并且在AIDS感染者中更为普遍比一般人群。这些病毒可以改变细胞凋亡和细胞周期调节的机制，激活癌基因，抑制肿瘤抑制基因。与AIDS定义癌症和AIDS非定义癌症相关的病毒也可以表达微核糖核酸，它们是小的非编码 RNA，通过与单链 mRNA 共价结合而充当蛋白质合成的负调节剂。人类疱疹病毒8、HPV 和 EBV共同表达了40多种微核糖核酸，这些微核糖核酸在促进癌症方面发挥着不同的作用。EBV表达的微核糖核酸包括抑制肿瘤抑制基因 p53 的 MiR-BHRF1-1和激活抗凋亡蛋白BCL-2 的 miR-BART1。尽管HIV显然不是一种直接致癌病毒，但它也与抑制 p53 抑癌基因、改变细胞周期调节和激活可导致细胞转化的原癌基因有关。

常见的 AIDS 定义和非 AIDS 定义以及与肿瘤相关的致癌病毒：

在淋巴瘤方面， EBV 和人类疱疹病毒8是与 AIDS 定义的非霍奇金淋巴瘤和 HIV 相关的霍奇金淋巴瘤相关的最常见病毒。40%的Burkitt 淋巴瘤和多达 80-100%的免疫母细胞B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤与 HIV/AIDS 环境中的EBV感染有关原发性渗出性淋巴瘤是一种罕见的淋巴瘤亚型，具有涉及浆液腔的特殊倾向，最常与人类疱疹病毒8和EBV相关。慢性抗原刺激由EBV、HIV 和人类疱疹病毒8诱导的 B 细胞和巨噬细胞会引发细胞因子和生长因子的释放，从而促进B细胞增殖和单克隆B细胞群的生长。此外，AIDS定义的非霍奇金淋巴瘤通常与特征性分子异常有关。对于伯基特淋巴瘤和伯基特样淋巴瘤，这包括 cMYC基因与免疫球蛋白重链和轻链的易位。此外，肿瘤抑制基因 p53和BCL-6 在 30% 或更多的弥漫性大标准化发病率标准化发病率标准化发病率标准化发病率B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤病例中发生突变。这些基因如果发生突变或过表达，会通过阻止细胞周期调节、抑制B细胞凋亡（通过p53 突变）和阻止 B细胞终末分化（通过BCL-6 过表达）来促进淋巴瘤的发生。各种蛋白质的过度表达、重要基因的易位和各种病毒对癌基因的激活在淋巴瘤发生的复杂过程中发挥的作用仍然是一个积极研究的领域。

对于AIDS感染者，CD4 +T细胞计数最低的人患弥漫性大B细胞淋巴瘤的风险最大，尽管高效抗逆转录酶病毒治疗时代，诊断时的绝对CD4 +T细胞计数高于高效抗逆转录酶病毒治疗前时代。相比之下，伯基特淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤患者通常被确诊时的CD4 +T细胞计数略高 。CD4 +T细胞调节B细胞和针对细胞外生物的抗体产生，以及细胞介导的反应，其中涉及CD8 +T细胞防御细胞间生物。HIV很容易感染这些CD4 +T细胞，如果没有高效抗逆转录酶病毒治疗它们注定会被耗尽。CD4 +T细胞产生有助于调节B细胞和T细胞反应的细胞因子。除了免疫调节外，这些细胞因子还可以影响 B 细胞和T细胞的存活。这种效应可以解释生发中心的破坏（在慢性 HIV 感染患者中）、淋巴结和淋巴组织中 B 细胞增殖、分化、类别转换和增加抗体产生以响应感染的区域。驻留在生发中心但未暴露于CD4 +T细胞存活信号的 B 细胞（由于消除CD4 +T感染的 T 细胞）注定会过早凋亡。伯基特淋巴瘤是一种源自生发中心 B 细胞的癌症。如果生发中心不存在或被破坏（例如由于缺乏CD4 +T细胞），则伯基特淋巴瘤可能不会发展。这可能有助于解释为什么伯基特淋巴瘤发病率随着CD4 +T 细胞计数的增加而增加的悖论。

与霍奇金淋巴瘤相关的癌细胞hRS细胞也是B细胞起源的。对原发性霍奇金淋巴瘤培养物和 hRS 细胞系的研究表明，这些细胞分泌一些由 CD4 +T细胞的相同细胞因子，包括白细胞介素 5 (IL-5)、IL-10、IL-12 和 IL-13。这些白细胞介素不仅影响 B 细胞、T 细胞和嗜酸性粒细胞的活化、增殖和存活，而且还作为营养因子通过 Janus 激酶/信号转导和转录激活因子 (JAK/STAT) 促进 hRS细胞存活信号转导通路。 hRS 细胞还分泌趋化因子，将CD4 +T细胞吸引到它们的“微环境”中，这进一步提高了 hRS 的存活率。

致癌病毒、HIV 和 CD4 +T细胞淋巴细胞。致癌病毒、HIV和CD4 +T细胞淋巴细胞如何相互作用以促进这些恶性肿瘤，仍然是一个积极研究的领域。如果没有 hRS细胞存活信号转导通路信号传递，就像AIDS的情况一样，微环境可能不足以支持恶性肿瘤的发生。另一种解释可能是，在癌症诊断时CD4 +T细胞计数可能不足以表明潜在的恶性肿瘤，因为当 CD4 +T细胞计数下降时，癌症已经发展了一段时间而未被发现。相反，一些研究将最低点CD4 +T细胞计数与未来的促恶性肿瘤潜力联系起来。最后，单独的总CD4 +T细胞计数（最低点或癌症诊断时）可能不足以表明某些CD4 +T细胞亚群在帮助或调节抗肿瘤反应方面的潜力。特别是在 HIV/AIDS中， CD4 +T细胞对抗 HIV和抗肿瘤反应都有重要的双重影响。首先，CD4 +T细胞是CD8 +T细胞帮助的重要提供者，如果没有它们，长期CD8 +T细胞反应需要替代形式的共刺激。

CD4+T 细胞是 HIV 感染的主要目标和宿主。根据其细胞因子谱、转录因子要求和免疫调节功能，越来越多CD4 +T细胞亚群被认为具有从调节（抑制）到传播免疫反应的作用。虽然传统的CD4+子集的作用T细胞(T辅助1型、Th2 和调节T细胞)已被研究，关于新亚群 [Th9、Th17、Th22、nTreg、诱导型的基础科学或临床信息很少或不存在调节T细胞、IL-35 产生 (Tr35) 和IL-35 诱导型调节T细胞和细胞毒性CD4 +T细胞] 在 HIV/AIDS和/或HIV/AIDS 恶性肿瘤的情况下。此外，虽然总CD4 +T细胞计数被用作疾病进展或治疗效果的标志（因为CD4 +T细胞计数通过高效抗逆转录酶病毒治疗恢复），但尚不清楚所有亚组是否按比例恢复，或者某些亚组或比例是否恢复的亚群使 HIV/AIDS患者对感染具有抵抗力，但更容易患上恶性肿瘤。

生活方式的选择也明显影响癌症风险。吸烟在AIDS病毒人群中很常见。超过 50%的AIDS感染者吸烟。吸烟的AIDS感染者患AIDS定义癌症和AIDS非定义癌症 的风险更高，包括那些涉及肺、食道、肾脏、膀胱、头颈部、乳房和子宫颈的疾病。吸烟与结肠癌和肝细胞癌之间的相关性不强。酒精成瘾在AIDS感染者中也更为常见。吸烟者的癌症死亡率是不吸烟者的三倍。 此外，在评估所有死因时，与不吸烟的AIDS感染者相比，吸烟的AIDS感染者与AIDS相关和非AIDS相关的死亡率要高5倍。饮酒还与口腔癌 、食道癌、咽癌、喉癌和肝癌有关。

接触致癌病毒、CD4 +T细胞恢复和生活方式的差异可能会强烈影响AIDS感染者中某些癌症的发病率，但为什么这些人通常被诊断出患有比一般人群更晚期的肿瘤需要进一步研究。在考虑AIDS感染者中各种癌症的发病率时，医疗保健方面的差异以及AIDS感染者获得医疗服务的方式以及少数民族人群中AIDS和癌症的较高发病率是另外重要的一点。

HIV感染导致CD4 +T细胞衰竭，导致无效的 CD4+T，无帮助的CD8 + T 效应细胞和 B 细胞，这导致抗肿瘤反应降低并导致AIDS定义癌症增加。缺乏CD4+T细胞帮助，导致缺乏对致癌感染的反应，导致细胞和分子失调，从而导致AIDS定义癌症和AIDS非定义癌症增加。HIV 感染导致慢性炎症状态，导致随后通过尚未充分了解的机制，增加AIDS定义癌症和AIDS非定义癌症。HIV/AIDS 中行为的增加（例如吸烟和酒精过度消费）导致AIDS定义癌症和AIDS非定义癌症的增加。尽管非进展者（即 HIV 患者不需要治疗，同时长时间保持低/检测不到的 HIV 病毒载量）中的 CD4 + 细胞计数正常，但AIDS非定义癌症继续增加，高于非 HIV 感染人群中发现的水平。在接受高效抗逆转录酶病毒治疗治疗的 HIV 患者中， CD4+细胞计数恢复，并观察到AIDS定义癌症的减少，但AIDS定义癌症仍高于非 HIV 感染人群中发现的水平。尽管CD4 +细胞总数恢复，但 CD4 +T细胞亚群分布（Th1、Th2、Th9、Th17、Th35、Treg 细胞等）可能不会恢复到正常比例，并且CD4+细胞的增加允许用于 CD4+细胞相关/依赖性癌症的生长。在感染导致年龄增加（即AIDS非定义癌症生长的时间）的情况下，使用高效抗逆转录酶病毒治疗增加存活率会延长寿命。高效抗逆转录酶病毒治疗的存活率增加导致涉及 HIV/AIDS 相关行为的时间延长（例如吸烟、酗酒、静脉注射毒品和导致致癌感染的不安全性行为），并导致随后 HIV感染者和AIDS非定义癌症的增加。

④2019年，Ayumi Tamanaha-Nakasone在“K1 gene transformation activities in AIDS-related and classic type Kaposi’s sarcoma: Correlation with clinical presentation”^[19]一文中指出：卡波西肉瘤相关疱疹病毒可引起AIDS相关卡波西肉瘤以及典型的卡波西肉瘤，但其临床表现不同，其作用机制有待进一步阐明。据报道，卡波西肉瘤相关疱疹病毒 K1基因通过免疫受体酪氨酸基激活基序参与肿瘤的发生。由于我们发现从AIDS相关卡波西肉瘤和经典卡波西肉瘤分离的卡波西肉瘤相关疱疹病毒 K1基因的序列变化，我们假设K1基因的转化活性有助于不同的临床表现。为了评估我们的假设，Ayumi Tamanaha-Nakasone的研究比较了K1基因在AIDS相关卡波西肉瘤和经典卡波西肉瘤之间的转化活性。分析了酪氨酸基激活基序的活性以及下游AKT和NF-κB的活性。我们发现，与经典卡波西肉瘤相比，AIDS相关的卡波西肉瘤的转化活性更强，且与经典卡波西肉瘤相比，AIDS相关的K1基因诱导的酪氨酸基激活基序活性更高，导致更强的抗逆转录酶病毒治疗和NF-κB活性。在AIDS相关的卡波西肉瘤表达细胞中，小干扰RNA下调K1基因可导致转化特性的丧失，并降低ARK和NF-κB活性，提示K1基因的转化活性与酪氨酸基激活基序信号转导有关。我们的研究表明，AIDS相关K1基因的转化活性增加与其临床侵袭性有关，而经典型K1基因的转化活性较弱则与临床表现温和和自发消退有关。经典卡波西肉瘤的自发消退机制可能为肿瘤的治疗提供新的策略。

Ayumi Tamanaha-Nakasone指出：卡波西肉瘤是一种主要影响皮肤组织的中等恶性软组织肿瘤;然而，它可能会扩散到淋巴结和内脏器官。根据临床表现，卡波西肉瘤可细分为四种类型，即AIDS相关卡波西肉瘤、经典卡波西肉瘤、地方性卡波西肉瘤和医源性卡波西肉瘤。AIDS相关卡波西肉瘤作为AIDS相关综合征的机会性感染发生在严重免疫缺陷的AIDS患者中。AIDS相关的卡波西肉瘤发展为多发性皮肤病变，并迅速扩散，进展为肺、肝、胃肠道和肾上腺的内脏病变，其特征为侵袭性表现。典型的卡波西肉瘤是在东欧、地中海、非洲赤道地区和日本西南亚热带岛屿冲绳岛特有的。典型的卡波西肉瘤通常影响老年人，其中男性有更大的风险。典型的卡波西肉瘤发生在四肢的多发性皮肤病变，但病变通常局限于皮肤，很少累及内脏器官。经典卡波西肉瘤的皮损缓慢增长，数量仅缓慢增加，部分皮损可自发消退。虽然有报道伊马替尼或抗逆转录病毒联合化疗可使AIDS相关卡波西肉瘤部分消退，但经典卡波西肉瘤自发消退的机制尚不清楚。非洲流行的卡波西肉瘤发生在赤道非洲的儿童和年轻人，与AIDS病毒感染无关。地方性卡波西肉瘤的病变出现皮肤病变，可影响淋巴结。医源性卡波西肉瘤与实体器官移植或免疫抑制治疗相关，影响皮肤和内脏器官，临床病程不同。

1994年，Chang等人从卡波西肉瘤病灶中分离出卡波西肉瘤相关疱疹病毒 。目前，卡波西肉瘤相关疱疹病毒被认为是类型卡波西肉瘤的致病因子。由于部分卡波西肉瘤相关疱疹病毒基因具有序列多态性，分子流行病学研究已建立了卡波西肉瘤相关疱疹病毒基因型。在卡波西肉瘤相关疱疹病毒的序列可变区域中，位于基因组5端的ORF K1基因是高度可变的，利用ORF K1基因对卡波西肉瘤相关疱疹病毒进行基因分型。K1基因编码一个包含289个氨基酸的跨膜蛋白，包括高度可变的糖基化n端外域，保守的跨膜区域，以及包含一个基于免疫受体酪氨酸激活基序的胞质结构域。K1蛋白通过酪氨酸基激活基序信号通路组成性地激活下游Akt和NF-κB信号通路，参与卡波西肉瘤相关疱疹病毒的肿瘤发生。K1基因在体内和体外均表现出转化活性，被认为是与卡波西肉瘤相关疱疹病毒肿瘤发生相关的重要基因。在之前的一项研究中，我们比较了冲绳地区AIDS相关卡波西肉瘤和经典卡波西肉瘤的K1基因序列，该地区已有相当数量的经典卡波西肉瘤病例报道17例。冲绳地区典型卡波西肉瘤的K1基因氨基酸序列在可变区2存在5个氨基酸缺失，与AIDS相关卡波西肉瘤相比，可变区1和可变区2中存在许多氨基酸替换。这些结果提示K1基因在AIDS相关卡波西肉瘤和经典卡波西肉瘤之间的转化活性不同，这种差异可能与临床表现有关。为了比较K1基因在AIDS相关卡波西肉瘤和经典卡波西肉瘤中的转化活性，我们将这些卡波西肉瘤相关疱疹病毒中的K1基因引入到小鼠胚胎成纤维细胞中，并比较它们的转化活性。这是第一个比较K1基因在AIDS相关卡波西肉瘤和经典卡波西肉瘤中的转化活性的报道。

目前AyumiTamanaha-Nakasone的研究表明，与经典的K1基因相比，与AIDS相关的K1基因具有更强的转化活性，具有更高的酪氨酸基激活基序和下游通路活性。此外，K1基因的敲除导致了转化活性的丧失，并降低了下游信号转导。我们发现，AIDS相关K1基因的转化活性增加与AIDS相关卡波西肉瘤的临床侵袭性有关。相比之下，经典K1基因较弱的转化活性似乎与较轻的临床表现相关。卡波西肉瘤相关疱疹病毒 K1基因是一种跨膜蛋白，含有酪氨酸基激活基序在细胞质区，并参与转化。当被激活(即磷酸化酪氨酸残基)时，酪氨酸基激活基序会招募特定的Src激酶，如Lyn和Syk。磷酸化的Lyn和Syk通过激活PI3K/Akt、mTOR、NF-κB、Wnt和MAPK信号通路传导下游信号通路。在本研究中，与经典的K1基因相比，AIDS相关的K1基因诱导更高的Lyn活性。此外，与酪氨酸基激活基序活性相关的经典K1基因相比，AIDS相关K1基因诱发的NF-κB和PI3K/Akt活性更强。K1基因已被证明在体外诱导啮齿动物成纤维细胞转化，并在活体中诱导普通狨猴淋巴瘤。K1基因还能够通过增加PI3K/Akt通路的活性使人脐静脉内皮细胞永生。K1转基因裸鼠中Lyn激酶活性的增加通过同时诱导血管内皮生长因子VEGF和核转录因子NF-κB活性的增加引起淋巴细胞生成。我们在注射ak1的裸鼠中观察到肿瘤形成，而在注射ck1的裸鼠中未观察到肿瘤形成。这些结果表明，与经典K1基因相比，AIDS相关K1基因的显著转化活性与更高的酪氨酸基激活基序信号通路相关。AK1细胞中K1基因敲低失去转化活性的事实也支持这一假设。除K1基因外，卡波西肉瘤相关疱疹病毒基因组编码80多个基因，包括LANA、d型细胞周期蛋白、Flice抑制蛋白、IL-6、CC趋化因子同源物、G蛋白偶联受体等多种病毒致癌基因29个。这些病毒癌基因的氨基酸序列，除了K1基因和K15基因外，都很保守，而K1基因和K15基因的氨基酸序列则表现出很大的变异性。由于其序列变异程度巨大，K1基因通过区分基因型A、B、C和D被专门用于卡波西肉瘤相关疱疹病毒的分类。考虑到序列变异与K1基因转化活性的相关性，我们假设卡波西肉瘤相关疱疹病毒基因型之间的毒力差异源于K1基因亚型之间转化活性的差异。

Mancuso等人报道了典型卡波西肉瘤的卡波西肉瘤相关疱疹病毒基因分型与其临床表现之间的关系。本研究发现大部分快速进展者与基因型A相关，而缓慢进展者与基因型C相关，提示卡波西肉瘤相关疱疹病毒基因型与临床表现相关。卡波西肉瘤相关疱疹病毒基因型A和C主要分布在欧洲、美国、中东和亚洲。有趣的是，基因型A在AIDS相关的卡波西肉瘤患者中普遍存在，而基因型C不仅在AIDS相关的卡波西肉瘤中存在，而且在经典的、地方性的和医源性的卡波西肉瘤中也存在。在我们之前的研究中，序列分析显示AIDS相关的K1基因对应于基因型A，而经典的K1基因对应于基因型C。根据之前的研究结果和我们的数据，AIDS相关卡波西肉瘤与经典卡波西肉瘤临床表现的差异与AIDS相关K1基因与经典K1基因转化活性的差异有关。

由于AIDS相关的卡波西肉瘤是在AIDS患者中出现的一种机会性感染，而典型的卡波西肉瘤通常出现在老年人中，因此卡波西肉瘤的肿瘤发生可能与宿主免疫有关。因此，需要在模拟免疫受损的条件下利用k1基因表达细胞进一步研究，以阐明卡波西肉瘤的发病机制和临床表现的差异。综上所述，AIDS相关的K1基因通过其较高的酪氨酸基激活基序信号转导活性比经典的K1基因更强，从而导致NF-κB和PI3K/Akt信号转导活性增加。

AyumiTamanaha-Nakasone的研究结果表明，AIDS相关卡波西肉瘤和经典卡波西肉瘤的临床表现差异与AIDS相关K1基因和经典K1基因转化活性的差异有关。

2.1.4 AIDS定义疾病发病机制                                                                                                     

①2012年，Cason  Antonio等人在“Candida and candidiasis in HIV-infected individuals The boundaries of symbiosis, opportunistic behaviour and frank pathogenicity are lost”^[20]一文中指出：在这个有效的抗逆转录病毒治疗和随之而来的免疫重建的时代，口咽和食管念珠菌病在全球 HIV环境中仍然是两种临床相关的表现。这两种疾病主要由白色念珠菌引起，白色念珠菌是一种多态性真菌，在健康个体中是一种共生微生物，但在虚弱的宿主中可能成为侵袭性病原体。实际上，白色念珠菌共生并不是人类微生物群的许多组成部分之一的良性行为的结果，而是宿主强大的先天性和适应性免疫反应，限制了上皮细胞上潜在危险微生物的生长。防御真菌的一项重要资产是T辅助细胞的 Th17功能子集。随着HIV感染的进展，这些细胞的选择性损失导致口腔上皮上的真菌含量衰减，并允许白色念珠菌表达其致病潜力。这种潜力的一个重要部分是逃避宿主免疫和增强炎症和免疫激活的机制。在白色念珠菌中，这些机制大多被纳入特征形态发生转变并由其表达，例如酵母到菌丝的生长和白色到不透明的转换。此外，HIV感染会产生一个“环境”，选择真菌过度表达毒力潜力，尤其是分泌的天冬氨酰蛋白酶。这些酶可以降解关键的宿主防御成分，例如补体和上皮防御蛋白，例如组蛋白5和 E-钙粘蛋白。似乎这种增强的念珠菌毒力的一部分可能是由结合真菌对 HIV和/或由HIV蛋白如 GP160和Tat 诱导。口腔念珠菌病和食管念珠菌病都可以通过新旧抗真菌药来控制，但在没有宿主合作的情况下，抗念珠菌治疗从长远来看可能会变得无效。由于这些原因，正在研究针对毒力因子和特定免疫干预的新疗法。在这些新方法中，疫苗接种是一种很有前途的方法。两种基于白色念珠菌在体内主要表达的抗原的亚单位疫苗，即 Als3 粘附素和 Sap2，最近进行了 1 期临床试验。总体而言，对 HIV 阳性患者的念珠菌和念珠菌病的研究肯定有助于更有效地控制 该微生物还可以提供有关AIDS病毒与宿主关系本身的有用信息，有助于对抗病毒。                                                                    

由于Klein等人的报告，1984 年，口咽念珠菌病已成为HIV 感染的标志性特征。AIDS 定义的疾病之一是食管念珠菌病，通常发生在CD4+细胞计数低于 200个细胞/μl时。在当前的抗逆转录病毒疗法和HIV 耗竭宿主免疫的免疫重建时代，口腔念珠菌病的发病率显着下降，但在几个人群中仍然很常见。这包括难以获得抗逆转录病毒治疗或免疫反应失败和对 HIV 药物耐药的个体。流行病学调查和解剖记录表明，黏膜念珠菌病作为HIV 个体的重要医学表现的持续威胁，以及在接受抗逆转录酶病毒治疗的个体中念珠菌持续口腔定植率很高。这种持久性与致病念珠菌种类的范围扩大和抗真菌耐药性的增加有关，这严重威胁了抗真菌药的功效。多种念珠菌可引起口腔念珠菌病和食管，但在大多数调查中，白色念珠菌在数量上大大超过其他酵母菌，本综述将基本上仅限于这种真菌。其他致病念珠菌种类是热带念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和Dublin念珠菌。C.dubliniensis在生物学上比其他物种更接近，并且经常被误诊为C.albicans. 在分娩期间或出生后不久，胃肠道会被这种真菌定殖，然后成为正常的人类共生体。它经常从健康个体的皮肤、口腔和阴道腔中分离出来。白色念珠菌是一种真核二倍体微生物，具有复杂的生命周期，包括有性阶段（交配）和不同的生长形式，在体内主要以单细胞酵母和多细胞菌丝细胞为代表。后者主要在黏膜感染中占主导地位。菌丝细胞是通过所谓的二态转变形成的，这是一种非常重要的生物学现象，是对宿主念珠菌的许多后果之一关系。                                                                            二态过渡：                                                                               

白色念珠菌的菌丝是由酵母形成的细胞通过形成短胚管产生的，通过进一步伸长和分枝，形成真正的菌丝体。相互缠绕的菌丝网在上皮细胞上形成生物膜，与募集的中性粒细胞、巨噬细胞、组织基质和细胞碎片一起是典型真菌斑块（“鹅口疮”）的主要成分。胚管很容易在体外诱导和监测，因此已被深入研究以了解菌丝形成的机制。血清，以及糖类和氨基酸等简单化合物，无论是否含有CO2，以及37°C 的温度都可以诱导胚管形成。这一过程通过激活多种信号级联反应而发生，例如 Efg1 介导的环磷酸腺苷和Cph1介导的丝裂原活化蛋白激酶通路，而 Ras1可能是这两种通路的主要上游调节因子。白念珠菌群体感应分子Farnesol可抑制菌丝发育，白念珠菌群体感应分子Farnesol是一种可抑制 Ras1-cAMP 通路的自调节化合物。尽管菌丝形式在很大程度上占主导地位，但在感染中可以发现所有形式的生长。短胚芽管是二态酵母菌丝体转变的过渡阶段，后者是一种多细胞形式，具有所谓的新细胞组织（更多的细胞核没有隔膜分离）。真正的菌丝体是 菌丝。典型的卵形酵母细胞可以通过出芽进行繁殖，优选在 28°C 下，使酵母形式永久存在，或产生胚芽管，通常在 37°C 下，然后产生菌丝。假菌丝体是由细长的酵母细胞而不是真正的菌丝制成的。白色不透明开关是从酵母形式细胞（形成典型的白色菌落）到细长细胞类型（形成不透明菌落）的可逆转变。不透明细胞能够通过释放信息素向白细胞发出信号，以形成生物膜促进细胞交配和攻击行为。环境生态位可能会通过复杂的监管电路诱导从一个阶段到另一个阶段的转变。                                                                  白色不透明开关：                                                                    

酵母细胞在固体培养基上产生典型的白色菌落，也可以自发地低频转变为产生特征性不透明菌落的略微拉长的细胞。这种“白色-不透明开关”是一种独特的现象，对于真菌交配和完成“副性”周期至关重要。在这个循环中，由两个有性能力的二倍体细胞交配产生的四倍体细胞不是通过减数分裂而是通过染色体丢失而恢复为二倍体。交配是由信息素诱导的。一种已鉴定的信息素是 13 个氨基酸的肽。白色-不透明开关对白色念珠菌有重要影响致病性，特别是在粘膜上，通过影响真菌粘附和生物膜形成（群体感应）。N-乙酰基-D-氨基葡萄糖是白色念珠菌菌丝转变的主要诱导剂，也是白色-不透明开关的诱导剂。实际上，菌丝转变、白色不透明转换和生物膜形成是紧密相关的现象，其中包含了许多白色念珠菌独特的生物学和致病性。                                                                                                                     白色念珠菌的细胞壁：                                                                              

所有形式的念珠菌生长都有一个复杂的细胞壁，它实际上决定了真菌的形态并确保在渗透和其他压力下的生存能力。酵母和菌丝细胞在其表面表达不同的多糖组合（如甘露聚糖、β-葡聚糖和几丁质）和被宿主受体（模式识别受体）识别为病原体相关分子模式的糖-蛋白质复合物。细胞壁结构。这种结构被认为源自由分子复合物组成的独特模块的并排并列，该分子复合物呈现与β1-6和β1-3葡聚糖连接的不同N-连接和O-连接甘露糖蛋白。该复合物含有残余物糖基磷脂酰肌醇锚定从糖蛋白复合物转运通过细胞膜。二硫键将模块保持在一起形成纤维层。潜在的结构基础是甘露糖蛋白成分下方的刚性β-葡聚糖-几丁质聚合物，并赋予整个细胞壁强度。一些蛋白质不是糖基磷脂酰肌醇，并且被认为直接将葡聚糖与几丁质结合以赋予更大的强度。在细胞表面，或无论如何可与模式识别受体结合，有几种病原体相关的分子模式（例如α-甘露聚糖、磷酸甘露聚糖和β-甘露糖苷、β-葡聚糖、几丁质）是先天性和适应性免疫反应。模式识别受体还包括甘露糖结合凝集素、dectin-1、dectin-2、DC-SIGN 和Fcgamma 受体。                                                                                                                          白色念珠菌形态变化的后果：                                                              

尽管对白色念珠菌多态性增强的生物学原因知之甚少，但其对宿主-念珠菌关系的影响是相当确定的。特别是菌丝生长对宿主的影响巨大。酵母形式的细胞（至少达到一定数量）具有良好的耐受性，因为它们被先天免疫和适应性免疫的各种有效反应阻止。相比之下，菌丝细胞表现出增加的粘附上皮细胞的能力，通常以药物难治性生物膜的形式出现，抵抗吞噬作用，侵入上皮组织。进入上皮屏障可以通过内吞作用或通过主动渗透发生，并机械地和/或通过毒力因子的详细说明引起上皮细胞损伤。在白色念珠菌中已经描述了许多推定的毒力因子。在这些因素中，最能表征的因素之一是分泌的天冬氨酰蛋白酶蛋白家族。白色念珠菌和都柏林念珠菌对重建口腔上皮细胞的影响。白色念珠菌产生大量菌丝，侵入上皮组织，导致其严重紊乱。都柏林念珠菌在不触发菌丝的培养基中生长，仍处于酵母阶段，不会侵入角质表层，只会造成有限的组织损伤。已知的胃蛋白酶抑制剂 A对念珠菌汁液的抑制作用以及序列和结构数据为研究抗逆转录病毒疗法鸡尾酒的HIV 天冬氨酰蛋白酶抑制剂对白色念珠菌汁液和念珠菌病实验模型的影响提供了基础。人类似乎有能力通过控制其侵略性特征来有效控制上皮细胞上过多的白色念珠菌生长。特别是，上皮组织可以明显区分两种形式的 白色念珠菌生长，并通过几种免疫机制对菌丝的入侵尝试做出强烈反应，如下所述。上皮防御资产及其感知白色念珠菌酵母和菌丝之间差异的能力。上皮构成抵抗微生物攻击的物理、微生物和免疫屏障。物理屏障本身不足以阻止微生物病原体，包括机会主义病原体，如白色念珠菌。竞争性细菌共生体和 IgG 和 IgA 抗体、抗微生物化合物的存在阻碍了真菌粘附、上皮穿透和损伤，特别是乳铁蛋白和由上皮细胞本身和在粘膜巡逻的其他先天免疫系统细胞产生的肽。钙调神经磷酸酶、histatin-5 和 β-防御素是此类化合物的显着例子。通过招募抗念珠菌效应细胞和产生促炎细胞因子，可以进一步扩大这种防御性武器库。这一过程发生在上皮细胞通过其受体（包括骨髓细胞中发现的几乎所有 Toll 样、C-凝集素样和 NOD 样受体）与真菌病原相关分子模式的相互作用，感知到由真菌病原相关分子模式压倒性生长所代表的危险。                            白色念珠菌的菌丝细胞：

事实上，将共生酵母形式与真菌的侵袭性菌丝细胞区分开来的能力是上皮细胞的基本属性。最近报道了这种辨别能力的一些相关方面。上皮组织可以通过两相丝裂原活化蛋白激酶途径对真菌的存在作出反应。在第一阶段，发生不会引起炎症细胞因子反应的中度丝裂原活化蛋白激酶激活，这是一种耐受有限数量酵母细胞存在的反应，如在共生状态下。第二个激活阶段更加稳健，因为它涉及一个额外的丝裂原活化蛋白激酶途径，导致 M丝裂原活化蛋白激酶APK磷酸酶的激活和促炎细胞因子的产生，如 IL-1 和 IL-6 。此外，菌丝刺激炎症小体的激活，例如 NLRP3 和 NLRC4（后者在口腔黏膜中表现突出），并通过 caspase 1 途径导致IL-1β 和 IL-18 的产生。最终，两种激活模式，特别是 NLRC4 炎性体，调节 Th17 细胞以及随后的下游产生/募集这些体液和细胞因子，如果有效调节，可以有效地对抗念珠菌入侵、炎症和上皮破坏。CD4 + T辅助细胞的作用共生还刺激强大的、终生的体液和细胞适应性免疫反应，包括涉及CD4 +和 CD8 + T 细胞的活动。这些细胞与先天免疫合作来控制真菌的生长，但不能（也可能不需要）根除它。与HIV 诱导的 CD4 T 细胞损失在口腔念珠菌病和食管念珠菌病的表现中已证明的关联一致，动物模型中的 Th1 和 Th17 细胞反应似乎有助于粘膜保护]。然而，对这些免疫活动的相对贡献的大小、调节性T细胞对它们的免疫调节以及免疫保护长期以来一直难以捉摸。最近的数据强调了 Th17 细胞功能亚群的早期主要防御作用，具有 Th17 细胞因子特征 IL-17（A 和 F）和 IL-22，可能由 Th1/调节性T细胞细胞增强/调节。Th17 细胞因子将 CD4 细胞与中性粒细胞 反应联系起来，其中一组可溶性抗菌肽和趋化因子协同对抗上皮细胞上的真菌。最近的数据还表明，黏膜淋巴组织的其他参与者，例如共同表达 Th1 和 Th17 生物标志物并产生两种各自的细胞因子特征干扰素-γ 和 IL-17的念珠菌特异性Vdelta1 T 淋巴细胞，可能发挥作用。值得注意的是，这些细胞在 HIV 阳性患者中扩增，可能是为了填补由 CD4 细胞损失产生的防御缺口。仅显示了主要的激活和调节细胞因子（Th1 和 Th17 细胞的特征细胞因子）。模式识别受体分子在树突状细胞、巨噬细胞和上皮细胞之间可能不同，并且在病原体相关模式分子结合的强度和幅度以及随后的细胞内信号传导中的参与程度不同，具体取决于酵母和菌丝形式。识别后，一连串发生的事件和机制涉及转录因子、炎症激活和细胞因子，如 1 型 IFN。IL-10、IL-12、IL-23 等依赖于信号级联并导致 Th17 成熟和扩增。IL-23 对Th17 扩增尤为重要。这些辅助淋巴细胞产生 IL-17（IL-17 A 和 IL-17F 同种型），其活性募集抗念珠菌效应物，如中性粒细胞。它诱导趋化因子以放大细胞募集和各种体液防御因子，包括 β-防御素、趋化因子和促炎细胞因子，它们在感染部位协同对抗念珠菌。

CD8+T细胞和抗体在没有CD4+T细胞的情况下，CD8+T细胞细胞及其细胞因子是否可以介导甚至发挥抗念珠菌活性存在争议。CD8+T细胞（尤其是活化的记忆CD8+T细胞）在人体黏膜中具有高度代表性，并且可以被角质形成细胞产生的 IL8 吸引到上皮。E-钙粘蛋白结合还有助于 CD8+细胞从黏膜运输到上皮细胞。此外，CD8+细胞可以在真菌内化后对表达念珠菌抗原的角质形成细胞发挥细胞毒活性，或者可以增强其他效应细胞如巨噬细胞和中性粒细胞的活性。最后，关于任何直接能力的报告相互矛盾IL-2 激活的 T 细胞和自然杀伤细胞直接结合并杀死真菌。在任何情况下，这些CD8+细胞介导的机制显然无法在没有CD4+细胞对应物的情况下控制真菌生长。相反，CD8+细胞特别是那些表达 CD38 标记的细胞）是HIV 阳性患者免疫激活和疾病进展的重要信号。白色念珠菌定植也引发了主要针对真菌细胞壁的免疫优势成分（如甘露糖蛋白）的大量抗体反应。在 HIV 感染以及相关的 B 细胞活化和高丙种球蛋白血症期间，它们的水平和特异性似乎没有变化。尽管大多数优势抗体似乎对预防口腔疾病无效，或者甚至可以通过偏离保护性宿主反应来增强疾病，但已经报道了一些保护性特异性和同种型。这些因素可能与疫苗诱导的免疫保护有关。                                      疾病测定：                                                                           

长期以来，CD4+T辅助细胞从保护性 Th1 转变为非保护性 Th2 细胞因子谱的缺失一直被认为是HIV 感染进展为 AIDS 的免疫学决定因素，同时出现了包括念珠菌病在内的 机会 性感染。CD4+T细胞谱系中的 Th17 细胞功能亚群现在似乎随着 HIV 感染的进展而被选择性地耗尽。相比之下，在 HIV感染的长期非进展者中，Th17 细胞作为整体循环CD4+T细胞得到了很好的保存，并且在与抗逆转录酶病毒治疗相关的情况下得以恢复。连同来自实验性感染的证据和基因多态性研究 ，Th17 亚群的耗竭与黏膜念珠菌病的发病/进展之间似乎存在密切联系。在这种机制情况下，在 HIV 感染进展期间Th17 细胞的选择性消耗是白色念珠菌压倒上皮防御并导致疾病的关键宿主决定因素。此外，Th17 细胞丢失可促进肠道微生物成分的易位，从而导致 HIV 感染的另一个显着特征，即进行性免疫激活，也可导致淋巴细胞生成衰竭。除脂多糖 外，我们还检测了AIDS 患者血清中的念珠菌细胞壁成分。据报道，这种真菌的甘露糖蛋白和 β-葡聚糖成分是促炎细胞因子的良好诱导剂，例如 IL-1β、IL-6 和 TNF-α，不仅来自抗原呈递细胞和单核细胞，而且来自中性白细胞 。HIV 阳性患者。有趣的是，来自 HIV 阳性患者的甘露糖蛋白刺激的中性粒细胞，即使在 HIV 感染的早期阶段，类似于脂多糖刺激的中性粒细胞，也比来自健康未感染对照的同样刺激的中性粒细胞产生更多的IL-6 和 TNF-α。其他引起炎症的真菌成分可能是树液，其分泌物在HIV 阳性患者中特别丰富。总体而言，总体情况与口腔念珠菌病和食管念珠菌病在CD4+T，特别是 Th17CD4+T功能亚群深度耗尽时表现出来的概念是一致的。其他促成事件可能是 HIV诱导的粘膜上皮细胞巡逻的改变，以及 HIV 感染表达CXCR4 和神经酰胺受体的上皮细胞的有限但可行的能力。数据还表明，念珠菌成分添加到其他微生物成分中，特别是脂多糖 ，导致免疫激活HIV阳性患者。促进过度炎症反应也可能影响念珠菌病本身的演变。                                                                             HIV 的情况、念珠菌的情况以及两者的情况 ：                                         

免疫反应的丧失/失调在确定口腔念珠菌病和更多的食管念珠疾病中起关键作用的证据是相当重要的。尽管如此，以组织屏障、先天性和适应性免疫反应之间的密切合作和整合为中心的抗念珠菌免疫的丰富武器表明，具有“低致病性”的“共生”微生物（如白色念珠菌）的生长仍可能是控制在上皮细胞上。这个事件不会发生，因为这种真菌不是疾病发作和结果的良性被动参与者。首先，白色念珠菌，特别是在菌丝形式下生长时，具有表达许多免疫逃避因子的潜力。这些因素可以改变或转移先天免疫和适应性免疫的关键抗念珠菌反应，包括细胞因子产生的改变、 中性白细胞吞噬作用的障碍以及防御蛋白的杀伤和降解。虽然很可能没有一个仅上述因素是如此普遍，以至于它们本身就可以解释真菌从宿主反应中逃脱的原因，它们的合作可以支持攻击性特征，特别是在防御受损的宿主中，例如 HIV 阳性患者。                                                                                                       一些免疫逃避事件归因于白色念珠菌的菌丝细胞及其生物学相关性：                      

更一般地说，白色念珠菌在 HIV阳性患者中发现了一个有利的环境，可以过度表达其“毒力”属性，这最终会导致 HIV阳性患者的免疫失调状态。最值得注意的是加速的菌丝生长和汁液产量的显着增强。后一种现象已被反复报道在HIV阳性患者的口腔和阴道腔中发生。在体内检测到增强的树液产生，并随着HIV感染的进展阶段而增加。有趣的是，这种现象可能源于病毒与真菌稳定结合和/或通过 HIV 包膜 (GP160) 或其他病毒蛋白如 Tat诱导 Sap 。毒力性状的过度表达或什至选择更具毒力的真菌基因型是否是由于 HIV 结合本身或 HIV蛋白或其他事件的诱导，尚未确定。无论机制如何，并且由于上述 Sap 特性，Sap基因过表达和/或高 Sap 生产基因型的选择可能代表粘膜感染的主要致病性打击并有助于免疫激活。                                                                                                                         念珠菌与AIDS病毒的直接关系：                                                       

HIV 蛋白酶也是一种天冬氨酰蛋白酶，与白色念珠菌Sap，特别是 Sap2 具有较高的序列同源性。病毒蛋白酶可能是真核树液的前身。因此，更重要的是，抗逆转录酶病毒治疗鸡尾酒中存在的HIV蛋白酶抑制剂可在体外和体内抑制念珠菌汁液。这一发现，连同一些临床印象，使我们自己和其他人假设抗逆转录酶病毒治疗患者中口腔念珠菌病的早期显着减少也是由于直接抗念珠菌活性抗逆转录酶病毒治疗中存在HIV蛋白酶抑制剂，增加了或许也有利于已知的CD4+细胞免疫重建。这些观察结果已扩展到其他真菌和疟原虫，并引起了人们对以Sap为靶点的新型抗念珠菌药物的兴趣。第二个有趣的共同点是 2G12 抗体（一种广泛中和的抗 HIV 抗体）识别的糖表位也为白色念珠菌（和热带念珠菌）所共有。最后，据报道，来自HIV调节蛋白（如 Rev和 Tat）的肽具有抗真菌活性，具有不同的机制。这些可能与许多其他抗体衍生的抗菌肽共有的机制有关，其中一种通过共受体模拟影响 HIV。白色念珠菌与人类的相互作用是非常成功的适应的一个例子，与健康宿主在半共生关系的极端。相反，这种相互作用可能跨越边界，将安全的共生主义与机会主义行为和免疫失调或虚弱宿主的坦率致病性分开。白色念珠菌与人类共生菌一样成功，就像人类病原体一样。它与 HIV 阳性患者的关系是机会主义微生物如何有效利用病毒引起的免疫系统损伤并动员其武器库进行破坏的真正典范的上皮屏障。在侵入上皮屏障时，真菌可能利用其欺骗或逃避宿主免疫的能力。这种能力是由于许多“毒力”因素在很大程度上结合并表达在形态变化中，例如酵母到菌丝的转变和白色不透明的转换。从这个角度来看，对白色念珠菌和念珠菌病的研究构成了一个独特的模型，可以深入了解微生物生长习性与宿主反应之间的关系。对黏膜念珠菌病和HIV-念珠菌共同发病机制的研究极大地促成了这样一种观点，即 T 辅助细胞的功能亚群Th17，可能与 Th1 亚群相关并受调节性T细胞的调节，在防御中起关键作用。对抗黏膜念珠菌病。这些研究也鼓励了改变或整合当前的抗念珠菌化学疗法与针对主要毒力因子（例如 Sap）和疫苗方法的新方法。对白色念珠菌和 HIV之间的共同致病相互作用的研究突出了许多有趣的生物学方面，这些生物学方面源自 HIV 与真菌的相互作用。它们包括病毒与真菌结合的能力以及病毒诱导的其毒力潜力的增强。最后，白色念珠菌本身及其一些主要致病成分参与慢性炎症和免疫激活过程的能力在 HIV 阳性患者中非常明显，可能会加剧 HIV发病机制。“体内”宿主-念珠菌关系的许多方面仍不清楚。这些问题包括真菌免疫逃逸机制在体内的普遍性、 Th1和 Th17细胞各自的贡献，以及可能在防御中的抗体，其他 T 细胞如调节性T细胞和 CD8+细胞是否以及如何调节和/或与它们的细胞因子的保护也避免了过度的局部炎症，什么样的真菌成分或产物实际上被酵母或菌丝识别受体在白色念珠菌生长的不同形式和阶段的识别和能力 激活炎症小体。最近的一些建议表明，除了细胞表面 病原相关分子模式外，白色念珠菌汁液在上皮穿透和损伤阶段以及炎症中都存在。除了人类多态性研究，大部分相关信息来自实验鼠模型和人类重组上皮的体外研究。然而，必须谨慎地将这些数据直接转化为人类疾病。所有这一切都需要进一步的调查，旨在揭示AIDS病毒环境中 念珠菌行为的多方面。这些研究肯定会有助于更有效地控制并提供有关HIV 与宿主关系本身的有用信息，有助于对抗病毒。                                                                                    ②HIV相关性HIV相关的神经认知障碍                                            

·  AIDS-痴呆复合症或 HIV相关性痴呆是指定用于表示可能使 HIV-1感染过程复杂化的认知、运动和行为功能障碍的术语。尽管HIV-1 在感染过程中早期进入中枢神经系统并引发局部病毒复制，但这并不是疾病的同义词，因为HIV-DNA（前病毒细胞整合形式的病毒基因组）和 HIV-RNA（病毒复制的表达）可以在大多数HIV 感染患者中得到证实。若干研究报告了脑脊液中的病毒载量与受 HIV抗体影响的患者认知功能障碍的程度和严重程度之间存在正相关关系。与大脑中 HIV-1感染相关的组织病理学异常的特征是含有多核巨细胞的小胶质结节（HIV脑炎）、广泛的反应性星形细胞增多症伴白质苍白（HIV脑病）、皮质神经元丢失和空泡性脊髓病。大体检查显示皮质萎缩和心室扩张，异常通常位于深部结构（包括半周白质、基底节和丘脑），与皮质下痴呆的体征一致。仍然存在几个对正确理解 HIV-1神经发病机制至关重要的开放性问题，以及可能下降的不确定性。

引入高效抗逆转录酶病毒治疗后的HIV抗体：

巨噬细胞和小胶质细胞似乎是HIV-1 感染大脑和 HIV抗体的发病机制 中的关键细胞，因为它们是唯一维持生产性感染的常驻细胞（尽管已观察到潜伏的星形胶质细胞感染）。然而，巨噬细胞和小胶质细胞也可以被感染细胞释放的病毒蛋白脱落因子以及细胞因子激活，它们的感染本身可能不足以启动晚期 HIV-1 疾病的进程，因为免疫需要血脑屏障的失调和改变以确保足够数量的通过脑退化因此，假设其他因素是导致痴呆的事件的重要触发因素。关于为什么 HIV抗体在发病前很少见的一种解释的感染或激活的免疫细胞进入大脑。在HIV-1 感染晚期，巨噬细胞和单核细胞迁移到脑实质的其他明显关键因素是：(1) 表达 CD16的循环单核细胞数量增加（为跨内皮迁移做好准备） 和 CD69（自然杀伤基因复合物的抗原成员）；(2) 释放小胶质细胞和星形胶质细胞通过调节单核细胞通过血脑屏障迁移的趋化因子（如单核细胞趋化蛋白 (MCP)-1）; (3)血管细胞聚集分子-1 的表达增加。在足够数量的受感染巨噬细胞和小胶质细胞进入脑实质后，问题仍然是神经元是如何受损的。HIV抗体与其他神经退行性过程共有的可能最终途径之一是释放细胞毒性物质，这些物质会产生谷氨酸受体的过度激活，特别是N-甲基-D-天冬氨酸亚型的那些。N-甲基-D-天冬氨酸亚型受体的过度刺激会导致细胞内钙的毒性积聚，从而杀死神经元细胞。间接机制机制受感染巨噬细胞介导的神经毒性可能是由于促炎细胞因子（IL-1β 和 TNF-α）、自由基、花生四烯酸和病毒蛋白的释放。最近的一项研究表明， TNF-α启动子区域308 位点的多态性可能在HIV-1 感染患者的 HIV抗体发展中发挥作用。事实上，患有痴呆症的受试者在 TNFα-308 多态性位点表现出A/G 杂合性的可能性大约是没有痴呆症的 HIV 感染患者的10 倍（P = 0.002）。                                                            

HIV相关性脑炎/痴呆发病机制的相关因素由于gp120 和趋化因子受体家族之间的相互作用，趋化因子受体信号传导上调可介导 HIV-1 直接诱导的神经元损伤。在神经母细胞瘤细胞系（不包含其他细胞）和无血清原代神经元培养物（仅包含很少（如果有的话）非神经元细胞）上进行的体外实验支持HIV-1 外壳蛋白神经元的假设损害在没有干预的情况下发挥作用小胶质细胞和星形胶质细胞。使用人类神经元细胞系的神经营养因子进一步研究表明，IIIB gp120（来自与神经元上表达的CXCR4以高亲和力结合的 HIV-1 IIIB 菌株）和趋化因子 SDF-1α 能够诱导神经元凋亡。gp120 和 SDF-1 都刺激 CXCR4 受体，在这两种情况下，p38 丝裂原活化蛋白激酶都是神经元凋亡的信号通路。已经使用不同的模型培养系统显示了HIV-1神经毒性的间接作用，这是由于可溶性因子的释放以响应有效感染的非神经元细胞或 HIV-1 蛋白的脱落。据报道，中枢神经系统中大锥体神经元丢失转基因小鼠过度表达 gp120，在 HIV 感染的人类大脑中也有报道称，海马CA3 区域中表达 CXCR4 的神经元子集也有类似的损失。此外，在培养的神经元和转基因小鼠中，N-甲基-D-天冬氨酸亚型受体拮抗剂美金刚可防止对gp120 的神经元损伤。受感染或激活的小胶质细胞释放的兴奋性氨基酸可能通过兴奋性毒性引起神经元凋亡，从而导致过量产生自由基（一氧化氮和超氧阴离子）并通过过度刺激N-甲基-D-天冬氨酸亚型受体流入Ca2+ 。星形胶质细胞也可能参与兴奋性毒素（如谷氨酸）的产生，并放大积极参与神经元损伤的介质（单核细胞趋化蛋白 1，过氧亚硝酸盐）的反应和释放。有趣的是，CCR5 β-趋化因子受体可能在HIV相关痴呆的进展中发挥保护作用，因为 gp120 诱导的神经元凋亡可以通过 CCR5 激活逆转，通过激活后调节、正常T细胞表达和分泌，或通过 MIP-1α/β，并且已经表明，具有高 β-趋化因子水平的患者在神经心理学测量方面表现更好。抗逆转录病毒治疗对HIV抗体的自然病程有何影响？在未经治疗的 HIV-1 感染患者中，大约 15-20%的病例会出现 HIV抗体 。在引入齐多夫定治疗后，Portegies等人报告了HIV抗体的发病率下降，但这一发现并未通过相对于 1988-1992年期间的多中心 AIDS 队列研究的分析得到证实。然而，尸检研究结果表明HIV-1脑炎显示，接受齐多夫定治疗的患者出现发热多核巨细胞，较少出现HIV白质脑病和严重痴呆，从而支持该治疗的疗效。所有这些研究还表明，齐多夫定的作用与时间和剂量有关。引入含蛋白酶抑制剂的联合疗法与几种机会性感染的显着减少（约 40-80%）有关，但相反，高效抗逆转录酶病毒治疗对 HIV抗体的影响尚不清楚。莫克罗夫特等人。发现AIDS相关痴呆综合征作为一种 AIDS定义疾病在 1995年之前逐渐增加，然后下降，尽管随着时间的推移没有任何显着变化 ( P = 0.78) 。对1982年至1998年390例AIDS 患者脑部尸检的回顾得出结论，脑部 HIV感染的病理表现并没有下降。澳大利亚的一项研究发现，尽管AIDS患者的数量有所下降，但在1992年至1995年期间，将 HIV抗体作为最初的AIDS定义疾病的比例保持稳定（平均为 4.4%），但在 1996年增加到 6.0%，1997年为 6.5%（ P= 0.02）。此外，在澳大利亚引入高效抗逆转录酶病毒治疗后，CD4 细胞在 HIV抗体诊断中的中值显着增加还值得注意的是，在整个研究期间，其他中枢神经系统 AIDS 定义疾病的比例是稳定的，因此表明与其他并发症相比，高效抗逆转录酶病毒治疗对痴呆的影响较小。                                                                  ③中枢神经系统持续存在HIV对发病机制的影响                                                                                     

2019年Bruce, Bruce J. 等人在“Impact of HIV CNS persistence on pathogenesis”^[21]一文指出：来自临床、脑脊液 、神经影像学和神经病理学数据的大量证据表明中枢神经系统持续感染 HIV。临床数据涉及在血液和脑脊液中病毒长期抑制的情况下 HIV相关神经认知障碍的发展。这在 Cysique等人中得到了最好的体现。其中18.1% 出现HIV相关神经认知障碍，主要是较轻的形式 - 无症状神经认知障碍或轻度神经认知障碍 - 在没有混杂条件的情况下，例如物质使用、情绪障碍等。其他研究也显示了类似的结果，但也有人批评说进展为HIV相关神经认知障碍是混杂条件或对高效抗逆转录酶病毒治疗依从性差的结果。 一些研究人员认为，在高效抗逆转录酶病毒治疗成功的情况下HIV相关神经认知障碍的持续流行仅仅代表了HIV相关神经认知障碍患者对高效抗逆转录酶病毒治疗仅有部分反应的“遗留”效应。这对于某些人和在某些情况下可能是正确的，但很难看出它如何解释HIV相关神经认知障碍在有效高效抗逆转录酶病毒治疗的背景下的从头发展。其他研究人员质疑无症状神经认知障碍和 轻度神经认知障碍标准的有效性，引发了对高得不可接受的假阳性率的担忧。正如 Saloner 和 Cysique 详细讨论的那样，它是敏感性和特异性之间的平衡。但重要的是，当前的定义无症状神经认知障碍 /轻度神经认知障碍与阿尔茨海默病中的轻度认知障碍一致，其中发生类似的假阳性率。                                                                      

还有一些人认为，使用高效抗逆转录酶病毒治疗进行HIV相关神经认知障碍发育是早期 HIV 相关脑损伤引起的沃勒变性的结果。这也是一个难以维持的论点，因为沃勒式退化不应该蔓延到其他不受原始损害影响的区域。但是，有一个警告。慢性外伤性脑病患者在反复外伤性脑损伤数年后出现进行性神经功能衰退。这种长期延迟进展但没有进一步创伤的机制尚不清楚。可以想象，一些患HIV相关神经认知障碍的患者也存在类似的机制，这可能是几年前与 HIV 相关的脑损伤的结果。                                                                        

脑脊液研究也支持持续性中枢神经系统感染。可能存在所谓的“脑脊液病毒逃逸”，即患者在血液中检测不到 HIV RNA 的情况下，脑脊液中可检测到 HIV 病毒载量。虽然它不常见，但它仍然会发生。HIV相关神经认知障碍和非HIV相关神经认知障碍患者的脑脊液而非血液中可能发生免疫激活。尽管这一证据是间接的，但这可能反映了正在进行的病毒复制，尽管低于目前可检测的限制，因为这发生在一些患者的体循环并且有证据表明这种免疫激活与脑脊液HIV RNA 相关，即使在低水平。 还有证据表明中枢神经系统中的小胶质细胞或至少是巨噬细胞受到感染。病理学研究进一步证实了这一点，尽管血清水平无法检测到，但 HIV 在包括大脑在内的多种身体组织中持续存在。从一些患者的脑脊液中分离出的HIV可以显示出独立于血液的系统发育进化，从而导致区室化。即使在 HIV疾病早期开始高效抗逆转录酶病毒治疗时也是如此。此外，脑脊液可以显示出与体循环中发现的不同的高效抗逆转录酶病毒治疗抗性模式，这再次支持至少在某些患者中，脑脊液中独立的 HIV 持续存在。这种不同的耐药模式可能与特定类别的抗逆转录病毒药物相关，即那些脑渗透有限的药物。此外，几项研究表明 S100β的脑脊液浓度增加，表明至少有星形胶质细胞反应，并且各种形式的总和磷酸化以及神经元细丝轻链的浓度升高，表明神经元损伤。

神经影像学数据还显示了反映中枢神经系统持续感染 HIV的大脑变化。研究与进行性脑萎缩、神经化学异常表明神经元损伤和炎症、血流减少、白质束破坏以及激活和连接障碍一致。计算机断层扫描，尤其是核磁共振，显示全身性脑萎缩，以及尾状核、壳核、杏仁核、海马和丘脑等区域的局部萎缩。尤其是皮层下萎缩，以及深皮层下白质，尤其是脑体胼胝体。这些变化似乎被最小化但未被早期有效的高效抗逆转录酶病毒治疗否定。 已经观察到额叶白质和炎症变化中谷氨酸和谷氨酰胺的细胞内水平降低，如肌醇和胆碱升高所反映的那样。这些与神经心理障碍相关，尽管只有痴呆与神经元标志物N-乙酰天冬氨酸的显着减少有关。然而，这些变化在多年来一直使用抑制性高效抗逆转录酶病毒治疗的患者中发生的程度尚不清楚。正电子发射扫描研究同样显示了与炎症一致的证据，即使在早期 HIV 疾病和抑制性高效抗逆转录酶病毒治疗患者中，由于小胶质细胞激活也是如此。 在额叶和顶叶区域和豆状核中发现脑血流量减少，反映了神经元损伤。白质高信号和束破坏在 HIV中也很常见。然而，这些白质束异常在长期受到病毒抑制的患者中似乎不那么突出。功能磁共振成像研究表明，注意力、工作记忆和执行功能网络的激活较少，而其他网络的激活增加，这可能是一种补偿机制，尽管人们担心调用大脑储备能力的长期影响。 即使在病毒抑制多年的患者中也发现了类似的网络连接障碍，特别是在默认模式、执行和显着网络中。

神经病理学和神经病毒学数据也支持中枢神经系统持续感染 HIV 。从 1980年代开始，人们认识到，在某些患者中，HIV会导致脑炎，并伴有巨噬细胞和可能的小胶质细胞的生产性感染，从而导致多核巨细胞。使用抑制性高效抗逆转录酶病毒治疗，几乎没有中枢神经系统炎症和几乎没有明显的病毒复制。然而，在某些（但肯定不是全部）中可能存在大量的整合后 HIV DNA 。在持续病毒抑制的背景下，该领域的一些人质疑HIV相关神经认知障碍的真正神经病理学/神经病毒学底物。 事实上，一些研究人员认为高效抗逆转录酶病毒治疗时代的HIV相关神经认知障碍是多因素的，反映了物质使用、情绪障碍、合并病毒感染、吸烟、血管疾病等的影响，但与 HIV无关。已经发表了一些关于高效抗逆转录酶病毒治疗导致较温和形式的HIV相关神经认知障碍的存在和发展的潜在解释。这是一个奇怪的情况：尽管在高效抗逆转录酶病毒治疗中，人们期望较轻的形式有反应，而更严重的形式是难治的，却发现了完全相反的“治疗悖论”。如果与高效抗逆转录酶病毒治疗相关的HIV相关神经认知障碍只是“抑制”了高效抗逆转录酶病毒治疗之前的HIV相关神经认知障碍，那么仍然应该看到一些中枢神经系统炎症和生产性感染，但事实并非如此。同样，严重形式的HIV相关神经认知障碍仍应普遍，而轻度形式则不然，但情况恰恰相反。这些观察结果强烈表明高效抗逆转录酶病毒治疗相关HIV相关神经认知障碍的另一种神经发病机制。两种解释是可能的，但并不相互排斥。首先是与高效抗逆转录酶病毒治疗 相关的HIV相关神经认知障碍与大脑中的 HIV 无关，而是反映了高效抗逆转录酶病毒治疗的神经毒性，对此有一些证据。然而，关于哪些药物始终会导致神经毒性，研究提供了相互矛盾的结果，这可能是由于不同的建模系统和条件造成的。第二种解释是与高效抗逆转录酶病毒治疗相关的HIV相关神经认知障碍与 HIV 有关，但与生产性感染无关——而是大脑受到限制甚至潜伏感染的结果。这有很好的证据基础。首先，众所周知，目前的抗逆转录病毒药物不针对 HIV 的早期转录，因此可能会间歇性地产生非结构蛋白，例如 Tat、nef 和 vpr。这些病毒蛋白具有神经毒性、促动脉粥样硬化、促炎和淀粉样蛋白生成作用。 Tat 的脑脊液分析表明，尽管血浆和脑脊液中的 HIV RNA 水平低于 20 拷贝/ml，它仍然存在。此外，在没有生产性感染证据的情况下，已在患者的大脑中检测到Tat。

最后，这种生产很可能是一个长期问题，因为 HIV 感染的脑细胞寿命很长：星形胶质细胞的更新率在人类中未知，但在小鼠中，它是每天0.4% 。大多数研究人员认为 HIV 感染星形胶质细胞的证据令人信服，因为有来自体外和体内研究的数据。最近，一个研究小组提出了星形胶质细胞吞噬其他细胞（例如巨噬细胞）的感染物质而不是真正被感染的证据。另一组有先进的证据表明星形胶质细胞感染能够被重新激活。事实上，有很好的证据表明星形胶质细胞中HIV 潜伏期的表观遗传调控表明不同的因素和培养技术可以解释一些缺乏重新激活能力的发现。关于星形胶质细胞感染的程度存在一些争议，因为在没有HIV相关神经认知障碍的患者中感染率可能只有百分之几。然而，鉴于星形胶质细胞是大脑中数量最多的细胞，即使是一小部分受感染的细胞确实构成了潜在的重大负担。一些争议的另一个来源是这种感染是否更经常是转录沉默的。星形胶质细胞何时被感染尚不清楚，尽管它可能在 HIV 疾病的早期感染，因为脑脊液被早期感染，并且星形胶质细胞是神经血管单元的一个组成部分，靠近血管腔。最后，尚不清楚是否存在嗜星形细胞的HIV 毒株——如果有的话，这些毒株可能会导致更大的 HIV 病毒库。

小胶质细胞也是被 HIV 感染的长寿细胞。近来，与小胶质细胞密切相关的血管周围巨噬细胞是否真的被HIV感染存在争议。一组提供的数据支持巨噬细胞吞噬受感染的细胞作为其吞噬功能的一部分，但实际上并未导致生产性感染。尽管这可能会发生，但它并没有使 HIV 感染巨噬细胞的概念无效，正如Honeycutt 在用高效抗逆转录酶病毒治疗治疗的人源化小鼠模型中明确表明的那样。 一些研究人员质疑实质小胶质细胞是否肯定被 HIV 感染，而不是血管周围的巨噬细胞。这种区别至关重要，因为小胶质细胞是寿命非常长的细胞，寿命长达数年。Cosenza等人的数据。令人信服地表明，至少在HIV 脑炎的情况下，实质小胶质细胞被有效感染。但对于较温和的高效抗逆转录酶病毒治疗相关HIV相关神经认知障碍形式，情况可能并非如此，其中几乎没有证据表明生产性感染。小胶质细胞是否可以支持潜伏的 HIV 感染并具有可以拯救的复制能力病毒仍有待明确证明。

动物模型同样提供了AIDS病毒在大脑中持续存在的有力证据。在加速猿免疫缺陷病毒中，尽管血液中检测不到水平，但猕猴模型猿免疫缺陷病毒DNA 在大脑中仍可检测到从感染猿免疫缺陷病毒的动物中分离出来的小胶质细胞在体外培养后会产生传染性病毒，从而强调了小胶质细胞作为HIV来源的重要性。重要的是，在一些猿免疫缺陷病毒感染的猕猴大脑中发现了潜伏的猿免疫缺陷病毒，导致在使用潜伏期逆转剂治疗的情况下重新激活和复制。

因此，来自多个来源的高质量证据表明，HIV 会在一些患者的大脑中持续存在，并且它会在HIV 感染的早期影响和感染大脑。最有可能被感染的内在脑细胞是血管周围巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞。感染的性质从生产到潜伏，重点是在有效高效抗逆转录酶病毒治疗的背景下对这些细胞的限制和潜伏感染。

对发病机制的影响：

如上所述，即使存在有效的高效抗逆转录酶病毒治疗，大脑中HIV 感染的持续存在也可能是HIV相关神经认知障碍的重要原因。然而，还有其他影响发病机制的后果。这些与加速衰老和神经退行性疾病有关，尤其是血管性认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病。最后，HIV 在脑脊液中的持续存在可能有助于HIV 重新播种全身循环。

与HIV相关神经认知障碍相关，病毒成分（如tat、nef 和 vpr）的持续产生似乎可能导致认知障碍，可能还会导致高效抗逆转录酶病毒治疗产生额外的神经毒性。这可以解释在具有有效病毒抑制的无症状神经认知障碍患者的额叶中观察到的局灶性脑萎缩，因为深额叶白质是已知的大脑HIV 感染的易感部位。一些研究人员质疑无症状神经认知障碍实体的有效性，而另一些研究人员则认为它反映了生活方式因素，如物质使用，但这种局灶性萎缩的发现强调了它的有效性及其与 HIV 的关系，尽管数据是横断面和纵向研究会更明确。此外，脑能量代谢（如磁共振波谱上的肌酸水平所反映）在没有炎症标志物的抑制性高效抗逆转录酶病毒治疗高效抗逆转录酶病毒治疗下降低。这一发现表明，潜在的脑部感染不是惰性的，而是与受损的细胞代谢有关。目前尚不清楚这种情况的长期后果。的机制尽管来自 Desplats等人的数据仍不清楚新陈代谢的减少。表明潜伏感染会导致微环境中的炎症——可能不足以被 磁共振波谱看到。

HIV脑部疾病是否会导致加速衰老和神经退行性疾病也存在争议。生活方式因素，特别是物质使用和吸烟，再次被认为是加速脑老化和血管性认知障碍的原因。一些研究未能显示生活方式匹配的 HIV 阳性和 HIV 阴性队列中神经影像学异常频率的差异；所见的变化与其他因素相关，例如年龄和高血压。尽管这些因素无疑在某些患者中发挥了作用，但最近解决这些混淆的更严格的数据表明与 HIV 有直接关系。分析效果由于有时无法获得基本数据，因此很难确定 HIV 疾病的认知年龄。例如，了解 HIV 疾病的持续时间很重要，因为如果患者仅感染 5 年，那么 HIV 对 55 岁患者的影响可能会有所不同而不是25年。确定HIV 疾病的持续时间依赖于了解感染的大致日期血清转化，即使不是不可能，也很难确定。尽管如此，还是应该尝试一个近似值。显示 HIV 与血管性认知障碍和脑血管疾病之间关系的数据总体上也存在争议，尽管人们普遍认为HIV 会加速心血管和外周血管疾病并且可能与血管病变有关。有早期数据表明 HIV 相关的脑血管疾病可能不成比例地影响运动功能，而不是认知。然而，有些人认为这种关系要么不存在，要么与诸如吸烟或使用已知会导致血管疾病的高效抗逆转录酶病毒治疗（如阿巴卡韦和蛋白酶抑制剂的混淆有关。然而，最近的研究要么排除了这些混淆，要么纠正了它们。任何研究中的另一个重要考虑因素是确保研究人群有足够的风险来观察信号，尤其是在纵向研究设计中。鉴于一些研究没有包括这样的高危人群，负面发现不足为奇。

在许多研究中，使用的对照组通常与感染 HIV 的队列不同，这是一个明显的弱点。为了解决这个问题，COBRA 研究小组确定了一个生活方式匹配的 HIV 阴性对照组，其中与健康的年龄匹配的献血者相比，在 HIV 阳性组和阴性组中都发现了加速生物衰老和炎症的证据。 这一过程的其他独立驱动因素包括慢性乙型肝炎、高滴度巨细胞病毒抗体和CD8 + T细胞计数；然而，加速衰老在 HIV 阳性组中更为明显，这表明 HIV 脑病的额外影响。 此外，在同一组中，已发现结构性大脑变化，即灰质体积减少和白质微结构异常增加，这可能归因于持续的 HIV 非依赖性炎症、其他合并症，如高血压以及先前的影响。尽管目前使用高效抗逆转录酶病毒治疗控制了疾病，但仍患有AIDS。

神经退行性疾病和AIDS病毒的问题在研究界的分歧更大。观察性证据正在出现，并且在很大程度上与具有遗传风险因素的老年人口有关，例如阿尔茨海默病中的 ApoE-ε4 纯合子。如阿尔茨海默病中所见，神经炎性淀粉样斑块已在HIV相关神经认知障碍的死后脑组织中发现，并与神经认知标准适度相关。然而，在两项研究中，与年龄匹配的对照组相比，HIV 患者 β-淀粉样蛋白斑块沉积的总体负担并未增加。不一致的发现可能归因于ApoE-ε4 状态：在160 人的研究队列中，在 ApoE-ε4 携带者中存在 β-淀粉样斑块时，HIV相关神经认知障碍增加，但在非 ε4 携带者中不增加。五项脑脊液研究中有三项发现了类似阿尔茨海默病的特征；然而，这种可变性可能与患者选择的差异有关，特别是与 ApoE 状态有关。其他潜在的相关异常包括泛素-蛋白酶体装置功能的破坏和海马中过度磷酸化的 tau 的过度沉积也被注意到。

帕金森病的发病率也有所增加，尽管存在争议，这可能是因为纳入了年龄不足以看到信号的患者以及该研究的回顾性设计。如上所述，将HIV相关神经认知障碍患者纳入此类研究很重要，因为他们可能因HIV相关神经认知障碍脑储备减少而面临更大的神经退行性疾病风险。这将增加发生的可能性横断面研究中的一个信号，并将有助于在更短、更现实的时间框架内进行纵向研究。然而，问题在于HIV相关神经认知障碍的神经心理学特征与血管性认知障碍的特征存在显着重叠。因此，研究需要利用对脑血管疾病和特别是血管性认知障碍具有特异性的替代生物标志物。磁共振成像/磁共振血管造影的神经影像学检查在这方面可能有用，但早期识别脑小血管疾病的影像学检查可能很困难，因为现阶段的调查尚处于初期阶段，并且尚不清楚，例如，单独或联合使用新的磁共振成像技术的敏感性和特异性是什么：动脉自旋标记、微出血、铁沉着症等。

以因果方式将 HIV、脑血管疾病和神经退行性疾病联系起来的更明确的数据依赖于基础科学数据。阿尔茨海默病发病机制中的一种关键酶（β 位淀粉样前体蛋白裂解酶或 BACE）被 HIV 感染巨噬细胞的上清液上调，并由N-甲基-D-天冬氨酸活化介导。此外，HIV 和阿尔茨海默病之间存在收敛和重叠的致病途径。关于帕金森病，有理由期待与 HIV 疾病，尤其是 HIV相关神经认知障碍相关。这两种疾病都以基底神经节炎症为特征在HIV相关神经认知障碍 患者中，大脑储备可能存在一定程度的损害，特别是在基底节。此外，有神经病理学数据表明，感染 HIV 的大脑增加了 α-突触核蛋白的沉积， α-突触核蛋白是帕金森病发病机制中的一种关键蛋白。

然而，持续性 HIV 脑部感染还有另一个潜在后果：从脑脊液重新播种全身循环。尽管没有公开的人类数据来支持它，但它经常被作为一个概念来讨论。没有理论上的理由不应该发生这种情况，并且有一项动物模型研究支持这种可能性。在人类研究能够充分回答这个问题之前，有两个问题需要解决。首先，需要对连续腰椎穿刺的患者进行纵向研究。其次，必须有足够灵敏的技术来检测在更大群的中枢神经系统衍生病毒的存在。体循环中的病毒。深度测序技术可以提供这样的技术。

持续性 HIV 脑部感染的更广泛后果：

持续性 HIV 脑部感染的后果超出了HIV相关神经认知障碍。鉴于上述证据，根除AIDS病毒的策略应包括大脑。几种方法处于不同的发展阶段，可以包含在“冲 击和杀死”或“封锁和锁定”策略中。“休克和杀戮”包括将 HIV 从潜伏状态中唤醒，然后杀死 HIV。从脑脊液 的角度来看，这种方法存在几个问题。首先，延迟反转制剂必须穿过血脑屏障并在小胶质细胞、巨噬细胞和星形胶质细胞中发挥作用。这是至少一些当前延迟反转制剂的问题。其次，重新唤醒大脑中的 HIV 有诱发HIV相关神经认知障碍的风险。 目前的高效抗逆转录酶病毒治疗具有跨血脑屏障并在这些细胞中工作的可变能力。第三，小胶质细胞、巨噬细胞和星形胶质细胞的HIV 感染通常是非溶细胞性的。在高效抗逆转录酶病毒治疗功效有限的情况下重新唤醒 HIV会导致其他邻近细胞的感染。

④2021年，Pietro Paolo Sanna在“Central nervous system transcriptomic correlates of human immunodeficiency virus  brain RNA load in HIV-infected individuals”^[22]一文中指出：HIV相关神经毒性的分子机制只被部分阐明。嵌合抗原受体T细胞免疫疗法本身与神经毒性有关。脑AIDS病毒载量与间接指标，如脑脊液AIDS病毒RNA载量，通常与神经心理评分呈负相关。为了更好地突出与神经HIV严重程度和进展有更大潜在相关性的基因和通路失调，Pietro Paolo Sanna的研究将人类HIV病例中三个大脑区域的功能通路和基因的转录改变与大脑HIV RNA负载相关联。使用基因组富集分析，使用功能相关基因的优先定义基因集查询全基因组表达谱数据集。使用基因组富集分析与分子特征数据库，包括规范C2集合的路径。

Pietro Paolo Sanna的研究发现，炎症的转录证据在白质和基底神经节中更为明显。代表细胞因子信号转导的途径与所有三个大脑区域的大脑HIV RNA负荷相关，与炎症过程对皮层、皮层下和白质损伤的贡献一致。干扰素信号的增加与大脑基底节区和白质中的HIV RNA负载高相关。然而，尽管在目前的人类神经HIV数据中，HIV患者与未感染的对照组相比，额叶皮层中干扰素相关通路有相当大的激活，他们的总体表达与大脑额叶皮层中的HIV RNA负荷没有显著相关性。事实上，即使在没有神经认知障碍的情况下，也能在额叶皮层中看到干扰素信号的显著激活。相反，目前的结果强调，在皮质下区域，如基底节区和白质，干扰素信号的激活与AIDS病毒RNA负载直接相关碍的基因表达证据与脑HIV RNA负荷相关，并与炎症和神经退行性变的转录证据相关。线粒体功能障碍与神经退行性疾病(阿尔兹海默症和帕金森病)、老化和神经HIV有关，特别是与携带HIV的老年人的不良老化有关。HIV相关神经认知障碍综合征患者的额皮质显示线粒体异常，包括线粒体生物起源减少。线粒体DNA (mtDNA)突变和缺失的积累改变了线粒体裂变和融合。实验证据表明，HIV产品，如Tat蛋白和gp120，会导致线粒体损伤。线粒体功能障碍也与某些抗逆转录病毒的毒性有关。目前的数据表明，线粒体功能障碍是一个关键的神经发病机制的AIDS病毒感染本身。

新出现的神经病理学概念在神经HIV也暗示了一定程度的致病性相似和可能重叠之间的神经HIV和阿尔兹海默症。几项研究报告老年AIDS病毒感染者淀粉样蛋白沉积增加，表明长期的AIDS病毒和抗逆转录病毒治疗可能会干扰蛋白质的清除，如淀粉样蛋白-β肽，并加重这一人群的神经损伤和认知障碍。在一项研究中，尽管在免疫组织学上与有症状的阿尔兹海默症脑不同，但在载脂蛋白Eε4 携带者中，HIV+脑淀粉样蛋白-β斑块与HIV相关神经认知障碍综合征相关，这表明可能存在聚集的发病机制。体外研究表明，HIV蛋白可以破坏淀粉样蛋白途径的不同步骤。即使在病毒复制被抑制的情况下，HIV病毒在大脑中的储存库也会产生Tat蛋白，它已被证明能结合淀粉样β肽，促进淀粉样蛋白聚集和神经毒性。当Tat蛋白被注射到和早老素-1 APP-PS1转基因小鼠的大脑中，它与淀粉样前体蛋白共域。此外，Tat蛋白转基因小鼠与早老素-1 APP-PS1转基因小鼠杂交，与PSAPP转基因小鼠相比，导致淀粉样蛋白-β沉积增加、神经退行性变加速，神经元凋亡信号加强和磷酸化Tau蛋白的增加，表明Tat蛋白可能有助于HIV的阿尔兹海默症样病理。随着HIV阳性人群的年龄增长，HIV和典型的阿尔兹海默症样病理都开始被诊断出来。在最近的一个病例报告中，一位AIDS感染者的正电子发射断层扫描显示淀粉样蛋白呈阳性，随后又发现大约20例。因此，目前争论的问题包括HIV相关神经认知障碍综合征/阿尔兹海默症混合性痴呆的可能性和HIV可能是阿尔兹海默症的易感因素的假设。支持后一种可能性的是，在澳大利亚HIV阳性队列中发现联合脑脊液生物标志物的阿尔兹海默症风险比年龄匹配的对照组高出10倍以上。      

目前的数据还表明，基因表达损伤的生物能学障碍与脑HIV RNA负荷相关，也与炎症和神经退行性变的转录证据相关。线粒体功能障碍与神经退行性疾病、衰老以及神经AIDS病毒有关，特别是与携带HIV的老年人的不良衰老有关。HIV相关神经认知障碍综合征患者的额叶皮质显示线粒体异常，包括线粒体生物发生减少。线粒体DNA 突变和缺失的积累改变了线粒体裂变和融合。实验证据表明，HIV的产物，如Tat蛋白和gp120，可以导致线粒体损伤。线粒体功能障碍也与某些抗逆转录病毒药物的毒性有关。目前的数据表明，线粒体功能障碍是AIDS病毒感染的神经系统发病机制的关键组成部分。在本研究中，我们发现一种啮齿动物模型的AIDS病毒，其中几种AIDS病毒产物在疾病相关的胶质细胞(如小胶质细胞和星形胶质细胞)中表达，但在神经元中不表达，表现出生物能和神经退化相关基因集的失调，与脑HIV RNA相关，与HIV患者基因表达谱的发现相平行。与本研究结果一致的是，该模型的线粒体耗氧率、基础呼吸、ATP生成、最大呼吸能力、备用呼吸能力、质子泄漏和非线粒体呼吸能力均显著降低。重点已经正确地放在了神经HIV和退行性疾病的氧化磷酸化损伤上，如阿尔兹海默症。目前的途径分析强调了线粒体基质中三羧酸循环和β-氧化破坏的潜在贡献，其中氧化磷酸化依赖于来自末端氧化的还原等量物的供应。三羧酸循环和氧化磷酸化是紧密耦合的。三羧酸循环产生还原等价物还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和还原型黄素腺嘌呤二核苷酸，它们是通过线粒体呼吸链或电子传递链进行电子传递所必需的。电子传递链的配合物I和II中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和还原型黄素腺嘌呤二核苷酸的氧化是维持三羧酸循环功能所必需的。当电子通过复合物运输时，电子传递链产生线粒体膜电位，产生ATP。电子传递链中的线粒体复合物I和II分别补充烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和黄素腺嘌呤二核甘酸，使氧化三羧酸循环发挥作用。因此，三羧酸循环周期相关基因的低表达可能在神经HIV线粒体氧化磷酸化损伤中起关键作用。三羧酸循环代谢物对核苷酸、脂类和蛋白质的生物合成也很重要。越来越多的证据表明，三羧酸循环中的代谢物也参与控制染色质修饰、DNA甲基化和蛋白质翻译后修饰。乙酰辅酶A水平通过组蛋白乙酰转移酶 为组蛋白乙酰化提供乙酰基来调节染色质动力学。三羧酸循环主要发生在神经元中，而糖酵解主要发生在星形细胞中。因此，神经HIV中三羧酸循环周期相关基因表达的减少可能与神经元能量代谢的降低有关。在科学文献中，关于HIV感染诱导的三羧酸循环能力和表达的改变的证据是有限的。有趣的是，脑脊液代谢组学显示，HIV感染患者认知状态恶化与柠檬酸和醋酸盐的积累有关，这提示三羧酸循环功能被破坏。一项单独的脑脊液代谢组学分析发现，接受抗逆转录病毒治疗的年轻HIV患者与HIV阴性对照者相比，三羧酸循环中间产物如琥珀酸和苹果酸等代谢产物的调节异常。与目前的结果相关，我们最近发现，在HIV转基因大鼠中，升级甲基苯丙胺自我给药与三羧酸循环周期相关基因的低表达有关，以及炎症和神经变性增加的转录证据。

Pietro Paolo Sanna的研究指出：目前的数据还表明，生物能学障碍的基因表达证据与脑HIV RNA负荷相关，并与炎症和神经退行性变的转录证据相关。线粒体功能障碍与神经退行性疾病(阿尔兹海默症和帕金森病)、老化和神经HIV有关，特别是与携带HIV的老年人的不良老化有关。HIV相关神经认知障碍综合征患者的额皮质显示线粒体异常，包括线粒体生物起源减少。线粒体DNA 突变和缺失的积累改变了线粒体裂变和融合。实验证据表明，HIV产品，如Tat蛋白和gp120，会导致线粒体损伤。线粒体功能障碍也与某些抗逆转录病毒的毒性有关。目前的数据表明，线粒体功能障碍是一个关键的神经发病机制的艾滋病毒感染本身。

在本研究中，我们发现啮齿类动物的HIV模型，其中几种HIV产物在疾病相关的神经胶质细胞(如小胶质细胞和星形胶质细胞)中表达，但在神经元中不表达，表现出生物能学和神经变性相关基因的失调，这些基因与脑HIV RNA相关，与HIV患者的基因表达谱相平行。与本研究结果一致的是，研究发现HIV啮齿类动物模型的线粒体具有明显较低的耗氧率、基础呼吸、ATP产生、最大呼吸容量、备用容量、质子泄漏和非线粒体呼吸。

已经正确地将重点放在神经HIV和退行性疾病(如:阿尔兹海默症)的氧化磷酸化损伤上。目前的途径分析强调了线粒体基质中三羧酸循环中断和β-氧化的潜在作用，其中氧化磷酸化依赖于营养物质末端氧化的还原等价物供应。三羧酸循环和氧化磷酸化紧密耦合。三羧酸循环产生还原当量还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和还原型黄素腺嘌呤二核苷酸，它们是通过线粒体呼吸链或电子传递链进行电子传递所必需的。在电子传递链的配合物I和II中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和还原型黄素腺嘌呤二核苷酸的氧化是维持三羧酸循环功能所必需的。当电子通过复合物运输时，电子传递链产生线粒体膜电位，产生ATP。电子传递链中的线粒体复合体I和II分别补充烟酰胺嘌呤二核苷酸+和黄素腺嘌呤二核苷酸，使氧化三羧酸循环发挥作用。因此，三羧酸循环相关基因的低表达可能在神经HIV线粒体氧化磷酸化损伤中发挥重要作用。三羧酸循环代谢物对核苷酸、脂类和蛋白质的生物合成也很重要。越来越多的证据表明，三羧酸循环中的代谢物也参与控制染色质修饰、DNA甲基化和蛋白质翻译后修饰。通过组蛋白乙酰转移酶为组蛋白的乙酰化提供乙酰基来调节染色质动力学。神经元中以三羧酸循环为主，星形细胞中以糖酵解为主。因此，神经HIV中三羧酸循环周期相关基因表达的降低可能与神经元能量代谢降低有关。科学文献中关于HIV感染诱导的三羧酸循环能力和表达改变的证据是有限的。有趣的是，脑脊液代谢组学显示，HIV感染患者认知状态的恶化与柠檬酸盐和醋酸盐的积累有关，这提示三羧酸循环功能的中断。另一项针对接受抗逆转录病毒治疗的HIV青年患者的脑脊液代谢组学分析发现，与HIV阴性对照相比，三羧酸循环中间产物如琥珀酸和苹果酸等代谢产物调控异常。与目前的结果相关，我们最近发现HIV转基因大鼠逐步的甲基苯丙胺自我给药与三羧酸循环周期相关基因的低表达相关，同时有炎症和神经变性增加的转录证据。

编码参与糖酵解酶的选定基因，如非神经元性烯醇化酶ENO1和甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH，在本研究中研究的所有三个脑区都出现了相应的失调，而具有代表性的糖酵解基因的表达降低，尤其是在基底神经节和额叶皮层，这表明糖酵解的改变、三羧酸循环和电子传输的减少是与脑HIV RNA负载相关的关键生物能量改变。

总之，通过对HIV感染者大脑区域转录谱的通路分析，我们探索了与大脑HIV负荷相关的功能通路，认为这与神经HIV疾病的严重程度和进展有关。我们发现大脑中的HIV RNA载量与炎症增加的转录证据相关。细胞因子信号转导增加的证据与三个大脑区域的高HIV RNA相关。干扰素信号的增加与脑基底神经节和脑白质中HIV RNA的高负荷相关，而不是在额叶皮层中。我们还发现了神经退行性变的转录证据，其中涉及反映轴突和突触基因以及营养信号传导等变化的通路。最后，我们发现生物能学受损的转录证据，涉及氧化磷酸化和三羧酸循环在所有三个大脑区域。线粒体功能障碍的转录证据也与脑HIV RNA载量有关，并与炎症和神经变性的转录证据相关，表明线粒体功能障碍是HIV感染本身的神经发病机制的关键组成部分。

Pietro Paolo Sanna提出了关于神经HIV发病机制和疾病进展的新机制假说，并为确定新的治疗靶点，以改善HIV患者的神经心理功能，进行了研究。在AIDS病毒感染者中, Pietro Paolo Sanna调查了宿主基因和通路失调与大脑有关AIDS病毒RNA负载在额叶皮层的基因表达谱,基底神经节,以及HIV+患者的白质。通路分析表明，与HIV表达相关的宿主基因在所有三个脑区主要与炎症、神经退行性变和生物能有关。HIV RNA载量与代表细胞因子信号转导的炎症基因组直接相关，在白质和基底神经节尤为明显。干扰素信号的增加与大脑中基底节区和白质中HIV RNA的高负荷相关，尽管在额叶皮层中没有。脑AIDS病毒RNA负载与基因集是负相关的，表明神经元和突触基因，特别是在皮质，表明突触损伤和神经变性。大脑中HIV RNA载量与所有三个大脑区域中具有代表性的氧化磷酸化、电子转移和三羧酸循环的基因集呈负相关。线粒体功能障碍与一些抗逆转录病毒药物的毒性有关，这些结果表明线粒体功能障碍也与AIDS病毒的生产性感染有关。与大脑HIV RNA负荷相关的基因和途径提示了改善HIV感染者神经心理功能的潜在治疗靶点。

2.1.5 AIDS非定义疾病发病机制

①Juchnowski, Steven M. B.在Monocyte activation of Huaman, Moises A in HIV-infected and tuberculosis co-infected individuals.”^[23]一文中指出：与普通人群相比，AIDS病毒感染者患多种非传染性疾病的风险增加。持续的免疫激活有助于AIDS病毒感染者中非传染性疾病的发病机制，即使在接受稳定抗逆转录病毒治疗的个体中也是如此。TB无论是潜伏形式还是活动形式，都与AIDS病毒感染者中T细胞活化增加有关。我们发现潜伏结核感染和先前的TB 疾病都与来自TB 流行地区的AIDS病毒感染者循环单核细胞中人类白细胞 DR 抗原表达增加有关，表明在HIV/TB合并感染的情况下单核细胞活化增加。据我们所知，这是第一项描述AIDS病毒感染者中单核细胞活化表型的研究，具有明确的TB合并感染状态。与其他报告一致，我们还发现 HIV 感染与频率增加有关和参与细胞粘附和迁移的趋化因子受体 CX3CR1表达增强有关。我们的研究结果表明在 HIV 和 HIV/TB共感染状态下单核细胞表型存在明显的扰动。人类白细胞抗原是一种细胞表面受体，用于将抗原呈递给 CD4+ T细胞。单核细胞中人类白细胞抗原表达增加通常表明激活。患有原发性和未经治疗的 HIV 感染的个体表现出单核细胞中人类白细胞抗原表达增加，而抗逆转录酶病毒治疗已显示可降低单核细胞人类白细胞抗原水平。在我们的研究中，我们发现与未感染 HIV 的对照相比，稳定抗逆转录酶病毒治疗的AIDS病毒感染者的单核细胞人类白细胞抗原表达没有差异。然而，在AIDS病毒感染者中，与没有 TB 合并感染的AIDS病毒感染者相比，有潜伏结核感染合并感染或既往 TB 病的人的人类白细胞抗原表达显着更高。我们的研究结果支持AIDS病毒感染者与 TB 合并感染，或至少其中的一部分，具有更高的免疫激活水平。在南非，与没有合并感染 TB 的AIDS病毒感染者相比，合并活动性 TB 或潜伏结核感染合并感染的AIDS病毒感染者显示出CD4 +和CD8 + T细胞的活化增强。与没有 TB 合并感染的AIDS病毒感染者相比，HIV/TB 合并感染中 T 细胞活化增加可能会增加未受刺激的干扰素-γ 的释放，这与之前在未感染 HIV 的个体中的报告一致，例如干扰素-γ，这反过来可能会诱导单核细胞活化并增强人类白细胞 DR抗原表面表达。支持这一观点，我们发现合并感染 TB 的AIDS病毒感染者具有更高水平的. 或者，TB 感染可能通过表观遗传重编程促进单核细胞启动，正如 BCG 分枝杆菌所观察到的那样。需要对 HIV/TB 合并感染中的免疫激活进行更多研究，因为增强的免疫 激活可能有助于HIV/TB 合并感染与非AIDS死亡率增加有关机制，这可能有利于非传染性疾病的发生，因此持续的免疫激活在AIDS病毒感染者中TB和非 AIDS 相关事件之间提供了一种似是而非的机制联系。这项研究有局限性。由于样本量的限制，我们可能没有足够的能力来检测差异。然而，据我们所知，这是迄今为止对具有明确TB状态的AIDS病毒感染者中单核细胞活化表型进行的最大规模研究。我们的HIV 感染人群由接受稳定抗逆转录酶病毒治疗的老年人组成，因此我们的结果不能推广到其他组的单核细胞激活，也不能进行刺激试验来评估单核细胞产生促炎细胞因子的能力。未来的研究应考虑这些测定，以进一步了解 HIV/TB 合并感染中的单核细胞活化。AIDS病毒感染者群体。然而，由于大多数研究参与者已经实现了持续的 HIV 病毒学抑制，我们能够研究 TB 状态与免疫激活之间的关系，而不会因不受控制的 HIV 感染而产生混淆。我们没有测量可溶性标记物总之，潜伏结核感染 和先前的活动性TB与AIDS病毒感染者中所有单核细胞亚群的人类白细胞抗原表达增加有关。这些结果表明在 HIV和TB合并感染的情况下单核细胞活化增加，这可能有助于AIDS病毒感染者中非传染性疾病的发病机制。

②Fitzpatrick, Megan E.a 等在 “Lung disease in HIV-infected adults in the Era of antiretroviral Therapy ”^[24]一文中指出：抗逆转录病毒治疗时代的AIDS病毒的特点是多发病和AIDS病毒相关的非AIDS慢性健康状况的频繁发生。呼吸道症状和慢性肺病，包括慢性阻塞性肺病、哮喘和心肺功能障碍，是AIDS病毒感染者可能出现的病症。吸烟在 HIV 感染者中的比例特别高，极大地增加了患肺部疾病的风险。此外，与 HIV 相关且有时独特的特征，包括持续性炎症、免疫细胞激活、氧化应激和生态失调，也可能有所贡献。这篇综述总结了关于流行病学的现有文献以及当前时代呼吸道症状和慢性肺病的危险因素。流行病学的这种受欢迎的转变为 HIV 感染者的临床护理带来了新的挑战，因为长寿伴随着更高的慢性病和合并症或“多病”负担。这些合并症中的许多并不是以下因素的直接结果HIV 感染或免疫抑制（因此被称为 HIV 相关的非 AIDS 或“HIV相关神经认知障碍”疾病）；然而，它们与 HIV 感染独立相关，并且在 HIV 感染者中比在未感染者中更早、更频繁或更严重地出现。在 HIV 感染者中，慢性肺部疾病和呼吸道症状的发生频率很高，临床相关的肺部疾病通常是非感染性的。非感染性肺部疾病，包括慢性阻塞性肺病 、气体交换异常（即弥散能力障碍）、哮喘和心肺功能障碍在 HIV感染者中很普遍，而 HIV 感染与这些疾病中的许多疾病相关并且是独立的风险慢性阻塞性肺病的因素。 与其他HIV相关神经认知障碍疾病一样，HIV 特有的特征可能会导致 HIV 慢性肺病。此类介质包括慢性炎症和异常的免疫激活和调节、内皮功能障碍、氧化应激以及肺和全身生态失调等。使评估进一步复杂化的是，艾滋病毒感染人群富含感染与肺部健康之间关系的混杂因素，包括慢性和复发性感染、注射和吸入药物的使用，以及——最重要的是——令人震惊的高吸烟率。揭示这些贡献者中的每一个的贡献是当前 HIV 相关合并症研究的重点。更令人担忧的是，慢性阻塞性肺病、弥散能力障碍和心肺功能障碍等疾病不仅随着 HIV 感染人群的老龄化而变得更加频繁，而且它们也是进行性的。因此，该人群的事故健康负担可能会在未来几十年内恶化。此外，AIDS病毒感染者的进展可能更明显或更迅速，特别是因为对疾病发展和进展的贡献者尚不完全清楚，并且没有专门在AIDS病毒感染者中测试过治疗方法。在本文中，主要关注抗逆转录病毒疗法时代的数据，我们将简要回顾与 HIV 相关的传染性肺病，描述 HIV 感染者遇到的呼吸道症状，并回顾与最常见的非感染性慢性肺病相关的文献艾滋病病毒。我们将讨论疾病的危险因素和发病机制 ，概述描述 HIV 感染和未感染人群之间疾病特征差异的可用数据，并描述文献中的空白和进一步调查的机会，以帮助更好地预防和管理慢性肺病。独特的人口。当前时代的感染性肺部并发症尽管包括肺炎在内的HIV 感染性并发症通常不像抗逆转录酶病毒治疗之前那样普遍，但肺部感染仍然对 HIV 感染者的健康负担造成重大影响。事实上，肺部感染仍然是住院的主要原因。持续的肺炎风险可能部分是由于 抗逆转录酶病毒治疗覆盖率的不完全渗透，即使在高准入地区也是如此。因此，肺部感染继续威胁高危人群。具有典型传染性微生物（肺炎链球菌、嗜血杆菌、假单胞菌、葡萄球菌和克雷伯氏菌）的细菌性肺炎是 HIV 患者下呼吸道感染的最常见原因。正如预期的那样，危险因素包括低 CD4 +细胞计数、缺乏抗逆转录病毒治疗、吸烟以及注射毒品和慢性传染性肝炎。尚未证明季节性流感在 HIV 感染者中更常见，但疾病可能更严重，尤其是在CD4 +细胞计数低于 200 个细胞/μl 和未接受抗逆转录酶病毒治疗的患者。重要的是，在最近的队列研究中，HIV 感染者的流感疫苗接种率仍然不理想，为 26-57% 。非典型感染在很大程度上取决于细胞介导的免疫缺陷，继续在 HIV 患者中发生，特别是在那些新诊断为AIDS 或缺乏最佳病毒控制的患者中。在接受 抗逆转录酶病毒治疗治疗的 HIV 感染者中，结核病的发病率正在下降，因为 抗逆转录酶病毒治疗与人群中结核病 发病率的降低以及CD4 +细胞计数的各个水平的降低有关。肺孢子菌肺炎仍然是机会性感染的主要原因，尽管随着抗逆转录酶病毒治疗的出现，发病率已显着下降。风险因素包括CD4 +细胞计数低于 200 个细胞/μl、缺乏肺孢子菌肺炎预防措施、无家可归和其他AIDS定义疾病的病史。隐球菌和地方性真菌病（组织胞浆菌属、球孢子菌属和芽生菌属）都可能导致 HIV 感染者肺炎。隐球菌病在抗逆转录酶病毒治疗之前是一种常见的真菌病原体，但在抗逆转录酶病毒治疗时代发病率急剧下降。虽然会发生原发性肺部疾病，但现在很少见。关于地方性真菌病，降低 CD4 +细胞计数与球孢子菌病有关，肺部疾病的严重程度随着CD4 +细胞计数较低、HIV 病毒载量较高和缺乏抗逆转录病毒治疗而恶化。组织胞浆菌感染与可检测到的病毒血症相关，这表明与病毒控制和免疫功能差有关的显着风险。没有关于芽生菌流行病学的数据，但芽生菌病应被视为去过流行地区的人的潜在真菌病原体。呼吸系统症状和功能能力在研究环境中进行评估时，呼吸道症状在 HIV 感染者中很常见。尽管很少有研究专门包括针对患者呼吸健康体验的经过验证的评估工具，但一些研究人员已经纳入了有关患者自我报告症状的基本问卷数据。在 HIV 队列研究中，超过 30%的参与者发现了这些症状，包括咳嗽和多痰、呼吸困难或喘息。HIV 感染者与非 HIV 感染者的症状比较因环境和队列而异。最近的 Cochrane 荟萃分析和系统评价还发现，AIDS病毒感染者比没有感染AIDS病毒的人更有可能出现呼吸道症状。在汇总的估计中（可能代表感染原因），在无法获得抗逆转录病毒治疗的人群中，咳嗽与 HIV 的相关性更为常见（可能代表感染原因），但尽管接受了抗逆转录病毒治疗，但在HIV 感染者中呼吸困难更为常见。慢性呼吸道症状通常不是孤立的发现。在一般人群中，呼吸道症状与较差的健康相关生活质量和潜在的肺部疾病有关。在 HIV 感染者中，症状可能同样归因于慢性肺病，并且与肺功能测试异常有关，包括更严重的气道阻塞和弥散能力下降以及超声心动图上肺动脉压力升高。此外，呼吸系统症状和功能障碍是相关的，可能与潜在的肺部疾病有关。一种常用且经过验证的测量功能能力和身体耐力是6分钟步行距离。早期肺部疾病患者的这种不同症状关联引发了关于 HIV 肺部疾病的全身性和局部炎症是否是呼吸道症状和功能障碍的独特因素的问题。呼吸道症状也可能与HIV 特有的生活质量和潜在的肺部疾病有关。最近一项关于呼吸道健康状况的横断面研究比较了感染 HIV 的抗逆转录酶病毒治疗治疗成人与未感染者的 SGRQ 评分，发现 HIV 感染与更差的呼吸健康状况独立相关。在 HIV 感染者中，更严重的气流阻塞、当前吸烟和更高的炎症标志物 IL-6 血清水平与更差的 SGRQ 评分相关。肺功能测试被认为是对患有慢性呼吸道症状的人的肺病进行初步评估的一部分，并用于监测已知肺病的肺功能。令人担忧的是，尽管报告的呼吸道症状和参与者呼吸系统健康状况不佳的经历很高，但 HIV 诊所很少对有症状的个体进行诊断性肺部检测。一项专门确定患有阻塞性肺病风险增加的HIV 感染者的研究发现，在被确定为高风险的人群中，根据慢性呼吸道症状、先前因呼吸道适应症住院或报告的慢性肺病史，90% 的人从未进行过肺活量测定。这些发现表明，在研究环境之外的临床护理中没有确定呼吸系统的体征和症状，或者不容易进行适当的诊断测试。临床实践中对症状和疾病认识不足可能会导致 HIV 感染者错失降低风险和治疗的机会。HIV的非感染性肺部并发症尽管在现代抗逆转录酶病毒治疗时代急性肺部感染的风险有所降低，但非感染性肺部并发症的重要性日益增加。HIV 感染是几种临床上重要的呼吸综合征和疾病的独立危险因素，包括慢性阻塞性肺病、弥散能力障碍（呼吸气体交换减少）、哮喘和肺动脉高压。这些病症与呼吸道症状的增加、与健康相关的生活质量下降、医疗保健成本增加和死亡率增加有关。值得注意的是，原发性肺癌，超出了这项审查在 HIV 感染者中也比未感染者更常见，并且是癌症相关死亡的主要原因。HIV 相关性肺癌已在其他地方进行了详细综述。这些病症由特定的 HIV 相关因素与共同的混杂风险因素驱动的程度仍不清楚，但已提出急性和慢性 HIV 感染固有的广泛统一综合征作为导致肺部疾病和症状的病理生理机制。这些包括微生物易位和由此产生的炎症、淋巴细胞激活引起的慢性炎症、巨噬细胞/单核细胞激活、内皮功能障碍、氧化应激和宿主微生物组的变化。将审查评估这些相互关联的过程中的每一个对肺部疾病和功能障碍的贡献的转化调查。

慢性阻塞性肺疾病和肺气肿：

慢性阻塞性肺病是一种以持续气流受限为特征的疾病，通常被描述为由两种疾病表型或模式引起：慢性支气管炎和肺气肿。慢性支气管炎的特点是气道炎症和粘液分泌过多，临床表现为慢性咳嗽和咳痰。肺气肿描述肺泡表面积和气体交换能力的丧失；肺组织的破坏也会导致生理异常，包括肺弹性回缩减少，随后出现“空气滞留”或动态过度充气慢性阻塞性肺病的两种表型都与呼吸困难、功能能力下降和质量下降有关的生活。通过在肺活量测定中显示气流阻塞，可以在临床环境中诊断慢性阻塞性肺病。肺气肿还会导致肺功能测试中的气体扩散障碍，并且可以通过胸部影像学检查（包括计算机断层扫描的定量和定性解释）来识别。慢性阻塞性肺病通常是一种与吸烟相关的疾病，但在 HIV 感染者中，与普通人群一样，在非吸烟者中也检测到肺功能异常和肺气肿，这表明与吸烟无关的其他病理生理机制。慢性阻塞性肺病是比较典型的与 HIV相关的慢性肺病之一，在流行中有着悠久的历史。1989 年第一份关于HIV 相关慢性阻塞性肺病的正式报告在回顾性图表回顾中描述了 42%的AIDS 患者计算机断层扫描扫描中的过早大疱病和肺气肿。2000年发表的一项研究（包括 抗逆转录酶病毒治疗前后的参与者）记录了与匹配的对照组相比，感染 HIV 的年轻人 的影像学肺气肿频率增加。 随后的描述性队列研究普遍报告了高比例和高比例的慢性阻塞性肺病，无论是来自行政数据或自我报告还是通过肺活量测定，患病率报告为3-27 % 的气流阻塞和 10-37% 的影像学肺气肿，取决于所使用的分类方法。一些研究报告了气流阻塞的较低患病率，百分比在 3 到 7 之间，通常在年龄较小和/或当前或累积接触烟草或生物质烟雾较低的人群中，尽管不是普遍的。 少数评估影像学肺气肿和气流阻塞重叠的研究发现，肺气肿通常与气流阻塞无关，这一发现在一般人群研究中也有提及，表明病理生理学存在潜在差异。值得注意的是，有无影像学肺气肿取决于用于量化 CT 数据的方法以及选择“正常”与“异常”的截止值；因此，包括阴性对照的研究特别有用，但很少见。HIV感染者慢性阻塞性肺疾病、影像学肺气肿和弥散性损伤的患病率和危险因素。HIV 感染者慢性阻塞性肺病、放射学肺气肿和弥散性损伤的患病率和危险因素。呼吸异常的 HIV 感染者肺气肿、气流阻塞和弥散障碍的重叠。尽管在未感染 HIV 的人群中吸烟与吸烟密切相关，但未暴露于烟雾的 HIV 感染者也表现出固定的气流阻塞，并且多项研究已确定 HIV 感染是流行慢性阻塞性肺病的独立危险因素、影像学肺气肿、 慢性阻塞性肺病事件诊断以及更频繁的慢性阻塞性肺病恶化。这些数据表明，HIV 感染对慢性阻塞性肺病的影响与通常的途径无关。临床上可识别的 HIV 感染者慢性阻塞性肺病危险因素通常与普通人群相同。在大多数队列中，年龄较大和吸烟仍然是慢性阻塞性肺病或气流阻塞的独立危险因素。某些组中其他已确定的独立因素包括低体重指数，注射吸毒，细菌性肺炎或定植病史， 肺孢子菌肺炎 、肺结核和传染性丙型肝炎合并感染。除注射吸毒外，丙型肝炎对气流阻塞的影响仍不清楚，并非所有研究都发现了独立影响.在大多数关于HIV和肺功能的研究中，已经检查了HIV特异性风险因素，例如抗逆转录酶病毒治疗的使用、CD4+细胞计数和HIV病毒水平。两项单中心横断面研究发现，抗逆转录酶病毒治疗使用与肺活量测定定义的慢性阻塞性肺病风险之间存在正相关关系。在这些研究中，抗逆转录酶病毒治疗处方的流行率约为 80%，CD4+细胞计数和 HIV 病毒载量与慢性阻塞性肺病无关。最近的一项研究评估了抗逆转录病毒治疗的战略时机试验中的肺功能轨迹一项国际的前瞻性研究，在CD4+细胞计数超过 500 个细胞/μl的 HIV 感染者中,将抗逆转录酶病毒治疗随机分为立即开始与延迟。在这项试验中，各组之间的肺活量变化或呼吸道症状没有差异，这支持了抗逆转录酶病毒治疗不会直接导致肺功能恶化。几项研究报告了与CD4+T细胞计数的关联。在一份报告中，较低的 CD4+计数与慢性阻塞性肺病几率增加呈线性相关，而在其他报告中，需要非常低的CD4+细胞计数（<200个细胞/μl）来证明与气流阻塞的关联。 一项评估肺气肿风险的研究发现，最低点 CD4 +细胞计数低于200个细胞/μl 与肺气肿风险显着相关影像学肺气肿。关于病毒载量，一项针对高风险注射药物使用队列的研究发现，与未感染 HIV 的参与者相比，高 HIV 病毒RNA 水平（>200000拷贝/ml）与阻塞性肺病相关。其他评估 HIV 病毒载量的研究在分析中没有使用相同的分层方法，因此研究结果难以比较。或许与其他报道的结果相反，一项评估静脉注射药物中经肺活量测定，证实为慢性阻塞性肺病的自我报告，慢性阻塞性肺病恶化的研究发现，具有较高CD4+细胞计数（>350 个细胞/μl）或无法检测到 HIV病毒水平的 HIV 感染者具有增加的几率与未感染的对照组相比，病情加重，而那些 CD4+细胞计数较低或可检测到病毒血症的对照组则没有。这些发现的原因尚不清楚。最后，最近的一项 HIV 肺气肿研究发现，与 HIV 中的慢性炎症和 T 细胞活化相关的低 CD4+ /CD8+比率与高 CD4 + 相比与更高的肺气肿几率独立相关。CD4+ /CD8+ 比率 (>1.0) 。值得注意的是，一项小型转化研究还发现，与对照组相比，HIV感染患者支气管肺泡灌洗液中的 CD4 + / CD8 + 比率较低。关于HIV 相关变量影响的相互矛盾的结果可能继发于队列之间在 HIV 持续时间、 HIV控制水平和替代风险因素以及数据分析方法不同方面的差异。此外，潜在的相关因素，如真正的最低点CD4+细胞计数、抗逆转录酶病毒治疗依从性/不依从性的时期和HIV 的持续时间很难回顾性地捕获，并且可能是参与者之间和队列之间无法测量的差异的原因。在少数转化研究中评估了慢性阻塞性肺病的机制因素，包括氧化应激、全身炎症、细胞衰老、免疫激活和内皮功能障碍。氧化应激是HIV 感染和慢性阻塞性肺病的一个特征，并已在基础研究和转化研究中进行了评估。例如，一项测量从 HIV 感染者和非 HIV 感染者收集的支气管肺泡液中谷胱甘肽降低的转化研究发现，没有抗逆转录酶病毒治疗的HIV 感染（与未感染 HIV 的相比）是氧化应激的危险因素。这一发现与肺功能的关系尚不清楚。全身炎症、免疫激活和细胞衰老可能与 HIV相关，其机制包括低水平 HIV 病毒持续存在、微生物易位或病毒共感染 (CMV 、EBV、肝炎）作为 T 细胞或 B 细胞模式识别和刺激的驱动因素。炎症介质的形成可能导致慢性阻塞性肺病。

鉴于普通人群中的慢性阻塞性肺病与功能失调的全身性炎症相关，这也是慢性 HIV 的典型代表，因此还寻求将两者之间的关系作为HIV相关慢性阻塞性肺病的可能机制。一项针对 HIV 的横断面研究发现，外周 IL-6 和C反应蛋白的增加与气流阻塞有关，而 IL-8 与此无关；此外， T细胞活化的表面标志物与肺功能异常有关。在另一个队列中，IL-6 也有类似的相关性，而 IL-8 和 TNF-α 则没有。细胞衰老，也是慢性 HIV 感染和炎症对 HIV 相关的慢性阻塞性肺病作用的表现。在一项横断面研究中，肺功能较差的个体的端粒长度较短。在同一项研究中，复制性衰老的T 细胞表面标志物与更好的肺活量测定相反，这种现象可能被HIV 感染对效应记忆 T 细胞终末分化的独特影响所解释。最近，研究检查了单核细胞和巨噬细胞的活化。在肺功能较差的个体中，循环单核细胞标志物 sCD163 增加，并且 sCD14 与更大的风险相关HIV 感染者的影像学肺气肿，但未感染 HIV 的人没有。在一项针对HIV 感染者的前瞻性队列研究中，高水平的sCD163 也与发生慢性肺病有关；值得注意的是sCD163与慢性肺病之间的关联在非吸烟者中最强。同样，循环 endothelin-1 是一种内皮功能障碍的生物标志物，是 HIV 感染者气流阻塞的重要生物标志物，但与 HIV未感染者的肺功能无关。 总之，这些研究表明单核细胞标志物、内皮功能障碍和其他炎症通路与可能是HIV特有的慢性阻塞性肺病风险之间存在相互作用。很少有研究检查 HIV感染者的肺功能轨迹，肺功能的肺功能下降仅在相对短期的随访期内进行。肺功能通常会随着年龄的增长而下降，但艾滋病病毒感染者的肺功能是否比未感染者的肺功能下降更快尚未得到证实。一项针对高危注射吸毒者队列的前瞻性研究发现，在病毒载量最高阈值（>75000 拷贝/毫升）和CD4+细胞计数最低（<100个细胞）的个体中下降幅度更大/μl) 与未感染者相比。 除了HIV特异性变量之外的某些临床风险因素与更糟糕的轨迹有关。一项对影像学肺气肿的定性评估进行了几年随访的研究发现，17%的参与者进展，进展的风险因素包括基线合并小叶中心和间隔旁肺气肿（存在于 23%的队列中），更差的扩散一氧化碳容量、高烟包年数、男性和较低的体重指数 。 尽管单中心横断面研究发现抗逆转录酶病毒治疗的使用与慢性阻塞性肺病之间存在关联，但一项评估与开始抗逆转录酶病毒治疗相关的肺功能下降的大型前瞻性研究发现，在 CD4+细胞计数时随机开始抗逆转录酶病毒治疗的人之间的肺功能下降率没有差异超过 500个细胞/μl，而 CD4+细胞计数低于350个细胞/μl。有几种机制可能导致HIV 患者的肺功能下降。一项评估HIV 感染和未感染参与者的炎症、单核细胞活化和内皮功能障碍的生物标志物的研究发现，内皮素-1 独立地预测 HIV 感染者随着时间的推移会出现更严重的气流阻塞。其他生物标志物与下降没有显着相关性。需要对包括 HIV 感染和未感染参与者在内的大型队列进行进一步的研究，并进行持续的纵向随访，以确定HIV感染者气流阻塞的自然史，并确定可改变的风险因素，以降低慢性阻塞性肺病的发病率和进展。扩散减值肺功能的常用指标 一氧化碳是肺泡毛细血管膜气体交换的敏感指标，与功能障碍和临床症状相关，包括呼吸困难和劳力性呼吸困难。一氧化碳的减少可能继发于肺泡界面的破坏（来自肺气肿/慢性阻塞性肺病）、界面的瘢痕形成（间质性肺疾病或纤维化）或肺血管疾病/心肺功能障碍。弥散能力并不总是作为常规肺功能测试的一部分或在研究环境中测量的；因此，可用于一氧化碳的数据较少比肺活量测定法。当在 HIV 队列中获得一氧化碳测量值时，一氧化碳缺陷是迄今为止最常见的肺功能异常，并且在某些情况下严重异常。HIV 已被证明是一氧化碳损伤的独立危险因素，包括在抗逆转录酶病毒治疗前和抗逆转录酶病毒治疗后时代的 HIV 感染和未感染参与者。值得注意的是，虽然在许多情况下，一氧化碳损伤与肺功能异常或影像学肺气肿相关（因此可能代表肺部疾病），但显着的一氧化碳肺功能正常时也发现了损伤，这表明在这些参与者中存在另一种导致气体交换障碍的病理生理学。某些队列发现弥漫性损伤与异常超声心动图发现相关，三尖瓣反流速度 增加表明肺动脉压力升高或心肺功能障碍是一个促成因素，但很大一部分HIV感染者既没慢性阻塞性肺病也没有心脏功能障碍来解释他们的一氧化碳损伤。已经发现几个特征来定义 HIV 感染者的扩散损伤。这些因素包括预期的肺部风险因素，例如吸烟、低 体重指数和注射吸毒，以及 HIV 特异性风险因素，包括 CD4 +细胞计数低于 200 个细胞/μl和一氧化碳 期 HIV 。一项按吸烟状况（经常吸烟者与非吸烟者）分层的研究发现，在吸烟者中，一氧化碳与气流阻塞和影像学肺气肿最密切相关，而在非吸烟者中，用力肺活量和痰细胞计数变化与一氧化碳相关，支持不同的机制组之间的扩散损伤。最后，在两项研究中评估了弥散性损伤的血液标志物。在一项仅包括 HIV 感染者的研究中，一氧化碳较差的个体的血清 IL-6 和C反应蛋白升高，这表明存在 Th1 炎症成分。另一项包括 HIV 感染和未感染参与者的研究也发现，较高的 IL-6 和 TNF-α 与较差的一氧化碳独立相关。此外，单核细胞激活标志物（ sCD163、IL-2 受体）、微生物易位（脂多糖）和内皮功能障碍（内皮素-1）与HIV 感染者的一氧化碳降低有关。HIV感染者中一氧化碳随时间推移的轨迹以及它可能受可改变危险因素影响的程度仍不清楚。一项研究发现 HIV 感染者的扩散能力会随着时间的推移而下降，而另一项研究发现 一氧化碳会随着时间的推移出现矛盾的增加，尽管后者可能继发于均值回归。这项研究没有发现 HIV 感染组和 HIV 未感染组之间一氧化碳轨迹的显着差异，但在有限的随访期内进行，并且可能不足以检测这种差异。哮喘哮喘是美国最常见的慢性肺部疾病，但与AIDS病毒感染慢性阻塞性肺病的数据相比，AIDS病毒感染者哮喘的数据要少得多。另一项包括 HIV感染和未感染男性的横断面研究发现，在 HIV 感染男性中，气道高反应性的患病率为 26.2% （相对于未感染对照组的 14.4%）。已经评估了与HIV感染者哮喘相关的临床因素。这些风险包括先天因素，例如女性性别和哮喘家族史，以及潜在的可改变暴露，例如肺炎和肥胖病史。值得注意的是，较高的体重指数也与哮喘风险增加有关，而且肥胖的 HIV 感染女性似乎存在哮喘表型，她们有成年期哮喘的风险。一项研究发现抗逆转录酶病毒治疗的使用与哮喘风险降低相关，但数据尚无定论。与 HIV 哮喘相关的生物标志物包括特应性标志物，例如痰嗜酸性粒细胞和 IgE，以及炎症介质 IL-4 和趋化性因子。与慢性 HIV 感染相关的非传统标志物和脂肪相关的炎症介质也与 HIV 感染中的哮喘有关。脂肪因子与普通人群中与肥胖相关的哮喘有关，脂肪因子与 HIV相关的脂肪代谢障碍之间的关系表明可能的疾病机制可能在 HIV 感染者中得到了丰富。肺动脉高压和心功能不全自抗逆转录酶病毒前时代以来，肺动脉高压已被认为是 HIV 的一种并发症，患病率估计表明，抗逆转录酶病毒后发生率没有显着变化，在 HIV 感染者中仍保持在约 0.5% 。抗逆转录酶病毒时代的队列研究表明，通过超声心动图评估的肺动脉压升高更为常见，8-35%的参与者的三尖瓣反流峰值速度或肺动脉收缩压出现临床显着升高。在其中一项研究中发现HIV 是肺动脉收缩压升高的独立危险因素，其发病几率高7 倍。HIV 感染者的肺动脉收缩压升高。超声心动图上肺动脉压升高的意义尚不清楚，也不清楚这一发现是否会增加未来发生真正肺动脉高压的风险。HIV 相关因素与肺动脉高压相关的报道相互矛盾，一些研究报告与抗逆转录酶病毒治疗或低CD4+细胞计数（<200 个细胞/μl）相关，而其他研究则没有。HIV 肺动脉高压的分子机制仍在研究中，已通过导致发病机制的 HIV 病毒蛋白直接与病毒因子相关，也与炎症标志物（IL-6 和 IFN-γ）间接相关和内皮功能障碍（不对称二甲基精氨酸和endothelin-1  ) 与右心导管插入术或超声心动图上的肺压升高有关。最近对HIV感染个体和猿免疫缺陷病毒感染的非人灵长类动物模型的一项研究发现，谷氨酰胺分解与肺动脉高压之间存在关系。动物模型和细胞系中的其他工作涉及HIV与可卡因和阿片类药物等滥用药物在肺动脉高压中的相互作用。尽管该人群肺动脉高压的相对风险增加，但发展为第1组肺动脉高压的绝对风险仍然相对较小。更常见，因此可能代表更大的症状负担的是心脏功能障碍，包括左心室收缩和舒张功能障碍。虽然“心力衰竭”通常不被视为肺部疾病，但心功能不全的症状与肺部异常有很大重叠，并且有共同的危险因素和发病机制可能是心脏和肺部疾病的基础。一项评估 HIV 感染者心功能不全和肺功能重叠的研究发现，肺动脉收缩压，三尖瓣反流峰值速度升高与更严重的气流阻塞和更差的弥散能力相关，而三尖瓣反流峰值速度升高的参与者呼吸系统症状增加。在未感染 HIV 的人中，已发现 左心室舒张功能障碍与慢性阻塞性肺病相关，并与较差的功能能力（包括 6 MWD）相关，而心力衰竭综合征通常与更严重的弥散障碍相关，最常见的与 HIV 相关的肺功能异常。与未感染的对照组相比，充血性心力衰竭在 HIV 感染者中的诊断更为常见从 一项对98015 名无基线 脑血管疾病参与者的 数据的后续大型研究再次发现，与 HIV 相关的心力衰竭诊断，射血分数保留和射血分数降低的风险比显着增加。HIV RNA超过500 拷贝/ml与射血分数降低的心力衰竭风险增加相关，而 CD4 +细胞计数低于 200 细胞/μl（与≥500 相比）与射血分数降低和射血分数保留的心力衰竭。基线时年龄小于 40 岁的参与者发生心力衰竭诊断的风险特别显着。2013 年发表的一项大型 抗逆转录酶病毒治疗时代的荟萃分析，包括 11 项研究（参与者的平均合并年龄为42 岁，21% 患有高血压，23% 患有主动吸烟），发现左心室收缩功能障碍约8% 和左心室舒张功能障碍的报告约43%。该分析中收缩功能障碍的预测因素包括高敏C反应蛋白升高、主动吸烟和既往心肌梗塞。舒张功能障碍的预测因素包括年龄较大和高血压。CD4+细胞计数和 HIV RNA等 HIV 相关风险因素未被确定为预测因子，但大多数 (98%) 参与者接受抗逆转录酶病毒治疗 时 HIV RNA 检测不到 (74%)。HIV肺部疾病的治疗方法慢性肺病的理想疗法，如慢性阻塞性肺病、哮喘和HIV 中的肺动脉高压，在很大程度上是未知的。大多数针对这些疾病的试验并未包括 HIV 感染者。因此，通常推荐标准疗法，但在 HIV 感染人群中存在特定问题。特别是，常用的治疗方法，如用于慢性阻塞性肺病和哮喘的吸入皮质类固醇可能对 HIV 感染者有更多的副作用，包括与某些抗逆转录病毒药物相互作用导致肾上腺抑制增加。此外，吸入皮质类固醇与细菌性肺炎风险增加有关和 TB 用于一般人群中患有慢性肺病的人；这些担忧与存在免疫抑制的个体特别相关，特别是在结核病负担较高的地区。有一项已发表的研究专门针对 HIV 感染者的慢性阻塞性肺病治疗进行了调查。本研究是一项针对 HIV 和气道阻塞或一氧化碳损伤患者的瑞舒伐他汀小型随机试验研究。在 24 周后，它显示出气道阻塞下降较慢和一氧化碳增加的趋势。与安慰剂相比，治疗可能通过多效抗炎作用介导，包括对内皮功能的影响。需要更大的队列数据来证实这一发现。在 HIV 感染人群中改善呼吸道疾病的最大机会可能在于加强对戒烟的关注。在工业化地区AIDS病毒感染者的吸烟率是普通人群的两倍。估计欧洲和北美队列中与吸烟相关的归因死亡率的大型流行病学研究表明，吸烟实际上可能导致比 HIV 感染本身更多的生命年损失。吸烟者的戒烟率在 HIV 感染者中显着降低，但大多数HIV 感染者表达并有兴趣戒烟，并且至少尝试过一次戒烟。 对于吸烟的 HIV 感染者，支持他们戒烟的努力必须是改善肺部健康和整体健康的优先事项。不确定性和机会领域尽管对HIV 感染者的慢性肺病和症状的认识有所提高，但仍有许多未解决的问题。首先，有限的纵向数据描述了随着时间的推移患有和有患肺病风险的人的肺功能、功能能力和死亡率的轨迹。目前的数据表明，AIDS病毒感染者，尤其是病毒学控制不佳的人，随着时间的推移会经历更快的下降。需要在更大的当代队列中纳入具有和不具有典型肺部疾病危险因素的感染和匹配良好的未感染个体的长期前瞻性数据，以更好地定义疾病进程，确定疾病的预测因子疾病进展，并确定和确认降低疾病风险和进展的目标。此外，尽管 HIV 患者的心功能不全和肺部疾病之间存在共同的危险因素和生理交叉点，并且对慢性感染患者的多发性更加关注，但文献中很少有研究直接评估心功能不全和肺部疾病之间的重叠和结果在 HIV 感染者中。最后，对于被诊断患有慢性肺病或呼吸道症状的人，除了戒烟带来的有益影响之外，关于临床护理和治疗的数据很少。

③2021年，Vincenzo Malagnino在“CD4/CD8 ratio recovery in HBcAb-positive HIV patients with worse immune status is associated withsignificantly higher CD8 cell numbers”^[25]一文指出：免疫状态较差的 HBcAb 阳性 HIV 患者的CD4/CD8 比率恢复不佳与 CD8 细胞数量显着增加有关本研究表明，在 HIV/HBV 共感染患者群体中，HBcAb 在联合抗逆转录病毒治疗开始后的前12个月内对 CD4/CD8 比率的改善产生负面影响，其中 CD4/CD8 比率 <从治疗开始到第12个月为 0.45。此外，在免疫状态最差的患者亚组中，HBcAb 阳性与开始有效联合抗逆转录病毒治疗后长达 24个月的 CD8+T 淋巴细胞计数显着增加相关。已经描述了患有慢性乙型肝炎的 HIV 患者在联合抗逆转录病毒治疗期间 CD4+T恢复受损。这种现象归因于依赖于活跃的HBV复制的免疫激活和T细胞凋亡，正如联合抗逆转录病毒治疗的共感染患者中较低的 CD4+ T淋巴细胞计数所证明的那样。在我们之前的文章中，对与本研究相同的患者群体进行了研究，我们发现 HBcAb 阳性受试者在联合抗逆转录病毒治疗 开始 2 年后对 HIV 病毒血症的控制不佳，并认为偶尔的 HBV复制可能有助于促进 HIV复制。本研究表明，在开始联合抗逆转录病毒治疗后 CD4/CD8 比率的缓慢增长和较低（<0.45）CD4/CD8 比率的受试者比例较高可能是由于HBV的持续存在导致 HIV复制控制受损的结果病毒血症，导致 CD8+ 淋巴细胞活化延长。在 Cohen 的研究中，在启动联合抗逆转录病毒治疗后隐匿性感染 患者血浆中缺乏 HBV-DNA 检测并不排除存在“隐秘”HBV复制的可能性。在 HBcAb 阳性 HBV-DNA 血浆阴性供体的肝脏中，通过高度灵敏的PCR检测证实了HBV-DNA 的存在，并且新的生物标志物检测表明，免疫功能低下者早期的 HBV再激活。HBsAb 的存在似乎减轻了 HBcAb 对CD4/CD8比率改善的负面影响。HBsAb 检测与更有效的抗病毒T细胞反应有关，随后与病毒中和以及在接受化疗的免疫功能低下患者中防止 HBV再激活有关。HBsAb 的丢失与包括 HIV 在内的共感染有关，并且可能与免疫反应差有关；因此，HBsAb可能代表更有效免疫系统的间接标志物。在发病时有 AIDS事件的患者组中观察到 HBV/HIV 合并感染的 CD8 T 淋巴细胞计数显着增加。CD8+T 细胞计数在 HIV 感染期间升高，在联合抗逆转录病毒治疗 期间略有下降。CD8+T增殖也被证明发生在其他病毒感染中（例如，巨细胞病毒或丙型肝炎病毒）。Helleberg据报道CD8+细胞计数> 1500个细胞/mm3 ，CD8+细胞计数与 HIV 阳性患者 10 年联合抗逆转录病毒治疗后，非AIDS事件的死亡率增加有关。从联合抗逆转录病毒治疗开始长达 24个月，在 HIV-HBcAb 阳性患者中观察到的较高 CD8+T淋巴细胞计数可能代表了归因于HBV复制的持续 CD8+T细胞增殖的标志。此外，在感染 HIV 的青少年中，CD8+T免疫激活率升高与免疫系统对HBV疫苗接种的反应能力下降有关。Vincenzo Malagnino推测，AIDS患者感染 HIV引起的免疫失调会损害 HBsAb 的产生，从而可能导致 HBV复制和CD8+的进一步扩增。                                                                                                                  ④Gianella, Saraa等在“Presence of asymptomatic cytomegalovirusand Epstein--BarrvirusDNA in blood of persons with HIV starting antiretroviral therapy is associated withnon-AIDS clinical events”^[26]一文中指出：即使采用抗逆转录病毒疗法,AIDS患者的发病率和死亡率也会增加。巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型合并感染可能加剧炎症相关疾病。抗逆转录病毒疗法可改善健康、延长生存期和减少AIDS病毒传播。然而，即使治疗成功，由于心血管疾病和非AIDS定义的恶性肿瘤等非AIDS定义的事件，AIDS病毒感染仍与较高的发病率和死亡率相关。这种增加的发病率和死亡率也与炎症和免疫功能障碍有关，尽管采用了现代抗逆转录病毒疗法疗法，但炎症和免疫功能障碍仍然存在于大多数AIDS病毒感染者身上。这些炎症的潜在诱因包括:HIV表达的直接作用、细菌和真菌产物从肠道进入体循环的易位以及慢性病毒合并感染，如巨细胞病毒或人类疱疹病毒4型病毒,几乎所有AIDS同时感染巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型，大多数AIDS经历巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型复制的间歇爆发，甚至在抗逆转录病毒疗法期间。这种复制与CD8+ T细胞群的重复刺激有关，而巨细胞病毒 DNA的存在与抗逆转录病毒疗法期间较低的CD4+/CD8+比值有关，以及T细胞激活、循环和衰竭增加。此外，AIDS中体液性和细胞性巨细胞病毒特异性免疫反应的程度与心血管疾病和神经认知功能障碍相关。在HIV感染的晚期，免疫系统经常被破坏到不能再抑制巨细胞病毒复制的程度，从而导致显著的发病率和死亡率。在未接受现代抗逆转录病毒疗法治疗的AIDS中较早的研究发现，血浆中的巨细胞病毒DNA一致预测死亡率，主要与AIDS相关事件有关。然而，绝大多数经现代抗逆转录病毒疗法治疗的AIDS患者在血浆中检测不到巨细胞病毒DNA，但仍有残余炎症，出现不良临床结果的风险增加。在AIDS病人和非HIV患者中，人类疱疹病毒4型合并感染也与炎症、终末器官疾病和癌症相关，尽管其一致性不如巨细胞病毒。以往评估巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型在HIV环境下对终末器官疾病影响的研究大多考虑了抗体反应，而不是病毒复制。因此，目前还不清楚所确定的终末器官疾病是否与病毒活性本身直接相关，或者是对巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型的免疫反应的结果。本研究旨在确定在接受现代抗逆转录病毒疗法治疗的AIDS患者外周血单核细胞中是否存在可检测到的巨细胞病毒或人类疱疹病毒4型 DNA与非AIDS事件相关。

Gianella, Saraa等的研究表明：尽管抗逆转录病毒治疗，HIV感染仍然与较高的发病率和死亡率相关，这是由增加的炎症驱动的，慢性巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型合并感染可能会加剧这种炎症。为了更好地理解慢性人类疱疹病毒4型和巨细胞病毒合并感染对现代抗逆转录病毒疗法的影响，Gianella, Saraa等对445例AIDS患者进行了病例对照研究，研究了外周血细胞病毒DNA与非AIDS事件之间的关系，这些患者在一段时间内有和没有非AIDS事件。该分析评估了与复合非AIDS终点的相关性，因为巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型合并感染导致的慢性炎症是每一个非AIDS事件的可能机制;事件特异性分析也被执行。总的来说，25%的样本检测到细胞巨细胞病毒DNA，而90%以上的样本检测到人类疱疹病毒4型 DNA。血细胞中人类疱疹病毒4型 DNA水平的升高始终与随后发生非AIDS事件的风险增加相关，在基线时的人类疱疹病毒4型 DNA与随后发生的非AIDS事件之间存在最强的关联。在调整后的分析中，第1年可检测到的巨细胞病毒DNA与随后非AIDS事件的风险增加有微弱关联，但在其他时间点的血细胞中未观察到这一点。这些结果与一项研究一致，该研究表明，血清巨细胞病毒抗体阳性的AIDS患者发生严重非AIDS定义事件的风险约增加50%，其他研究描述了巨细胞病毒IgG或细胞免疫反应与非AIDS事件之间的关联。特别是心血管和神经系统并发症。然而，人类疱疹病毒4型和巨细胞病毒复制和免疫应答之间的相关性尚不清楚，特别是先前的一项研究表明，在HIV环境下，较高的巨细胞病毒IgG水平与较低的巨细胞病毒脱落相关。

Gianella, Saraa等指出：有趣的是，在我们的研究中，我们没有看到外周血单核细胞中巨细胞病毒DNA和巨细胞病毒IgG水平之间的相关性，但我们确实看到了人类疱疹病毒4型 DNA和人类疱疹病毒4型IgG之间的正相关。这种不一致可能是由于人类疱疹病毒4型和巨细胞病毒在血细胞中的DNA可检测性不同，或者病毒之间复制的首选位点不同。另一种解释是，t细胞免疫可能反映了感染的负担，而不是体液反应，或者对潜伏感染的测量不能反映活跃的溶性感染的负担在免疫系统完整的人群中，巨细胞病毒并不经常在血液中复制，而是在其他粘膜部位(如唾液腺、生殖道、肠道、内皮细胞)，而人类疱疹病毒4型通常在循环B细胞中复制。因此，在外周血单核细胞中观察到的巨细胞病毒DNA与非AIDS事件之间的适度关联，以及在抗逆转录病毒治疗期间(第一年和事件前巨细胞病毒与炎症之间缺乏关联，可能是因为我们没有收集和评估粘膜标本。血液细胞(通常是单核细胞)中存在巨细胞病毒DNA可能反映了低水平的病毒复制，但也可能只是反映了潜伏的巨细胞病毒感染，而不一定是巨细胞病毒复制。此外，在血细胞中检测巨细胞病毒DNA的临床意义尚不清楚。因此，未来关于巨细胞病毒复制和临床结果的研究也应评估粘膜标本。相反，循环血细胞中 DNA的频率(主要是B细胞)与抗逆转录病毒治疗前后的非AIDS事件始终相关。人类疱疹病毒4型水平和临床结果之间的联系值得进一步研究，以帮助确定它们是通过全身炎症相互联系还是更直接。我们还探讨了巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型复制和各种炎症标志物之间的关系。在早期的研究中，外周血单核细胞中巨细胞病毒DNA水平在基线时与几种可溶性炎症标志物呈正相关，但在随后的时间点上没有相关性。外周血单核细胞中人类疱疹病毒4型 DNA水平在基线时与一些生物标记物相关，但在治疗的第一年与更多的标记物相关。巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型 DNA均与较低的CD4+/CD8+比值相关，与病毒特异性CD8+ T细胞的扩增相兼容。这些降低的比率也是AIDS患者发病率和死亡率的重要预测因子，但这种关系的决定因素尚不清楚。本研究有一些局限性。由于这是一项观察性研究，我们不能在外周血单核细胞和非AIDS事件中建立人类疱疹病毒4型和巨细胞病毒DNA之间的因果关系。此外，一些未测量的变量可能会使我们的分析混乱。例如，HIV感染引起的免疫功能障碍可能单独驱动炎症相关临床事件和巨细胞病毒或人类疱疹病毒4型复制。病例-对照设计也使得不可能产生与每个评估变量相关的事件发病率风险的直接估计。此外，可用样本的病例数和对照组在不同时间点之间存在差异，每个事件亚组内的样本量较小，限制了我们观察巨细胞病毒DNA水平与特定非AIDS事件之间关联的能力。然而，这项研究为巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型 DNA与非AIDS临床结果之间的联系提供了见解。需要精心设计的旨在抑制巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型在AIDS中的复制的临床试验来证实我们的发现，并可能有助于阐明炎症和相关临床事件之间的机制，可能对改善合并感染巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型的AIDS患者的健康状况具有重要意义。

⑤Barbaro, Giuseppe在“Pathogenesis of HIV-associated heart disease”^[27]一文中指出：在引入高效抗逆转录病毒治疗方案后，随着 HIV 感染者的寿命延长，心血管疾病等长期影响，更具体地说，有症状的心力衰竭正在成为主要的健康问题。我们讨论 HIV 相关的心血管疾病，重点关注在高度活跃的抗逆转录病毒治疗时代可能在HIV 相关心力衰竭的诊断、管理和治疗中发挥作用的发病机制。已经观察到HIV 感染的心血管表现超过 15 年，最后，前瞻性数据证实了这种关联。过去 2-3 年发表的研究追踪了儿童和成人中与心脏病相关的HIV 感染的发病率和病程。这些研究表明，亚临床超声心动图异常可独立预测不良结果，并确定高危人群以进行早期干预和治疗。高效抗逆转录病毒治疗方案的引入显着改变了HIV 疾病的病程，有望延长 HIV 感染者的存活率并提高生活质量。然而，虽然目前尚无定论，但早期数据引起了人们对高效抗逆转录病毒治疗与外周动脉和冠状动脉疾病增加相关的担忧。在 HIV 相关的心脏病中假设了多种潜在的病因，包括 HIV 本身的心肌感染、机会性感染、病毒感染、对病毒感染的自身免疫反应、药物相关的心脏毒性、营养缺乏和长期免疫抑制。

主要的 HIV 相关心血管异常：

在本文中，我们讨论了与 HIV 相关的心血管并发症，重点关注可能在高效抗逆转录病毒治疗时代这些并发症的诊断、管理和治疗中发挥作用的发病机制。

扩张型心肌病 ：

HIV疾病被认为是扩张型心肌病的一个重要原因，据报道，在心肌病患者中的患病率为 3.6%，随着 HIV 感染患者的寿命延长而增加。与特发性扩张型心肌病患者相比，HIV 感染和扩张型心肌病患者的生存率显着降低，死亡风险比为4.0。据报道，左心室功能障碍患者与AIDS相关的死亡中位生存期为101天，心脏正常患者为472天，这证明了心脏功能障碍的重要性通过超声心动图在类似的感染阶段。

心肌炎仍然是HIV疾病中扩张型心肌病研究最好的原因。HIV 病毒粒子似乎以斑片状分布感染心肌细胞，而 HIV 和心肌细胞功能障碍之间没有明确的直接关联。尚不清楚病毒如何进入肌细胞等CD4 受体阴性细胞。贮库细胞（如树突状细胞）可能在 HIV 与肌细胞之间的相互作用以及导致进行性和晚期组织损伤的多功能细胞因子的激活中发挥致病作用。

脑病对HIV疾病中扩张型心肌病的临床病程产生负面影响。几项研究报告说，脑病患者比没有脑病的患者更容易死于充血性心力衰竭，多变量分析后的风险比为3.4 。即使在抗逆转录病毒治疗后，HIV 仍可能在心肌和大脑皮层的储存细胞中持续存在。储存细胞可能会在其表面长时间保持HIV-1，并可能长期释放细胞毒性细胞因子 [肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素 (IL)-6、内皮素-1]，导致进行性和晚期两个系统中的组织损伤不受高效抗逆转录酶病毒治疗影响 。

与HIV 相关的心肌病和脑病 的发展相关的可能致病机制，以及它们之间的关系：

树突状细胞、CD4+淋巴细胞和心肌或神经元细胞被HIV-1 或其他病毒感染,可能是释放特定细胞因子（TNF-a、IL-1、IL-6、IL-10）的原因,激活可诱导形式的一氧化氮合酶。细胞毒性 T 淋巴细胞与位于靶细胞表面的受体复合体 Fas/Fas 配体之间的相互作用,可能导致线粒体损伤，同时释放线粒体促凋亡因子（ 细胞色素C，凋亡诱导因子）。类似的线粒体损伤可能是由活化的淋巴单核细胞释放的活性氧引起的。树突状细胞/巨噬细胞、心肌细胞和B淋巴细胞表面上的自身抗原与主要组织相容性复合物分子之间的相互作用决定了自身抗体（例如，α-抗肌球蛋白）的产生) 负责直接细胞损伤。神经元损伤，特别是自主神经系统的损伤，可能会增强心肌细胞的功能损伤，因为肾上腺素能活性增加和β-肾上腺素能受体下调。                                                                                                                        内皮功能障碍：

内皮功能障碍和/或损伤是心血管和炎症病理发展的关键。内皮功能障碍和/或损伤已在 HIV 感染中有所描述 。内皮激活的循环标志物，如可溶性粘附分子和促凝血蛋白，在 HIV 感染中发生 。病毒进入内皮细胞可能通过 CD4+细胞抗原或半乳糖神经酰胺受体发生。已经提出了包括趋化因子受体在内的其他进入机制。然而，内皮激活也可能发生在 HIV 感染中，在内皮，通过响应病毒对单核或外膜细胞的激活而分泌的细胞因子，或通过分泌的 HIV 相关蛋白 gp 120（包膜糖蛋白）和Tat（病毒复制的反式激活因子）的作用。)。内皮细胞的粘附性增强、内皮细胞增殖和凋亡，以及细胞因子分泌的激活，都已被证实 。已经显示了在诱导内皮损伤中选择的炎性细胞因子和病毒蛋白之间的协同作用。在 HIV 感染中，功能失调或受损的内皮细胞会加剧组织损伤、炎症和重塑，并加速心血管疾病的发展。

由于病毒感染的单核细胞巨噬细胞刺激动脉粥样硬化形成，可能通过改变白细胞粘附或动脉炎，AIDS病毒感染患者的血管疾病进程可能会加速。HIV 感染者可能会出现多种炎症性血管疾病，包括结节性多动脉炎、过敏性紫癜和药物性过敏性血管炎。川崎样综合征和Takayasu 的动脉炎也有报道。血管炎症似乎是多因素的，可能是由 HIV 诱导的免疫异常和暴露于各种异种抗原，例如 HIV-1 本身、其他感染因子（例如，巨细胞病毒）和药物 。

冠心病和高血压:

在接收高效抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染患者中，冠状动脉疾病的发病率越来越高。尽管有临床和免疫学益处，但在接受高效抗逆转录病毒治疗治疗的患者中，多达 60%的患者可能会出现脂肪营养不良、高脂血症、高血糖和胰岛素抵抗等并发症 。预先存在心血管危险因素的患者可能有更高的发生急性冠状动脉综合征（不稳定型心绞痛、心肌梗塞）和中风的风险。然而，关于接受高效抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染者的冠心病发病率数据在很大程度上仅限于病例报告 ，并且仍然缺少前瞻性临床试验。一些患有消耗性疾病（如 AIDS）的患者已采用合成代谢-雄激素类固醇，因为它们可以改善身体外观和体力 。它们也被一些寻求增加肌肉质量和提高表现的运动员滥用。不幸的是，这些药物与急性心肌梗塞的风险增加有关。例如，Varriale等人。报道了一名 39 岁的 HIV 感染男性发生了意外的急性心肌梗塞，这显然与使用雄激素有关 。对于临床医生来说，了解这种关联并仔细咨询患者有关不良反应是很重要的合成代谢类固醇。

与普通人群相比，感染 HIV 的患者在年轻时患高血压的风险更高 。发生高血压的易感因素包括以白细胞破碎性血管炎形式出现的小、中、大血管血管炎，颈动脉、股动脉和腹主动脉等大血管的动脉瘤伴肾动脉血流障碍，以及高效抗逆转录病毒治疗诱导的胰岛素抵抗与交感神经活动增加和钠潴留 。已在患有高皮质醇增多症和较低亲和力的HIV 感染患者中描述了获得性糖皮质激素抵抗综合征。糖皮质激素受体 。该综合征的临床特征是虚弱、高血压或低血压，以及皮肤色素沉着改变。急性和慢性肾功能衰竭通常与 HIV 感染有关 。

HIV 感染患者，尤其是脂肪重新分布的患者,可能会出现凝血异常，例如D-二聚体、纤溶酶原激活物抑制剂 1 和组织型纤溶酶原激活物抗原水平升高，或蛋白S 和蛋白 C缺乏。这些异常与记录在案的涉及静脉和动脉的血栓形成有关，它们似乎与通过 CD4 细胞计数测量的HIV相关免疫抑制的严重程度、并发感染和肿瘤疾病以及高效抗逆转录病毒治疗。凝血参数的常规评估可能是不可取的，直到受益于在前瞻性研究中评估了广泛的筛查。然而，临床医生应该意识到HIV疾病中凝血障碍的风险增加。

抗逆转录病毒药物和其他药物引起的毒性:

在成人和儿童患者中均报告了齐多夫定与扩张型心肌病之间的关联 。对转基因小鼠进行的研究表明，齐多夫定与心脏线粒体超微结构的弥漫性破坏和线粒体DNA复制的抑制有关。与线粒体功能障碍相关的乳酸性酸中毒可能进一步导致心肌细胞功能障碍 。然而，从临床的角度来看，在一项对选定的 HIV 感染儿童的研究中，齐多夫定既没有恶化也没有改善心肌病患者的心功能 。HIV 阳性母亲所生的婴儿从出生到 5 岁，每 4-6 个月进行一次系列超声心动图检查。未发现围产期暴露于齐多夫定与急性或慢性左心室结构或功能异常相关。

最近，高效抗逆转录病毒治疗方案与脂肪营养不良/脂肪萎缩和心血管并发症的风险增加有关 。根据 Carr等人的说法，高效抗逆转录病毒治疗治疗受试者的代谢和体细胞改变可归因于HIV 蛋白酶的催化区域（蛋白酶抑制剂的分子靶标）与调节脂质代谢的两种人类蛋白质区域的同源性：细胞质维甲酸结合蛋白1 和低密度脂蛋白受体相关蛋白 。假设是蛋白酶抑制剂抑制 细胞质维甲酸结合蛋白1修饰和 CYP3A 介导的合成 顺式-9-视黄酸和过氧化物酶体增殖物激活受体γ型异二聚体。这导致脂肪细胞的凋亡增加和从前脂肪细胞到脂肪细胞的分化减少，最终导致甘油三酯储存减少和脂质释放增加。与低密度脂蛋白受体相关蛋白结合的蛋白酶抑制剂会损害肝乳糜微粒的摄取和内皮甘油三酯的清除，导致高脂血症和胰岛素抵抗 。涉及蛋白酶抑制剂诱导的脂肪营养不良/脂肪萎缩、高脂血症和胰岛素抵抗发展的发病机制。 

最近的数据表明，血脂异常可能至少部分是由蛋白酶抑制剂介导的蛋白酶体活性抑制和甾醇调节元件结合蛋白-1c活性部分在肝细胞和脂肪细胞中的积累造成的 。还有证据表明，蛋白酶抑制剂可通过选择性抑制葡萄糖转运蛋白 Glut4 直接抑制胰岛素敏感组织（如脂肪和骨骼肌）对葡萄糖的吸收。

外周脂肪减少、游离脂肪酸水平正常以及循环胰岛素样生长因子结合蛋白 1 水平降低表明 HIV 相关脂肪营养不良中的胰岛素抵抗不同于 2 型糖尿病和肥胖症中发现的胰岛素抵抗 。胰岛素抵抗程度与可溶性2 型 TNF-α 受体水平之间的关系表明，炎症刺激有助于HIV 相关脂肪营养不良的发展 。

HIV 相关的脂肪重新分布和代谢异常与遗传性脂肪营养不良和良性对称性脂肪瘤之间的相似性表明核因子如核纤层蛋白 A/C 和核苷诱导的线粒体功能障碍的病理生理学参与。后者可能解释了在服用核苷的人群中出现的许多副作用，包括周围神经病变、胰腺炎、白细胞计数减少（白细胞减少症）以及可能的脂肪营养不良 。有人提出，脂肪营养不良也可能与开始三联药物治疗后仍然存在的免疫系统失衡有关；尽管三联药物疗法可以防止 HIV 攻击免疫系统细胞，但它可能无法阻止HIV 对身体其他细胞的负面影响 。然而，关于高效抗逆转录病毒治疗相关体型变化和代谢紊乱的病例定义、诊断程序和治疗方案的讨论仍在进行中 。

营养不足:

营养缺乏在 HIV 感染中很常见，特别是在晚期疾病中，并且可能导致独立高效抗逆转录病毒治疗的心室功能障碍。微量元素缺乏与心肌病直接或间接相关。硒替代物可以逆转心肌病，并可以恢复营养不足患者的左心室功能 。维生素 B12、肉碱、生长激素和甲状腺激素的水平也可能在HIV疾病中发生改变；所有这些都与左心室功能障碍有关 。

HIV相关性肺动脉高压和右心室功能障碍:

单纯性右心室肥大伴或不伴右心室扩张在 HIV 感染者中相对少见。当它确实发生时，通常与增加肺血管阻力的肺部疾病有关。可能的原因包括多发性支气管肺部感染、由 HIV 疾病的免疫效应引起的肺动脉炎，或友注射药物中的血栓或污染物引起的微血管肺栓塞 。

HIV相关的原发性肺动脉高压的发病机制是多因素的，并且知之甚少 。可能是 HIV-1 包膜糖蛋白 120 通过刺激肺动脉中内皮素-1（一种血管收缩剂）、IL-6 和 TNF-α 的释放引起内皮损伤和血管收缩。HIV-1 已在组织学检查中发现肺泡巨噬细胞 。这些巨噬细胞响应感染释放 TNF-α、氧化物阴离子和蛋白水解酶。淋巴因子也可能在病因学中起作用通过促进白细胞与内皮的粘附，在肺动脉高压中观察到内皮增殖 。HIV相关肺动脉高压发病机制的其他建议因素包括活化的 α1 受体和遗传因子，如 HLA DR6 和 HLA DR52 。高效抗逆转录病毒治疗对肺动脉内皮细胞的影响尚不清楚。

HIV相关性肺动脉高压发生的可能发病机制：

HIV 感染的巨噬细胞、血小板和淋巴细胞可能会释放多功能细胞因子 [内皮素-1 (ET-1)、血小板衍生生长因子 (PGDF)、IL-6、IL-1β、TNF-α]，这可能会影响内皮细胞肺血管，通过减少一氧化氮的产生来诱导其增殖和血管收缩。此外，内皮细胞产生的ET-1可能影响肺血管平滑肌细胞，诱导其迁移和增殖。

心包积液:

无症状 HIV 阳性患者的心包积液患病率估计为 11% ，因此 HIV 及其相关疾病应包括在不明原因心包积液或心包填塞的鉴别诊断中。HIV疾病中的心包炎和心包积液通常是特发性的，但它可能与机会性感染或卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤有关。它也可能是“毛细血管渗漏综合征”的一部分，这是一种胸膜和腹膜表面的全身性浆液性渗出过程，可能是由HIV后期 TNF-α表达增强引起的疾病。高达 42%的患者的心包积液自发消退 。然而，即使积液消退，死亡风险仍然很高。高效抗逆转录病毒治疗治疗对心包积液的影响在很大程度上尚未探索。

AIDS相关肿瘤的心脏受累:

AIDS 患者的心脏卡波西肉瘤可引起内脏和壁层心包病变，而心肌病变则较少见。在高效抗逆转录酶病毒转录之前的回顾性尸检研究中，患病率从 12% 到 28% 不等 。心脏卡波西肉瘤通常不阻塞或与临床心功能不全、发病率或死亡率相关 。

累及心脏的恶性淋巴瘤在 AIDS中并不常见 。淋巴瘤浸润可能是弥漫性的，也可能导致离散的孤立病灶，这些病灶通常来源于 Burkitt 或免疫母细胞型 B 细胞 。病变通常是结节状或息肉状肿块，主要累及心包，心肌浸润不定 。HIV 相关心脏淋巴瘤患者的预后通常较差，尽管联合化疗已观察到临床缓解 。患者免疫状态的改善和更好的控制一些机会性感染的发生率（例如，人类疱疹病毒 8 和Epstein-Barr 病毒，可能作为这些肿瘤的病因出现）可能证明卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤后心脏受累的总体发生率降低是合理的引入高效抗逆转录病毒治疗方案  。

随着疗法的改进，AIDS病毒感染的晚期并发症在社会中变得普遍。HIV疾病的心脏和肺部并发症通常是晚期表现，可能与免疫抑制的长期影响以及机会性感染、病毒感染、对病毒感染的自身免疫反应、药物相关的心脏毒性、营养缺乏和延长免疫抑制 。希望高效抗逆转录病毒治疗方案通过改善HIV疾病的临床病程，降低AIDS的发病率。HIV相关恶性肿瘤和合并感染的心包积液和心肌受累。然而，对于正在接受评估或正在接受高效抗逆转录病毒治疗方案的患者，尤其是那些有潜在心血管风险的患者，需要进行仔细的心脏筛查，因为蛋白酶抑制剂的致动脉粥样硬化作用可能会协同促进冠心病的加速，并可能增强未来HIV 感染者患冠心病和中风的风险  会增加相关的护理和康复费用。更好的理解 蛋白酶抑制剂对脂质和代谢途径的影响将导致新一代的药物疗法，而不会改变代谢。这种理解也可能导致针对与 HIV 感染无关的血脂异常和代谢改变的新疗法。

心脏卡波西肉瘤在AIDS可引起内脏和心包壁病变，较少的情况下可引起心肌病变。高效抗逆转录病毒治疗前期的回顾性尸检研究中，患病率从12 - 28%不等。心脏卡波西肉瘤通常不构成阻塞性，也不与临床心脏功能障碍、发病率或死亡率相关。累及心脏的恶性淋巴瘤在AIDS患者中并不常见。淋巴瘤浸润可能是弥漫性的，也可能导致离散孤立的病变，通常来自伯基特或免疫母细胞B细胞。病变通常为结节或息肉样肿物，主要累及心包，并伴有可变的心肌浸润。虽然联合化疗可观察到临床缓解，但HIV相关心脏淋巴瘤患者的预后一般较差。改善病人的免疫状态，更好地控制某些机会性感染的发病率(如人类疱疹病毒-8和EB病毒，在这些肿瘤中可能作为病因发生的肿瘤)可以证明引入高效抗逆转录病毒治疗方案后，卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤累及心脏的总发生率降低是合理的。

在HIV-1 感染的所有阶段都有心脏受累的报道，但在大多数情况下，它通常没有临床意义，尽管在某些患者中可能会危及生命。HIV感染患者的心脏病谱很广，而大多数研究报告的患病率因所选患者人群和使用的方法而异。最初，心肌炎和扩张型心肌病可能未被发现，因为它们被机会 性感染和恶性肿瘤所掩盖。心肌炎通常是局灶性的，并伴有淋巴细胞浸润，伴有或不伴有邻近心肌坏死 。搜索时，机会性微生物（如刚地弓形虫、白色念珠菌、新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、曲霉spp.、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒）已在这些患者中发现，作为已知的引起心肌炎的病原体（如柯萨奇病毒 B 组）。HIV-1是否在引起心肌炎中起直接作用仍然存在争议，因为心肌细胞上缺乏CD4细胞受体反对HIV-1直接侵入的可能性。然而，HIV-1 已通过原位杂交、聚合酶链反应和培养技术定位在心肌细胞内或附近 。最近，研究人员证明，HIV gp120 通过涉及 p38 丝裂原活化蛋白激酶介导的核因子-κB活化的机制增强了心肌细胞白介素(IL)-1β 诱导的一氧化氮产生。心肌损伤也可能是由 HIV 感染的单核细胞和淋巴细胞释放的细胞因子 [例如，肿瘤坏死因子-α )、IL-1、IL-6、IL-9]引起的。这些介质可能通过直接抑制收缩性和/或诱导肌细胞凋亡而导致心肌病。另一个假设的机制是由某些心肌细胞成分的变化或其他营养缺乏（例如硒或左旋肉碱）引发的自身免疫过程。

在主要来自前高效抗逆转录病毒治疗时代的HIV 感染患者的尸检系列中观察到心包疾病的患病率相对较高（3-37%） 。HIV 感染患者的心包疾病范围很广，从无症状积液到可能致命的心包填塞 。在一项前瞻性研究中，据报道，HIV 感染患者每年发生心包积液的发生率为4 %，而 AIDS 患者发生心包积液的发生率为每年 12%。来自 392 名成年 AIDS 患者的汇总数据显示，26%的病例出现心包积液，其中 8% 出现心包填塞 。近三分之二的病例可出现心包积液，最常见的是分枝杆菌疾病和恶性肿瘤。目前尚不清楚 HIV 本身是否可以独立引起心包炎。在接受含有蛋白酶抑制剂的高效抗逆转录病毒治疗方案治疗的 HIV 阳性患者中，冠状动脉疾病的发病率越来越高 。据报道，蛋白酶抑制剂可诱导代谢失调，例如胰岛素抵抗、糖尿病和血脂异常，这些都是与普通人群发生缺血性心血管疾病相关的已知因素。在蛋白酶抑制剂 批准 HIV 治疗后不久，文献中出现了与使用蛋白酶抑制剂相关的过早心肌梗塞的轶事病例报告，引起了对接受 高效抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染患者加速动脉粥样硬化的相当大的关注。最近David等人. 在一项回顾性病例对照研究中发现，与年龄匹配和性别匹配的对照组相比，患有心血管疾病的HIV 阳性患者的最低 CD4 细胞淋巴细胞计数较低，并且先前暴露于核苷类似物的持续时间较长；与对照组相比，病例患者的传统心血管危险因素数量增加（中位数为 3 对 1；P < 0.001），而使用蛋白酶抑制剂与发生缺血性心血管疾病的风险增加无关。Duong等人。据报道，在 12 个月的随访期间，患病率为11 %接受高效抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者的无症状心肌缺血；在多变量分析中，年龄、中央脂肪堆积和胆固醇水平是与无症状心肌缺血检测相关的独立变量。

有症状的 HIV-1 感染患者可能会出现肺动脉高压，这通常是由于左心室功能障碍、多发性呼吸道感染或血栓栓塞性疾病，但有时是没有任何可识别原因的原发性过程。在HIV 相关肺动脉高压病例中普遍的组织病理学发现是丛状动脉病。在对131 例HIV相关肺动脉高压的回顾中，最常见的症状是进行性呼吸急促（85%的患者），其次是足部水肿（30%）、干咳（19%）和疲劳（13%）。HIV 阳性患者的感染性心内膜炎几乎只发生在静脉内吸毒者身上，在其他 HIV 感染患者中是一种罕见的疾病 。金黄色葡萄球菌是最常见的分离病原体，三尖瓣是最常受累的感染部位。

对病原体蛋白质组中的变化进行分类的蛋白质组学方法帮助我们了解了可能的分子机制，这些机制解释了分枝杆菌因子如何在共同感染期间帮助 HIV 传播，从而使两种病原体互惠互利。据我们所知，这项研究是首次尝试在共感染期间对细胞内分枝杆菌差异蛋白进行分类。考虑到细胞内分枝杆菌的蛋白质组鉴定的挑战，它允许优先鉴定丰富的蛋白质，观察到获得高覆盖率是有问题的，这从其他研究中也很明显。因此，尽管 92 种蛋白质与 70 种差异表达蛋白质的覆盖率相当高，但我们用分枝杆菌KO数据库和过表达突变菌株证实了我们的数据分析。在 HIV 合并感染期间，毒素-抗毒素系统、VII 型分泌系统、细胞壁和脂质代谢途径、中间代谢和呼吸等关键机制受到调节。我们还观察到分枝杆菌倾向于通过改变其蛋白质补体来适应 HIV 在共感染期间提供的细胞内生态位。例如，与共感染期间巨噬细胞内宿主脂质积累的增加同时发生，它在共同感染期间利用分枝杆菌酶或途径增加脂质的表达。数据的另一个重要观察结果是参与改变细胞壁脂质和蛋白质组成的蛋白质表达增加。细胞壁的差异改变了巨噬细胞信号通路，可能影响病毒的复制和传播。这证实了不同临床菌株在共感染期间以菌株依赖性方式影响病毒复制的观察结果，这归因于细胞壁组成的差异。当前研究中鉴定的所有蛋白质在毒性结核分枝杆菌 H37Rv 菌株中具有同源物。在与Kruh等人报道的感染结核分枝杆菌的豚鼠肉芽肿的细胞内分枝杆菌蛋白质组进行比较后。第56组，我们的蛋白质组数据显示 92 种蛋白质中只有 22 种蛋白质重叠（23.91%）。阐明它们的作用将有助于了解结核分枝杆菌在合并感染期间的发病机制。因此，该研究的线索可用于了解共感染生物学，帮助破译新的干预策略和生物标志物，以克服 HIV 和分枝杆菌之间的协同作用。                                                                                                   HIV相关肾病的发病机制                                                                                                                   肾上皮细胞感染 HIV-1 的证据:                                                                

为了更好地了解HIV相关肾病的发病机制，需要回答的首要问题之一是HIV相关肾病 是由 HIV-1感染肾实质细胞的直接影响，还是由免疫失调介导的 HIV-1的间接影响引起的。在 1980年代后期和 1990年代，研究人员尝试使用多种方法检测肾实质细胞中的 HIV-1。结果与一些结论相矛盾，即 HIV-1存在于肾上皮细胞中并且有些无法检测到病毒。因此，HIV-1 是否感染肾实质细胞的问题仍未解决。虽然 HIV-1 是否感染肾上皮细胞的问题仍未解决，但来自HIV相关肾病动物模型的数据提供了对HIV相关肾病 发病机制的重要见解。1991年，Dickie等人报道了一种HIV-1 转基因小鼠模型，该模型携带一种gag/pol缺失的前病毒，在内源性 HIV-1 长末端重复启动子的控制下表达。这些小鼠出现蛋白尿、进行性肾功能衰竭和与HIV相关肾病相同的组织学疾病。Bruggeman 和同事进行的相互移植研究表明，这些小鼠的HIV相关肾病表型依赖于肾上皮细胞中 HIV-1 基因的表达。最近，表达这种相同 HIV-1 转基因的大鼠转基因模型也被证明会导致HIV相关肾病表型。来自灵长类动物模型的数据也表明肾实质细胞直接感染在HIV相关肾病发病机制中的作用。猕猴在感染嵌合猴-人类免疫缺陷病毒后会出现与HIV相关肾病非常相似的肾脏疾病。这些动物患肾病的频率取决于所使用的嵌合猴-人类免疫缺陷病毒毒株，这表明存在肾病进展的病毒决定因素。研究人员能够从患病动物的肾小球中分离出嵌合猴-人类免疫缺陷病毒，但尚不清楚肾实质细胞是否受到感染，或者病毒是否是从浸润的单核细胞中分离出来的。                                                                   HIV-1感染诱发肾上皮疾病:                                                           

肾脏沿每个肾单位的长度包含许多表型不同的上皮细胞类型。在肾小球中，内脏上皮细胞或足细胞是一种高度特化的上皮细胞，是肾小球滤过器的重要组成部分。大多数以蛋白尿异常增加为特征的肾脏疾病都伴有足细胞表型紊乱。如上所述，足细胞在HIV相关肾病中被 HIV-1 感染。这种感染会引起一些异常，包括增殖增加和分化标志物表达减少，包括突触足蛋白、WT-1、GLEPP-1 和podocalyxin。在 HIV-1 转基因小鼠的肾小球中发现了类似的足细胞表型改变。使用来自HIV转基因小鼠的足细胞和感染HIV的野生型鼠足细胞的体外研究表明，表达 HIV-1 的足细胞的增殖水平和不依赖贴壁的生长水平增加。肾小管上皮的表型异常也很突出，增殖和凋亡增加，上皮细胞微囊扩张、扁平和萎缩，以及分化标志物表达的丧失，与钠钾 ATP酶的异常极化。有大量证据表明 HIV-1在HIV相关肾病中诱导细胞周期进程。 

Shankland等人报道说，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p27和p57在HIV相关肾病活检中的足细胞中下调，而 p21 上调。碱性成纤维细胞生长因子在HIV相关肾病中上调，并且先前已显示在体外增加肾上皮细胞的增殖。结合起来，生长因子和细胞周期调节蛋白的作用可能介导HIV相关肾病中观察到的上皮增殖增加。HIV相关肾病还与转化生长因子-β 的上调有关，这可能在一定程度上介导肾纤维化和细胞凋亡增加。我们最近使用代表性差异分析来检查来自 HIV-1 转基因小鼠和正常小鼠的足细胞中的差异表达基因。使用这种方法，我们发现了一种新的富含亮氨酸的小重复蛋白 Podocan，它在 HIV-1 转基因小鼠的硬化肾小球中积累。目前正在研究 Podocan 在HIV相关肾病发病机制中的作用。肾上皮细胞中 HIV-1 的转录调控似乎通过与淋巴细胞相似的机制发生。鼠足细胞中的转录需要诱导型核因子-κB 和 Sp1 与病毒 LTR 结合。使用 CDK-9 抑制剂抑制小鼠足细胞中的 HIV-1 转录会导致体外足细胞分化标志物的增殖和再表达减少。对 HIV-1 转基因小鼠全身施用这些 CDK-9 抑制剂可改善HIV相关肾病表型。鉴于小鼠细胞中 HIV-1 转录的效率显着降低，然而，尚不清楚 CDK-9 抑制是否会对HIV相关肾病患者的足细胞产生类似的影响。                                                                                                                           哪些HIV-1基因有助于HIV 相关肾病发病机制？                                              

动物模型和体外研究已用于绘制对HIV相关肾病发病机制很重要的 HIV-1 基因。HIV-1 转基因小鼠和大鼠HIV相关肾病模型在内源性病毒 LTR 启动子的控制下表达gag/sag/pol缺失的HIV转基因。因此，在这些HIV相关肾病啮齿动物模型中，gag和pol基因不是HIV相关肾病表型发展所必需的。Hanna 和同事开发了18种转基因小鼠品系，它们在人类 CD4 调节序列的控制下表达了五种不同的 HIV-1 突变构建体。在这些转基因品系中，HIV-1nef的表达对于诱导 AIDS样表型和肾脏疾病是必要和充分的。然而，在这项研究中尚不清楚肾脏表型与HIV相关肾病的相似程度。此外，转基因主要在白细胞中表达，尽管不能排除在肾实质细胞中的低水平表达。同一组研究人员后来确定，HIV-1nef在转基因小鼠中的致病性（nef在相同的人类 CD4 启动子的控制下表达）被 P 的突变消除了。Nef的72XXP75SH3 结合域。此外，将这些nef突变小鼠与hck突变小鼠杂交导致表型发育延迟。研究人员推测，由于已知 Hck 通过 SH3 结构域与 Nef相关联，因此 Hck 可能是 Nef 的重要效应子。然而，缺乏 SH3 结合域的 SIV Nef 的表达能够引起与 HIV-1 野生型 Nef 相同的表型，这表明通过 SH3 结合域与 Hck的结合对于Nef 活性并不重要. 此外，未解决鼠遗传背景混合物的影响。侯赛因等人。用一系列含有每个 HIV-1 开放阅读框的终止密码子突变的 HIV-1 载体以及一系列单基因 HIV-1 逆转录病毒载体在体外感染鼠足细胞。多基因载体包含用于产生 HIV-1 转基因HIV相关肾病模型的相同亲本骨架。在这些研究中，培养的足细胞中的 Nef 表达对于诱导增殖增加和不依赖锚定的生长是必要且足够的。随后显示，Nef表达在体外诱导足细胞分化标志物表达的丧失。在另一项研究中，研究人员报告说，当将 Tat 蛋白添加到培养基中或固定在培养板表面时，培养的人类足细胞的增殖增加。然而，限制这项研究与HIV相关肾病相关性的一个问题是，它使用了来自高加索人的足细胞，在该种族中HIV相关肾病的发展极为罕见。                                         肾脏是 HIV-1 的储存：

肾上皮细胞的HIV-1 感染具有超出病毒在促进HIV相关肾病发展中的作用的影响。肾上皮细胞是 HIV-1 可能持续存在于血浆中未检测到 HIV-1 的患者的储存库。在布鲁格曼等人报道的系列中。在接受诊断性肾活检的 21 名 HIV-1 血清反应阳性的肾病患者中，有 4 名在血浆中检测不到 HIV-1。在这些患者中的每一个中，在肾上皮细胞中都检测到了 HIV-1 RNA。Winston 及其同事报告了一名在急性血清转换情况下发展为HIV相关肾病的患者。用高效抗逆转录病毒治疗后，患者的肾病临床和组织学均得到缓解。然而，尽管HIV相关肾病对高效抗逆转录病毒治疗有显着反应，但肾上皮细胞中的 HIV-1 RNA 表达保持不变。为了探索这个上皮隔间，Marras等人使用激光捕获显微切割和PCR克隆 HIV-1 gp120 序列，该序列来自从 HIV相关肾病活检样本中提取的受感染肾小管上皮细胞。这些 gp120 克隆与来自同一患者的外周血单核细胞的克隆一起被测序。这些研究产生了两个主要发现。首先，从肾上皮细胞克隆的 gp120 序列存在分歧，表明这些细胞能够支持完全的病毒复制。其次，系统发育分析显示，来自肾脏的 gp120 序列分别聚集在来自同一患者外周血单个核细胞的 gp120 序列的辐射中。这些数据表明，肾上皮是 HIV-1 的储存库，与血液隔室不平衡。这个肾脏储存库是否有助于先前控制良好的患者血浆病毒载量的反弹尚不清楚。HIV相关肾病，其中 11 名患者通过RNA原位杂交可检测到 HIV-1 RNA。在几个样本中，特异性通过使用核糖核酸探针和DNA来确认原位PCR。现在已经在肾单位几个部分的上皮细胞中检测到 HIV-1 感染，包括肾小球（内脏和壁层上皮细胞）和小管，包括近端小管、Henle干的粗升支和集合管。此外，组织学疾病的模式与上皮感染的这种分布重叠。相比之下，HIV-1 对其他肾实质细胞（如系膜细胞或内皮细胞）的感染尚未在HIV相关肾病中得到最终证实。HIV-1 进入肾上皮细胞的机制是未知的，从肾脏中分离出来的 HIV-1 的包膜所利用的受体同样未知。而Cornell di等人已经证明 CD4、CXCR4 和 CCR5 在培养的肾上皮细胞亚群中表达，但这些受体的存在尚未在体内得到证实。我们知道，在HIV相关肾病 患者中，通常可以在肾上皮细胞中检测到 HIV-1。然而，尚不清楚没有HIV相关肾病 的 HIV-1 血清阳性患者是否也在肾上皮细胞中携带病毒。                                                                   HIV-1感染诱发肾上皮疾病 ：                                                        

肾脏沿每个肾单位的长度包含许多表型不同的上皮细胞类型。在肾小球中，内脏上皮细胞或足细胞是一种高度特化的上皮细胞，是肾小球滤过器的重要组成部分。大多数以蛋白尿异常增加为特征的肾脏疾病都伴有足细胞表型紊乱。如上所述，足细胞在HIV相关肾病中被 HIV-1 感染。这种感染会引起一些异常，包括增殖增加和分化标志物表达减少，包括突触足蛋白、WT-1、GLEPP-1 和podocalyxin。在 HIV-1 转基因小鼠的肾小球中发现了类似的足细胞表型改变。使用来自HIV-1转基因小鼠的足细胞和感染HIV的野生型鼠足细胞的体外研究表明，表达 HIV-1 的足细胞的增殖水平和不依赖贴壁的生长水平增加。肾小管上皮的表型异常也很突出，增殖和凋亡增加，上皮细胞微囊扩张、扁平和萎缩，以及分化标志物表达的丧失，与钠钾 ATP 酶的异常极化。有大量证据表明 HIV-1 在HIV相关肾病中诱导细胞周期进程。尚克兰等人报道说，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p27和p57在HIV相关肾病活检中的足细胞中下调，而 p21上调。碱性成纤维细胞生长因子在HIV相关肾病中上调，并且先前已显示在体外增加肾上皮细胞的增殖。结合起来，生长因子和细胞周期调节蛋白的作用可能介导HIV相关肾病中观察到的上皮增殖增加。 HIV 相关肾病还与转化生长因子-β 的上调有关，这可能在一定程度上介导肾纤维化和细胞凋亡增加]。我们最近使用代表性差异分析来检查来自 HIV-1 转基因小鼠和正常小鼠的足细胞中的差异表达基因。使用这种方法，我们发现了一种新的富含亮氨酸的小重复蛋白 Podocan，它在 HIV-1 转基因小鼠的硬化肾小球中积累。目前正在研究 Podocan 在HIV相关肾病发病机制中的作用。肾上皮细胞中 HIV-1 的转录调控似乎通过与淋巴细胞相似的机制发生。鼠足细胞中的转录需要诱导型核因子-κB 和 Sp1 与病毒 LTR结合。使用 CDK-9 抑制剂抑制小鼠足细胞中的 HIV-1 转录会导致体外足细胞分化标志物的增殖和再表达减少。对 HIV-1 转基因小鼠全身施用这些 CDK-9 抑制剂可改善HIV相关肾病 表型。鉴于小鼠细胞中 HIV-1 转录的效率显着降低，然而，尚不清楚 CDK-9 抑制是否会对HIV相关肾病患者的足细胞产生类似的影响。                                             HIV相关肾病：                                                                    

许多不同类型的肾病与HIV-1感染有关，包括1984年首次描述的 HIV 相关肾病。50%的 HIV相关肾病患者是静脉注射海洛因的使用者，这引发了关于与海洛因滥用相关的肾脏疾病和 HIV-1感染之间的区别的一些争议。然而，现在普遍认为海洛因肾病和 HIV 相关肾病是不同的临床实体。HIV相关肾病和海洛因肾病的区别特征 HIV相关肾病的临床特征是严重蛋白尿（通常在肾病范围内，> 3.5 g/24 小时）和快速进展为 终末期肾病（中位数，2 个月）尽管在最近的两个队列中，从诊断开始的进展率发现 HIV相关肾病到终末期肾病的中位数分别放缓至8个月和 16.6 个月 。许多研究指出，肾病范围蛋白尿和低白蛋白血症患者外周水肿不存在或很少见；并且高血压在这种临床环境中也有些不常见，据报道有 13-40%的病例 。超声检查通常显示正常大小或增大的肾脏，回声明显增强，这种改变被假设为继发于间质扩张和肾小管扩张。最初假设HIV相关肾病可以发生在 HIV-1 的任何阶段，但最近的一项研究表明，大多数患者在 HIV-1 被诊断出之前就患上了AIDS。HIV相关肾病的组织病理学标志是与突出的肾小管间质浸润和微囊性肾小管扩张相关的局灶节段性肾小球硬化的塌陷形式。塌陷的肾小球的特征是肾小球基底膜明显收缩，毛细血管腔闭塞。足细胞明显肥大和增生，并在塌陷的小叶上形成细胞冠。组织学图像的一个重要组成部分是伴有水肿、纤维化和炎症的严重肾小管间质疾病；间质浸润主要是由于淋巴细胞占优势CD8 T 细胞。小管扩张，形成含有大蛋白质管型的微囊。与其他 HIV 相关疾病一样，HIV相关肾病发病机制 的核心问题是该疾病是由直接的病毒作用还是由间接的细胞因子介导的肾损伤引起的。已经进行了许多体外和体内研究来 解决这个问题。缺乏 gag 和 pol 基因但表达 HIV-1 包膜和调节基因的转基因小鼠模型 (Tg26) 被证明是特别有用的。这些动物患上了类似于HIV相关肾病的肾脏疾病，因此表明 HIV 在HIV相关肾病的发病机制 中具有直接作用，但产生肾病可能不需要产生性肾病毒感染。吸收通过病毒基因产物对靶细胞的直接作用或间接通过细胞因子的释放，病毒基因产物的作用，可能会诱导宿主基因反式激活的病理过程。另一个悬而未决的问题是关于 HIV-1 感染可能的肾细胞靶点，因为系膜、间质上皮和内皮细胞在不同时期都受到牵连。格林等人。据报道，一种克隆的实验室毒株和一种HIV-1 的主要分离株可以在体外感染系膜细胞和内皮细胞，但 Alpers等人。发现系膜细胞对几种克隆的 HIV-1 菌株的感染具有抵抗力 。Barisoni等人使用转基因鼠模型。已经表明肾小球和肾上皮细胞是 HIV-1 的主要靶标，而 HIV相关肾病是上皮细胞周期失调导致增殖、凋亡和细胞去分化增加的结果。此外，对 HIV-DNA的原位聚合酶链反应的研究发现细胞核受到前病毒感染聚合酶链反应的研究肾小球中的肾小管上皮细胞和足细胞 。Cornell di等人最近已经证明，人类肾细胞的 HIV-1 感染在体外是可能的。HIV相关肾病的最佳治疗方法仍有待确定，因为尚未确定抗病毒治疗、免疫抑制药物或旨在减少蛋白尿的血管紧张素转换酶抑制剂的益处的随机对照试验。在HIV相关肾病时代之前，轶事病例报告和一项非随机研究报告了齐多夫定治疗HIV相关肾病的潜在益处，但没有一种单一的治疗方法被证明可有效逆转或稳定 HIV阳性患者的肾功能衰竭。

⑥2019年morris, Jmesa B.等人在“Monocyte macrophage activation with single HIV infection in nonalcoholic fatty liver disease and liver fibrosis, independent of gut microbes and bacteria translocation”^[28]一文指出：脂肪性肝病是全球慢性肝病的常见原因，估计人群患病率为25% 。非酒精性脂肪性肝病包括一系列疾病病理学改变，从非酒精性脂肪肝 ，即无肝损伤的脂肪变性，到非酒精性脂肪性肝炎，一种更严重的病变实体，其脂肪性肝炎定义为肝脂肪变性伴小叶炎症和肝细胞气球样变，以及纤维化。肝纤维化是非酒精性脂肪性肝病疾病进展的最重要阶段，因为它是肝脏相关死亡率增加的关键预测因子. 虽然只有少数非酒精性脂肪性肝病患者会发展为肝硬化，但应认识这一问题的严重程度，预计非酒精性脂肪性肝炎将在未来 的5-10 年内成为发达国家肝移植的主要适应症。

我们仅通过有限数量的基于肝活检的分析对 HIV 单一感染者的非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎和纤维化进行了调查。我们小组最近的一项系统评价发现，在主要通过影像学检查肝功能异常的检查的人群中，非酒精性脂肪性肝病的患病率为35%，大约20% 的肝活检患者有明显的纤维化表现 (≥F2) 。

在没有感染和已经感染HIV 的人群中，肥胖和代谢综合征与非酒精性脂肪性肝病和进展为非酒精性脂肪性肝炎患者与肝组织纤维化密切相关。在非HIV人群中，这可能部分是由脂肪组织功能障碍、细菌易位和肠道微生物组结构变化的复杂相互作用介导的。然而，这在HIV患者脂肪肝中的研究确很少。HIV 感染、细菌易位和全身免疫激活后，肠道相关淋巴组织的损失一直是我们了解 HIV 疾病进展的重要范例，甚至在接受有效抗逆转录病毒治疗的患者中，肠道相关淋巴组织的恢复也比外周CD4 +细胞计数慢。因此，肠黏膜屏障的不完全消退可能会导致这些患者的持续免疫激活，进而导致慢性肝脏炎症和非酒精性脂肪性肝炎的发展。此外，对肠道微生物组的研究表明，与 HIV 感染相关的变化可能会进一步调节宿主的免疫反应。因此，HIV 和非酒精性脂肪性肝病之间可能存在协同作用，驱动肝脏炎症和纤维化形成。

我们的研究旨在探讨细菌易位、脂肪组织功能障碍、免疫激活和肠道菌群失调情况下，在接受抗逆转录病毒治疗治疗的 HIV 单感染患者的非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎和肝组织纤维化发展中的作用。

我们首先根据活检证实的肝病严重程度，探索细菌易位，这在该人群中以前没有记录。发现脂多糖结合蛋白、16 s rDNA 或脂多糖均与非酒精性脂肪性肝病和肝纤维化阶段无关。这与 sCD14水平升高的强烈关联形成对比，后者在其他研究中已被用作细菌易位的替代标志物，因为 CD14 是脂多糖的辅助受体，并在脂多糖激活后从循环单核细胞的细胞表面切割。然而，sCD14不是脂多糖特异性的，可能在多个配体刺激单核细胞后释放，因此也代表单核细胞活化的非特异性标志物. 鉴于与其他三种细菌易位标志物（脂多糖结合蛋白、细菌 DNA 和脂多糖）缺乏关联，单核细胞活化更可能解释了我们患者中sCD14循环水平的增加，这与非酒精性脂肪性肝病和纤维化患者中sCD163水平的升高一致。

有大量文献支持细菌易位在非酒精性脂肪性肝病中的作用，尽管这主要是在动物模型中。临床研究也表明非酒精性脂肪性肝病与肠道通透性增加的标志物之间存在关联，但相关研究结果更加不一致。这可能是方法学限制的一个表现，特别是脂多糖 缺乏稳健和可重复的测定。然而，也可能是全身细菌产物的绝对水平，远低于患有更晚期肝病（例如失代偿期肝硬化）的患者，并且超出检测限制，尤其是在外周而不是门静脉血中取样时。此外，HIV阳性和HIV阴性对照组之间的相似结果表明，实际上接受有效抗逆转录病毒治疗的患者的肠道屏障可能会恢复。

人们已经在HIV和一般人群中研究了非酒精性脂肪性肝病中的单核细胞活化的生物标志物。来自多中心 AIDS 队列研究的一项研究（HIV 阳性n = 329，非酒精性脂肪性肝病 n = 44）发现， sCD14和sCD163与非酒精性脂肪性肝病之间存在关联，在调整研究地点、年龄、种族和PNPLA3基因型后，该关联消失了。然而，病例是通过计算机断层扫描而不是活检来定义的，没有按非酒精性脂肪性肝炎或纤维化阶段进行分层，因此无法对这些标志物在进行性疾病中进行详细分析。另一项针对有或没有代谢综合征的 HIV 单一感染患者的研究使用 Fibroscan 按肝纤维化进行分层，发现代谢综合征患者的循环 sCD14 和 sCD163 水平较高，sCD163 水平与纤维化阶段显著相关，并与代谢综合征无关。由于肥胖的临床特征也与纤维化阶段有关，因此作者得出结论，脂肪性肝炎的形成与脂肪组织功能障碍的发生有很重要的关联，但不是单核细胞活化和肝纤维化的唯一因素。在非 HIV 人群中，一项将澳大利亚人 ( n = 157) 和意大利人 ( n = 174) 活检证实的非酒精性脂肪性肝病队列显示，血清 sCD163 水平与纤维化阶段、肥胖和胰岛素抵抗之间存在显著关联，在调整代谢参数后，仍与肝纤维化独立相关。总体而言，这些研究一致表明，无论 HIV 感染如何，单核细胞激活的生物标志物，尤其是 sCD163，与肥胖的代谢并发症密切相关，但不能完全解释为肥胖的代谢并发症，并且似乎是非酒精性脂肪性肝病和肝组织纤维化发展的关键因素。这与我们的数据一致：sCD14、sCD163和瘦素与脂联素的比率（脂肪组织功能障碍和胰岛素抵抗的标志物）sCD14和 sCD163与纤维化的相关性随着纤维化阶段而增加，并且与腰围显著相关，并且在调整腰围后，sCD14和 sCD163与纤维化的关联仍然存在。

肠道微生物组在非酒精性脂肪性肝病发病机制中的作用是一个重要的研究领域，其在介导影响非酒精性脂肪性肝炎发展的复杂代谢和炎症途径中的作用已在许多临床前模型中得到很好的证明，为可能的治疗靶点开辟了新途径。然而，人类研究经常产生不一致的结果。我们的研究未观察到细菌易位标志物或微生物群与非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎或纤维化之间的关联，这与之前在非酒精性脂肪性肝病患者的非 HIV 人群中进行的研究形成鲜明对比. 这可能反映了我们的样本量小，但在随后的研究中很少重复特定细菌种群与非酒精性脂肪性肝病 的关联这一事实表明在发展缓慢的疾病中探索高度复杂的系统是困难的。

一个惊人的发现是，AIDS病毒感染者与年龄和性别匹配的健康对照组之间,肠道微生物群落的显著差异。这主要是由普雷沃菌属的富集推动的，其竞争对手拟杆菌属的反向消耗也反映了这一点。有趣的是，普雷沃菌属富集在之前调查微生物组对 HIV 感染者影响的研究中，是一个相对一致性的发现，尽管这可能是生活方式因素的表现，特别是性行为，而不是 HIV 感染本身. 其原因尚不完全清楚。但可能与微创伤和组织愈合相关的局部环境扰动有关。需要进一步的重复性的工作，来研究普雷沃菌属在粘膜愈合中的可能作用，以及这是否会影响个体对 HIV 感染的易感性。

总之，与中心性肥胖相关的单核细胞活化，似乎是非酒精性脂肪性肝病发展和 HIV 单感染患者显著肝组织纤维化的关键因素，与人体微生态失调和人体肠道细菌易位无关。

HIV相关的血液学异常：

HIV-1 感染是导致多系血液缺陷的众多血液学异常发生的原因 。这些异常的根本原因是多因素的，但淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞的 HIV-1 感染，会引起细胞因子产生改变，这对造血系统的调节有显著影响。尽管这些细胞携带 CD4 细胞受体和 HIV-1 进入所必需的 CXCR4 共受体，但 HIV-1 感染的集落形成单位粒细胞/红细胞/单核细胞/巨核细胞仍然存在争议 。几项研究表明，集落形成单位粒细胞/红细胞/单核细胞/巨核细胞与gp120/160 蛋白之间的相互作用，降低了爆发形成单位红细胞、集落形成单位肉粒细胞/巨噬细胞、集落形成单位粒细胞和集落形成单位巨噬细胞的集落生长。此外，骨髓微环境中细胞的感染是造成减少IL-3 和粒细胞集落刺激因子和（作为早期激活的“泛”生长因子）和细胞因子失调（增加TNF -α 和 IFN-γ 的产生）。贫血是 HIV 感染患者中最常见的血液学异常。10-20%的病例在HIV出现时发生贫血，在病程中几乎 60-80%的患者发生贫血 。已证实 HIV 血清阳性患者的贫血与血清 IL-1β 和 TNF-α 水平之间存在关联。一旦排除了特定原因，艾滋病毒相关性贫血与慢性病性贫血有着惊人的相似之处。几项研究表明，贫血（特别是严重贫血，定义为血红蛋白水平 < 8 g/dl）是HIV 感染患者生存期较短的一个强有力的独立预测因子，一项研究发现，与贫血解决的受试者相比，未能从贫血中恢复的受试者的死亡风险高出 170 倍 。据报道，10% 的早期无症状 HIV-1 感染患者出现中性粒细胞减少症，但这一数字在 AIDS 全面感染患者中增加到 50-75% 。用于治疗机会 性感染和恶性肿瘤的骨髓毒性药物和药物是导致HIV 感染时中性粒细胞减少的主要原因。此外，已经在 HIV-1 感染的患者中描述了中性粒细胞的质量缺陷（趋化性、迁移、杀伤、脱粒），尽管这些异常的临床重要性仍不清楚 。相反，Moore等人发现中性粒细胞减少症的严重程度和持续时间与细菌感染风险增加有关，Jacobson等人。发现它们与因严重感染而住院的风险增加有关 。有趣的是，对 66 名 HIV 感染患者进行的一项前瞻性研究发现，在高效抗逆转录酶病毒治疗开始后6 个月，总白细胞和绝对粒细胞计数显着增加。最近表明，蛋白酶抑制剂导致直接刺激造血和减少细胞凋亡。体外利托那韦治疗与未经处理的培养物相比，CD34 细胞培养物导致细胞凋亡减少 45%，并且在 HIV 感染患者中观察到祖细胞集落形成增加了四倍。这种抗凋亡机制已被测量为CD34 细胞中caspase-1 的表达，因为最近证明 caspase-1 是调节 CD34 细胞凋亡的最重要因素。这些作者假设 PI 诱导的 HIV 感染患者造血功能的改善可能是由一种独立于 PI 对 HIV-1 病毒血症的影响的机制介导的。

Mastroianni表明，利托那韦或茚地那韦的体外治疗可减少来自HIV 感染和未感染患者的多形核白细胞的凋亡，并显着增强趋化性。在另一项研究中，同一作者表明，高效抗逆转录酶病毒显着改善了吞噬细胞的趋化性和杀菌活性（P < 0.001）：中性粒细胞和单核细胞趋化性值分别在72% 和 44% 的患者中达到正常范围，但吞噬杀伤的正常化很少见 。综上所述，所有上述研究似乎表明，至少非严重的中性粒细胞减少症和 HIV 感染患者的中性粒细胞缺陷可以通过单独使用高效抗逆转录酶病毒治疗进行管理。然而，由于结果涉及蛋白酶抑制剂的使用，它们不能扩展到保留蛋白酶抑制剂的高效抗逆转录酶病毒治疗方案。血小板减少症在 HIV 感染患者中也很常见，总体患病率为40 % 。正如多州成人和青少年疾病谱项目所报道的，艾滋病患者血小板减少症（定义为血小板计数 < 50000/μl）的1年发病率为8.7%，<200 CD4 细胞/μl 的患者为 3.7%两种情况的患者为1.7% 。HIV-1 感染对巨核细胞的直接作用被假设在HIV相关血小板减少症的发病机制中。人类巨核细胞带有 CD4 细胞受体和 CXCR4 辅助受体，能够结合 HIV-1 ，原位杂交技术揭示了HIV 相关特发性血小板减少性紫癜患者巨核细胞中HIV-RNA 和 HIV 转录物的表达 。也可能存在发疾病和 Bettaieb等人描述的血小板破坏的重要间接机制。证明了抗 HIV gp120/160 和血小板 gp IIb/IIIa 的抗体之间存在交叉反应 ，因此表明某些病例中的血小板。HIV相关的特发性血小板减少性紫癜。就治疗而言，至少有四项研究表明方案可显着增加血小板计数，这表明应考虑使用有效的抗逆转录病毒治疗作为HIV 相关特发性血小板减少性紫癜的治疗选择。

胃肠道 HIV 相关疾病：

胃肠道疾病是AIDS最常见的并发症之一。食管疾病在 HIV 感染患者中很常见，其中至少三分之一的患者在患病期间的某个时间点会出现食管症状（吞咽困难、吞咽痛、胸骨后胸痛）。HIV-1 感染患者食管炎最常见的感染原因是念珠菌（白色念珠菌和非白色念珠菌）、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒。尽管进行了仔细的组织病理学检查，但仍无法确定原因的重要实体组织是 HIV相关的特发性食管溃疡，这种情况通常见于严重免疫功能低下的患者。在这种情况下，特发性食管溃疡几乎与巨细胞病毒性食管炎一样常见，约占HIV-1 感染患者食管溃疡的40% 。1989年，科特勒等人。描述了两名患者的孤立性食管溃疡中存在 HIV-1：使用原位杂交，他们在溃疡底部的固有层中的淋巴细胞和单核细胞中发现了 HIV RNA 。此外，在几名AIDS患者的食管溃疡中发现了HIV-1 gp41 抗原，其中 36% 显示了 HIV-1 mRNA有食管症状的患者。在这些情况下，受感染的细胞似乎是存在于固有层中的巨噬细胞，而上皮细胞不含受感染的细胞。其他研究人员观察到巨细胞病毒性食管炎或特发性食管溃疡患者中HIV-1 的患病率相似，并反对特发性食管溃疡 的 HIV-1 病因。考虑到类固醇在其中一些患者中的功效，由 HIV-1 诱导的IL-1、IL-6 和花生四烯酸代谢物表达上调是一种可能的发病机制。此外，TNF-α可能在特发性食管溃疡发病机制中起重要作用，正如在接受沙利度胺治疗的患者中观察到的显着反应所表明的那样，它通过增强TNF-α mRNA的降解来抑制TNF-α 。

AIDS 肠病这一术语于 1984 年首次用于指代HIV 感染的特发性腹泻患者的胃肠道黏膜结构和吸收功能异常。然而，从那时起，对这个术语的混淆就出现了，因为它暗示了因果关系，有人建议应该放弃它。腹泻是 HIV-1 感染患者的常见主诉，多达 50%的AIDS 患者在患病期间的某个时间会出现腹泻。在至少 75-80%的慢性腹泻病例中可以确定特定原因，但经过广泛检查后，大约 20%案件仍然无法解释。这些病例的肠道病理学虽然非特异性，但表现出慢性炎症、绒毛缩短和隐窝增生。已经在其中一些病例的结肠和直肠中鉴定出退化的隐窝上皮细胞（凋亡小体），其特征在于固缩核碎片球体。Ullrich等人显示十二指肠固有层中的 HIV p24 抗原，表明 HIV-1 改变黏膜功能并产生“低生”黏膜萎缩和肠细胞发育不良。HIV-1 已在肠嗜铬细胞中发现黏膜上皮，在某种程度上可能会改变肠嗜铬细胞的功能并产生腹泻。最近，研究人员提出微管解聚（可能是由于 gp120 诱导的共受体激活）可能是导致 HIV 相关肠病的重要机制。

总之，高效抗逆转录酶病毒治疗与更好的结果和更低的HIV 相关器官和组织损伤发生率相关。然而，对于至少一种最危险的并发症（例如，HIV痴呆），鉴于患者的存活时间更长以及观察到的病毒学反弹率相对较高，需要更深入地评估这种疗法的保护作用。就心脏受累而言，需要进一步研究以解决可能的作用作用HIV治疗和心血管并发症。HIV 相关的心脏病也可能被证明是一个有用的模型，可以更好地理解普通人群扩张型心肌病等重要疾病的发病机制所涉及的机制。

⑦2018年，CeciliaT.等人在“receiving long-term suppressive antiretroviral therapy”^[29]一文中公布的研究结果表明: 支气管肺泡灌洗细胞HIV-DNA水平比血液高13倍。重要的是，与外周CD4+T细胞相比，支气管肺泡灌洗细胞中经facs分类的CD4+T细胞含有更高水平的HIV-DNA。在HIV+个体中，支气管肺泡灌洗CD4+ T细胞的特征主要是效应记忆表型，而与血液相比，初分化和终末分化细胞的代表不足。此外，支气管肺泡灌洗 CD4+ T细胞表达更高水平的免疫激活(HLA-DR/CD38)和衰老(CD57)标志物。重要的是，支气管肺泡灌洗在T细胞亚群中富集，T细胞亚群被认为是HIV的优先蓄水池，包括记忆CD4+CCR6+、Th1Th17 (CD4+CCR6+CCR4 CXCR3+)、CD4+CCR6+CXCR3 CCR4和CD4+CD32a+ T细胞。

CeciliaT.认为：肺粘膜是一个重要的免疫效应位点，在无呼吸道症状的个体长期抗逆转录病毒治疗中，CD4+T细胞亚群高度富集。发现提出了新的挑战，设计新的消除HIV病毒的粘膜组织策略。

CeciliaT.指出：尽管进行了抗逆转录病毒抑制疗法，但HIV感染者仍遭受细菌性肺炎、流感和结核病的高负担，提示肺部免疫尚未完全恢复。在AIDS病毒感染者中，慢性肺病，特别是慢性阻塞性肺病的高发与高死亡率有关。重要的是，尽管抗逆转录病毒疗法具有抑制作用，但AIDS病毒是烟草改变肺部免疫的独立危险因素。HIV病毒库被定义为细胞或组织解剖部位，其中潜在诱导，完整，复制能力的原病毒持续存在。在淋巴组织内，有大量的密切接触的靶细胞，促进了HIV的细胞间传播，同时减少了抗逆转录病毒的渗透。同时，HIV病毒的细胞宿主，主要由CD4+ T细胞组成，因为它们对感染非常敏感。HIV能以整合潜伏前病毒DNA的形式持续存在于休眠记忆细胞中，具有长生存潜能。除了肠道相关淋巴组织、脂肪组织和淋巴结外，解剖学上的AIDS病毒宿主还包括中枢神经系统和睾丸，这是由于它们的免疫特权和组织屏障，可以保护它们免受体循环中白细胞的转运。肺不同于中枢神经系统和睾丸，因为它们不包含阻止白细胞转运或抗逆转录病毒渗透的组织屏障。重要的是与免疫特权部位和肠相关淋巴组织相似，肺部是非常活跃的免疫效应部位，因为它们经常暴露在空气中的病原体中。的确，肺是潜在的淋巴类病毒宿主，在抗逆转录酶病毒治疗时代，尽管肺具有使其成为AIDS病毒持续存在的理想庇护所的特征，但它受到的关注比其他宿主要少。数百万肺泡的接近，为HIV的细胞间传播提供了一个大的表面积和肥沃的土壤，提出了HIV持久性模式。对未经治疗的HIV阳性(HIV+)个体的研究表明，HIV可以从无细胞支气管肺泡灌洗液、肺泡巨噬细胞和CD4+T细胞中分离出来。值得注意的是，HIV-1Bal的CCR5-tropic菌株最初是从肺中分离出来的。重要的是，最近的一项人化小鼠研究表明，在抑制抗逆转录酶病毒治疗期间，HIV可以持续存在于组织巨噬细胞中，包括肺部。此外，最近的恒河猴研究表明，即使在抑制抗逆转录酶病毒治疗期间，肺中也含有大量的猿猴免疫缺陷病毒。在接受抗逆转录病毒疗法的个体中，进行的关于抗逆转录病毒疗法对肺部AIDS病毒的影响的人类研究很少，即使在有效的抗逆转录病毒疗法6个月后，肺部也检测到AIDS病毒。抗逆转录酶病毒治疗似乎部分恢复了肺T细胞功能。

Cecilia T.认为：我们通过对肺粘膜CD4+T细胞亚群进行广泛的表型表征，提供了肺可能有助于HIV在长期抗逆转录病毒治疗期间持续存在的证据。抗逆转录酶病毒治疗之前时代的研究揭示了肺泡巨噬细胞在HIV复制中的作用。这与肺机会性感染在历史上与HIV感染相关的事实相一致。然而，肺粘膜CD4+ T细胞在长期抑制性抗逆转录病毒治疗下的HIV持久性中的作用仍不清楚。我们的研究是少数几个解决这些重要问题的HIV在肺部的持久性的研究之一。事实上，我们的发现揭示了各种CD4+T细胞亚群作为HIV的宿主在血液中渗透到肺粘膜，指出了在根除策略中考虑肺部HIV负担的必要性。我们发现，在接受长期抑制性抗逆转录酶病毒治疗治疗的参与者中，肺泡灌洗液组的HIV-DNA拷贝数/106个细胞比外周血单核细胞组的HIV-DNA拷贝数高13倍(中位数9年)。重要的是，HIV-DNA的水平在两个细胞间是相关的。有趣的是，与肺活检相比，我们发现BAL中HIV-DNA水平更高，这表明HIV-DNA主要是在粘膜内，因为与粘膜表面相比，活检中可能含有大部分非免疫细胞。由于有报道肺泡巨噬细胞被HIV感染，我们评估了在facs分类的匹配的超纯肺粘膜CD4+ T细胞、肺泡巨噬细胞和外周CD4+ T细胞中，肺泡巨噬细胞或CD4+ T细胞是否富集于HIV- DNA。我们发现粘膜CD4+T细胞和肺泡巨噬细胞都可能含有HIV-DNA。HIV-DNA的测量并不能反映具有复制能力的HIV病毒库的大小，因为大多数病毒DNA是有缺陷的。虽然通过功能测定来确认我们的观察结果是很重要的，但几项研究已经发现，总HIV-DNA可以作为替代来确定能够产生病毒蛋白甚至传染性病毒的细胞频率。重要的是，我们能够在七名参与者中的四人的肺胞灌洗液细胞中检测到细胞相关的HIV- RNA，这表明在长期抗逆转录病毒治疗期间，一些人的肺部仍然存在HIV转录。这些发现与抗逆转录病毒药物不作用于病毒转录的事实相一致，从而允许在抗逆转录病毒治疗期间出现残余病毒转录。这种残留的病毒转录主要发生在T细胞与微生物群相互作用激活的屏障表面。其他组和我们目前对肺的结果清楚地报道了肠相关淋巴组织。

我们观察到与 患者外周血单核细胞相比，支气管肺泡灌洗细胞中效应记忆CD4+ T细胞的富集。免疫系统由主要和次要淋巴组织以及包括肺在内的外周效应部位组成。考虑到肺粘膜组织是免疫效应部位，不断暴露于感染性和环境因子，并经受慢性抗原刺激，这一发现是预期的。在接受抗逆转录病毒治疗治疗的成人中，效应记忆细胞之前被确定为支持HIV转录的主要亚群，外周血和肠道组织中都有。重要的是，在接受抗逆转录病毒治疗的个体的外周血中，效应记忆T细胞可能包含了其他记忆T细胞中大部分完整的和能够复制的HIV-DNA。这些细胞通过它们经历稳态增殖的能力,促进HIV的持久性，这维持并可能增加在长期抗逆转录酶病毒治疗后独立于从头感染的感染细胞的数量。我们做的另一个重要的观察是，与血液相比，肺粘膜中活化的CD4+T细胞的频率增加。细胞免疫激活可能通过促进AIODS病毒复制和增强旁观者细胞对感染的易感性来促进AIDS病毒的持久性。免疫激活驱动免疫细胞的循环扩张，直到这些细胞最终达到复制极限，其特征是处于细胞周期阻滞期的衰老T细胞中共刺激受体CD28的丢失。重要的是，我们观察到HIV+组的肺部CD4+T细胞激活水平明显高于HIV参与者。衰老的T细胞功能失调，清除感染的效率较低。它们也有助于促炎反应的持续上调。反复暴露于烟草、环境毒素和感染因子会引起肺部的反复应激，并可能导致免疫激活和衰老。衰老T细胞的积累可损害肺细胞的维护和修复能力，促进肺组织在长期的破坏。在艾滋病毒+成人中，慢性阻塞性肺病和肺癌的报告比一般人群早得多，且与吸烟无关的高死亡率有关。因此，CD4+T细胞的高分化、活化和衰老可能导致更大的HIV负担和粘膜促炎环境。

进入肠道和阴道粘膜的CCR6+ Th17细胞在感染后非常早被感染，尽管抗逆转录酶病毒治疗抑制了病毒载量，但CCR6+ Th17细胞比CCR6 T细胞具有更高水平的复制能力的HIV-DNA。此外，Th1Th17细胞表达与HIV允许性相关的分子标记，并在抑制抗逆转录酶病毒治疗下含有高水平的HIV- DNA。此外，CCR6+CXCR3 CCR4 Th细胞被认为是HIV的另一个优先宿主。重要的是，我们发现与血液相比，肺粘膜中记忆CCR6+、Th1Th17和CCR6+CXCR3 CCR4 CD4+ T细胞的频率更高，这突出了肺内各种淋巴亚群对更高的HIV负担的潜在贡献。值得注意的是，Th1Th17细胞仅在HIV阳性个体的肺中富集。根据我们的数据，Brenchley等人观察到，与肠道相比，AIDS病毒感染者的肺胞灌洗液并没有优先丢失Th17细胞。考虑到对肺部罕见细胞亚群进行HIV病毒库测量的局限性，肺部浸润的Th17细胞是否构成肺部HIV病毒库仍是一个悬而未决的问题。我们之前的研究表明，血液和肠道粘膜中免疫抑制调节性T细胞水平的升高以及效应T细胞和调节性T 细胞的失衡与抗HIVT细胞反应的抑制有关。在此，我们观察到调节性T 细胞在肺中表达外核苷酸酶CD39/CD73的频率高于HIV阳性个体的血液。这些调节性T 细胞通过将炎症性ATP水解为免疫抑制的腺苷，参与HIV疾病的进展和抗HIV/猿猴逆转录酶病毒T细胞反应的抑制。本研究中观察到，外核苷酶表达调节性T 细胞的增加可能是肺粘膜和/或促炎衰老t细胞中存在高度激活效应细胞的结果。调节性T 细胞可能是有益的，抑制T细胞的激活;也可能是有害的，降低HIV特异性T细胞的反应、细胞因子的产生和T细胞的增殖，从而促进病毒的持久性。我们最终研究了新提出的HIV潜伏期标记物CD32a在静止感染细胞中的表达，CD32a是一种低亲和力IgG Fc片段受体。我们发现CD32a在肺CD4+ T细胞上的表达高于血液。重要的是，这些细胞在肺内表达了高水平的激活标记物HLA-DR和CCR5，这与最近的另一项研究结果一致。

总之，我们提供了证据，支持在长期抗逆转录病毒治疗期间，肺部是AIDS病毒持续存在的解剖部位。导致HIV病毒在肺部持续存在的细胞包括CD4+T 细胞亚型，被认为是血液中HIV病毒的宿主。这种关于肺粘膜内免疫细胞浸润或滞留的组成的知识，是阐明导致AIDS病毒持续存在的因素的必要步骤，并最终使我们更接近治愈AIDS病毒的方法。

⑧2017年，Lucy C. K. Bell Pathogenesis of HIV-1 and Mycobacterium tuberculosis co-infection^[30]一文中指出：2015年，HIV-1和结核病合并感染新病例114万例，合并感染导致40万人死亡。在HIV-1早期感染中，结核病的风险增加了2 - 5倍，在HIV-1晚期感染中增加了20倍以上。在接受抗逆转录病毒疗法治疗的AIDS病毒-1感染者中，结核病风险仍然增加了约四倍。HIV-1感染CD4+ T细胞和巨噬细胞。结核分枝杆菌主要感染巨噬细胞，巨噬细胞需要CD4+T细胞来增强细胞内微生物病原体的清除。因此，与HIV-1感染相关的CD4+ T细胞的缺失被认为是HIV-1感染者结核病风险增加的主要原因。HIV-1和结核分枝杆菌在单个巨噬细胞水平的联合感染也可能发生，但尚未在体内得到证实。这一点很重要，因为实验模型显示，巨噬细胞的HIV-1感染可以通过自噬途径减弱吞噬作用和细胞内杀伤。进展性HIV-1疾病和结核病的特征都是由于无法清除任何一种病原体而导致的慢性炎症。这些反应的慢性性质可能通过促进免疫调节表型破坏宿主的保护，其特征是减弱的T细胞反应。晚期HIV-1感染与结核病合并感染的免疫病理降低有关，但抗逆转录病毒疗法的引入可能会加剧结核病的免疫病理，导致免疫重建炎症综合征。这反映了结核分枝杆菌固有免疫炎症反应的恢复，这可能会因结核分枝杆菌反应性T细胞的再循环和炎症反应的正常稳态控制的失败而加剧。结核分枝杆菌的促炎反应可能通过增加转录和细胞细胞传播来增加病毒的繁殖，从而加剧HIV-1/AIDS疾病的进展。结核分枝杆菌合并感染是HIV-1感染者死亡的主要原因。人们早就知道，HIV-1感染改变了结核分枝杆菌感染的病程，大大增加了活动性结核病的风险。结核病还明显增加了AIDS病毒-1的复制、繁殖和遗传多样性。因此，合并感染为两种病原体提供了互惠的优势。在这篇综述中，我们描述了这两种病原体之间的流行病学联系，每种病原体与宿主的选择相互作用，以及我们目前对它们如何影响合并感染的结核病和HIV-1/AIDS发病机制的理解。我们评估HIV-1耗尽T细胞对结核分枝杆菌免疫应答的机制和后果。我们还讨论了HIV-1感染对巨噬细胞通过吞噬、自噬和细胞死亡控制结核分枝杆菌的影响，并提出了调节不良的炎症反应驱动结核病和HIV-1/AIDS发病机制的模型。                                                

2016年，Rakesh Ganji等指出：结核病是一种可治愈的传染病，伴随着HIV的流行，AIDS的病毒重新抬头，是世界范围内的主要健康问题。世卫组织目前的统计数据显示，全世界三分之一的AIDS毒感染者同时感染了分枝杆菌，主要是结核调节性T 细胞，即引起结核病的细菌。由于药物间相互作用、药物毒性、与结核病相关的免疫重建炎症综合征的发病率增加，以及来自环境分枝杆菌机会性感染的新威胁，HIV 患者分枝杆菌感染的疾病管理极具挑战性。这些分枝杆菌普遍存在于环境中，包括土壤、水、空气和食物。一些常见的机会性分枝杆菌包括鸟分枝杆菌复合体、堪萨斯分枝杆菌、偶发分枝杆菌、戈登分枝杆菌、草分枝杆菌、非洲分枝杆菌和减毒菌株，如牛分枝杆菌BCG 。据报道，合并分枝杆菌感染的 HIV 患者，比未合并感染的患者更快发展为 AIDS 。同时，可以通过其他方式清除的分枝杆菌，却在 HIV 患者中建立了感染，这表明这两种病原体之间存在很强的共生关系。

分枝杆菌存在于受感染宿主巨噬细胞的吞噬体内。它们通过协同调节其蛋白质表达和宿主信号来适应恶劣的细胞内条件。已经使用转录组学和蛋白质组学方法，研究了致病性分枝杆菌蛋白质组对恶劣的吞噬体内环境的适应。 这些研究在很大程度上成功地了解了结核菌的发病机制。然而，由于仅限于单一感染，这些研究并没有解释分枝杆菌如何适应巨噬细胞，而这些细胞之前曾接触过 HIV。一群单核细胞/巨噬细胞在感染期间被 HIV定植，并用作宿主，但由于受感染的巨噬细胞产生的免疫环境，也刺激了大部分单核细胞，这使得它们成为比通常更具攻击性的吞噬细胞分枝杆菌。而在单感染期间，分枝杆菌面临着naïve单核细胞内环境的挑战。此外，分枝杆菌感染加剧了HIV疾病的进展，目前尚不清楚分枝杆菌因素或过程是否直接或间接参与了联合感染期间HIV滴度的增加。为了解HIV -分枝杆菌合并感染的这两个方面的生物学状况，我们采用蛋白质组学方法来了解HIV与分枝杆菌共同感染的巨噬细胞吞噬体富集部分吞噬体内分枝杆菌蛋白的早期适应性变化。蛋白质组学研究是使用人源巨噬细胞THP-1进行的，该巨噬细胞THP-1感染了单独的牛分枝杆菌减毒活菌株BCG，或在 HIV-1 的 M-tropic 菌株ADA-8 的背景下进行。这种基于细胞培养的装置模拟了 HIV 患者继发性分枝杆菌感染的情况。根据对 HIV 分枝杆菌合并感染的临床观察，THP-1 与 HIV 和分枝杆菌的合并感染导致病毒与细菌的更高传播。在本文中，我们讨论了分枝杆菌单一感染和 HIV 共感染的吞噬体内分枝杆菌蛋白的差异表达，并将其与分枝杆菌存活率和病毒滴度相关联。吞噬体内分枝杆菌蛋白质组表明在共感染期间，毒素-抗毒素模块、脂质代谢、阳离子转运蛋白和 VII 型 分泌系统发生了关键变化。蛋白质组学分析中的一些线索通过缺失突变体或过度表达的分枝杆菌菌株进行了验证，这些菌株揭示了分枝杆菌因子的参与，这些因子可能通过调节宿主环境，促进 HIV 在共感染期间的传播。该研究首次尝试对共感染期间宿主细胞吞噬体中分枝杆菌蛋白质组的早期变化进行分类，以了解 HIV 与分枝杆菌之间的协同作用。鉴定在单感染和共感染期间差异表达的分枝杆菌蛋白将有助于我们破译在共感染期间用于在巨噬细胞吞噬体内存活的分枝杆菌策略，并确定在共感染期间影响病毒传播的因素。对病原体蛋白质组中的变化进行分类的蛋白质组学方法帮助我们了解了可能的分子机制，这些机制解释了分枝杆菌因子如何在共同感染期间帮助 HIV 传播，从而使两种病原体互惠互利。据我们所知，这项研究是首次尝试在共感染期间对细胞内分枝杆菌差异蛋白进行分类。考虑到细胞内分枝杆菌的蛋白质组鉴定的挑战，它允许优先鉴定丰富的蛋白质，观察到获得高覆盖率是有问题的，这从其他研究中也很明显。因此，尽管 92 种蛋白质与 70 种差异表达蛋白质的覆盖率相当高，但我们用分枝杆菌基因敲除和过表达突变菌株证实了我们的数据分析。在 HIV 合并感染期间，毒素-抗毒素系统、VII 型 分泌系统、细胞壁和脂质代谢途径、中间代谢和呼吸等关键机制受到调节。我们还观察到分枝杆菌倾向于通过改变其蛋白质补体来适应 HIV 在共感染期间提供的细胞内生态位。例如，与共感染期间巨噬细胞内宿主脂质积累的增加同时发生，它在共同感染期间利用分枝杆菌酶或途径增加脂质的表达。数据的另一个重要观察结果是参与改变细胞壁脂质和蛋白质组成的蛋白质表达增加。细胞壁的差异改变了巨噬细胞信号通路，可能影响病毒的复制和传播。这证实了不同临床菌株在共感染期间以菌株依赖性方式影响病毒复制的观察结果，这归因于细胞壁组成的差异。当前研究中鉴定的所有蛋白质在毒性结核分枝杆菌 H37Rv 菌株中具有同源物。在与Kruh等人报道的感染结核分枝杆菌的豚鼠肉芽肿的细胞内分枝杆菌蛋白质组进行比较后。第56组，我们的蛋白质组数据显示 92 种蛋白质中只有 22 种蛋白质重叠（23.91%）。阐明它们的作用将有助于了解结核分枝杆菌在合并感染期间的发病机制。因此，该研究的线索可用于了解共感染生物学，帮助破译新的干预策略和生物标志物，以克服 HIV 和分枝杆菌之间的协同作。                                                        ⑨2020年，Gianella等在“ SaraaPresence of asymptomatic cytomegalovirusand Epstein--BarrvirusDNA in blood of persons with HIV starting antiretroviral therapy is associated withnon-AIDS clinical events”^[31]一文在指出：即使采用抗逆转录病毒疗法,AIDS患者的发病率和死亡率也会增加。巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型合并感染可能加剧炎症相关疾病。抗逆转录病毒疗法可改善健康、延长生存期和减少AIDS病毒传播。然而，即使治疗成功，由于心血管疾病和非AIDS定义的恶性肿瘤等非AIDS定义的事件，AIDS病毒感染仍与较高的发病率和死亡率相关。这种增加的发病率和死亡率也与炎症和免疫功能障碍有关，尽管采用了现代抗逆转录病毒疗法疗法，但炎症和免疫功能障碍仍然存在于大多数AIDS病毒感染者身上。这些炎症的潜在诱因包括:HIV表达的直接作用、细菌和真菌产物从肠道进入体循环的易位以及慢性病毒合并感染，如巨细胞病毒或人类疱疹病毒4型病毒,几乎所有AIDS同时感染巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型，大多数AIDS经历巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型复制的间歇爆发，甚至在抗逆转录病毒疗法期间。这种复制与CD8+ T细胞群的重复刺激有关，而巨细胞病毒 DNA的存在与抗逆转录病毒疗法期间较低的CD4+/CD8+比值有关，以及T细胞激活、循环和衰竭增加。此外，AIDS病人体液性和细胞性巨细胞病毒特异性免疫反应的程度与心血管疾病和神经认知功能障碍相关。在HIV感染的晚期，免疫系统经常被破坏到不能再抑制巨细胞病毒复制的程度，从而导致显著的发病率和死亡率。在未接受现代抗逆转录病毒疗法治疗的AIDS中较早的研究发现，血浆中的巨细胞病毒DNA一致预测死亡率，主要与AIDS相关事件有关。然而，绝大多数经现代抗逆转录病毒疗法治疗的AIDS患者在血浆中检测不到巨细胞病毒DNA，但仍有残余炎症，出现不良临床结果的风险增加。在AIDS人和非HIV患者中，人类疱疹病毒4型合并感染也与炎症、终末器官疾病和癌症相关，尽管其一致性不如巨细胞病毒。以往评估巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型在HIV环境下对终末器官疾病影响的研究大多考虑了抗体反应，而不是病毒复制。因此，目前还不清楚所确定的终末器官疾病是否与病毒活性本身直接相关，或者是对巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型的免疫反应的结果。本研究旨在确定在接受现代抗逆转录病毒疗法治疗的AIDS患者外周血单核细胞中是否存在可检测到的巨细胞病毒或人类疱疹病毒4型 DNA与非AIDS事件相关。Gianella, Saraa等的研究表明：尽管抗逆转录病毒治疗，HIV感染仍然与较高的发病率和死亡率相关，这是由增加的炎症驱动的，慢性巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型合并感染可能会加剧这种炎症。为了更好地理解慢性人类疱疹病毒4型和巨细胞病毒合并感染对现代抗逆转录病毒疗法的影响，Gianella, Saraa等对445例AIDS患者进行了病例对照研究，研究了外周血细胞病毒DNA与非AIDS事件之间的关系，这些患者在一段时间内有和没有非AIDS事件。该分析评估了与复合非AIDS终点的相关性，因为巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型合并感染导致的慢性炎症是每一个非AIDS事件的可能机制;事件特异性分析也被执行。总的来说，25%的样本检测到细胞巨细胞病毒DNA，而90%以上的样本检测到人类疱疹病毒4型 DNA。血细胞中人类疱疹病毒4型 DNA水平的升高始终与随后发生非AIDS事件的风险增加相关，在基线时的人类疱疹病毒4型 DNA与随后发生的非AIDS事件之间存在最强的关联。在调整后的分析中，第1年可检测到的巨细胞病毒DNA与随后非AIDS事件的风险增加有微弱关联，但在其他时间点的血细胞中未观察到这一点。这些结果与一项研究一致，该研究表明，血清巨细胞病毒抗体阳性的AIDS患者发生严重非AIDS定义事件的风险约增加50%，其他研究描述了巨细胞病毒IgG或细胞免疫反应与非AIDS事件之间的关联。特别是心血管和神经系统并发症。然而，人类疱疹病毒4型和巨细胞病毒复制和免疫应答之间的相关性尚不清楚，特别是先前的一项研究表明，在HIV环境下，较高的巨细胞病毒IgG水平与较低的巨细胞病毒脱落相关。                                      

Gianella, Saraa等指出：有趣的是，在我们的研究中，我们没有看到外周血单核细胞中巨细胞病毒DNA和巨细胞病毒IgG水平之间的相关性，但我们确实看到了人类疱疹病毒4型 DNA和人类疱疹病毒4型 IgG之间的正相关。这种不一致可能是由于人类疱疹病毒4型和巨细胞病毒在血细胞中的DNA可检测性不同，或者病毒之间复制的首选位点不同。另一种解释是，T细胞免疫可能反映了感染的负担，而不是体液反应，或者对潜伏感染的测量不能反映活跃的溶性感染的负担在免疫系统完整的人群中，巨细胞病毒并不经常在血液中复制，而是在其他粘膜部位(如唾液腺、生殖道、肠道、内皮细胞)，而人类疱疹病毒4型通常在循环B细胞中复制。因此，在外周血单核细胞中观察到的巨细胞病毒DNA与非AIDS事件之间的适度关联，以及在抗逆转录病毒治疗期间(第一年和事件前巨细胞病毒与炎症之间缺乏关联，可能是因为我们没有收集和评估粘膜标本。血液细胞(通常是单核细胞)中存在巨细胞病毒DNA可能反映了低水平的病毒复制，但也可能只是反映了潜伏的巨细胞病毒感染，而不一定是巨细胞病毒复制。此外，在血细胞中检测巨细胞病毒DNA的临床意义尚不清楚。因此，未来关于巨细胞病毒复制和临床结果的研究也应评估粘膜标本。相反，循环血细胞中 DNA的频率(主要是B细胞)与抗逆转录病毒治疗前后的非艾滋病事件始终相关。人类疱疹病毒4型水平和临床结果之间的联系值得进一步研究，以帮助确定它们是通过全身炎症相互联系还是更直接。我们还探讨了巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型复制和各种炎症标志物之间的关系。在早期的研究中，外周血单核细胞中巨细胞病毒DNA水平在基线时与几种可溶性炎症标志物呈正相关，但在随后的时间点上没有相关性。外周血单核细胞中人类疱疹病毒4型 DNA水平在基线时与一些生物标记物相关，但在治疗的第一年与更多的标记物相关。巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型 DNA均与较低的CD4+/CD8+比值相关，与病毒特异性CD8+ T细胞的扩增相兼容。这些降低的比率也是艾滋病患者发病率和死亡率的重要预测因子，但这种关系的决定因素尚不清楚。本研究有一些局限性。由于这是一项观察性研究，我们不能在外周血单核细胞和非AIDS事件中建立人类疱疹病毒4型和巨细胞病毒DNA之间的因果关系。此外，一些未测量的变量可能会使我们的分析混乱。例如，HIV感染引起的免疫功能障碍可能单独驱动炎症相关临床事件和巨细胞病毒或人类疱疹病毒4型复制。病例-对照设计也使得不可能产生与每个评估变量相关的事件发病率风险的直接估计。此外，可用样本的病例数和对照组在不同时间点之间存在差异，每个事件亚组内的样本量较小，限制了我们观察巨细胞病毒DNA水平与特定非AIDS事件之间关联的能力。然而，这项研究为巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型 DNA与非AIDS临床结果之间的联系提供了见解。需要精心设计的旨在抑制巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型在AIDS中的复制的临床试验来证实我们的发现，并可能有助于阐明炎症和相关临床事件之间的机制，可能对改善合并感染巨细胞病毒和人类疱疹病毒4型的AIDS患者的健康状况具有重要意义。                                      

⑩2022年，Arish Mudra Rakshasa-Loots等人在“Neuroinflammation in HIV-associated depression: Evidence and future prospects ”^[32]一文在指出：AIDS病毒感染者患精神疾病的风险很高，特别是抑郁症。我们还不知道HIV相关抑郁症的确切神经生物学机制。一般人群的抑郁症严重程度与全身炎症的急性和慢性标志物有关。鉴于抑郁和外周炎症之间的联系，并且由于大脑中的HIV感染会引起神经炎症反应，神经炎症可能是HIV病毒携带者中抑郁症高流行率的原因之一。这篇综述的目的是综合炎症、抑郁和HIV之间的联系的现有证据。虽然有强有力的证据表明这三种疾病之间存在独立联系，但很少有临床前或临床研究试图描述它们的相互关系，这代表了文献中的一个主要空白。这篇综述确定了该领域争论的关键领域，并为未来HIV相关抑郁症的病理生理学研究提供了视角。在不同人群中重复研究结果对于获得可靠和可推广的结果，阐明神经炎症在这种病理生理学中的确切作用至关重要。  

我们还不知道HIV相关抑郁症的确切神经生物学机制。一些理论认为血清素能或多巴胺能通路的缺陷可能解释了抑郁症的风险。其他人则认为HIV相关的抑郁可能是炎症反应的结果。在一般人群中，炎症或机体免疫反应的激活与抑郁相关。这一理论是由重叠的躯体特征支持的，如睡眠障碍和嗜睡(统称为“疾病行为”)是炎症和抑郁之间共有的。越来越多的人支持炎症型抑郁症，因为一些抑郁症患者在服用消炎药后，症状有所缓解。此外，有证据表明神经炎症——中枢神经系统的一系列免疫反应，以小胶质细胞的激活和炎症细胞因子的释放为特征——可能与抑郁症的病因有关。鉴于抑郁和炎症之间的联系，并且由于大脑中的HIV感染引发了神经炎症反应，可能有人认为神经炎症导致了HIV相关的抑郁。然而，这一领域的文献非常有限，很少有研究试图阐明神经炎症、抑郁和HIV之间的关系。

为了确定神经炎症在HIV相关抑郁症中的潜在作用，我们必须首先能够准确评估人类神经炎症的程度。实现这一目标的最直接方法是评估特征，如常驻免疫细胞的激活水平或脑组织中神经炎症细胞因子的浓度，使用脑活组织检查或组织病理学。然而，脑活组织检查具有高度侵入性，通常无法在研究研究中得到证明，而人类的组织病理学分析受限于死后脑组织样本的可用性。因此，在体内评估神经炎症，通常采用间接标记。神经炎症的体内测量方法在其他地方已经得到了广泛的综述，我们在这里总结了最广泛的技术，以帮助随后讨论HIV相关抑郁症中的神经炎症。

脑脊液和血液生物标记物：

在缺乏脑组织来直接评估神经胶质细胞激活或细胞因子升高的情况下，脑脊液和血液是间接测量神经炎症的有用组织样本。脑脊液中的代谢标记物已被用作神经炎症的指征，因为脑脊液与大脑有直接的界面。脑脊液中的炎症细胞因子如白细胞介素-15 (IL-15)和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)实际上可能有助于描述神经炎性疾病的进展。然而，即使在特定的神经退行性疾病中，脑脊液生物标记物的浓度也有相当大的可变性，脑脊液生物标记物可能不能准确地反映大脑中细胞的状态。此外，腰椎穿刺获取脑脊液样本是一种相当侵入性的程序，可能阻碍参与研究。血液检测比脑脊液检测具有更小的侵入性，但由于跨血脑屏障(BBB)的分子交换有限，因此对大脑炎症过程的测量也不那么直接。c -反应蛋白是一种被广泛研究的炎症细胞因子，其血清浓度与抑郁症严重程度相关。由于神经轴索损伤而释放到脑脊液和血液中的细胞骨架蛋白神经灯丝光在许多神经疾病中具有诊断价值。细胞骨架蛋白神经灯丝光除了作为神经轴索损伤和神经退行性变的标记物外，还可能是神经炎症的一种有前途的代理测量方法。最近的研究表明，脑脊液和血浆中的细胞骨架蛋白神经灯丝光水平与常用的神经炎症生物标志物水平相关，如CXCL10和新蝶呤。血浆细胞骨架蛋白神经灯丝光也与kynurenine /色氨酸比和kynurenine代谢物相关，这两者都是神经炎症的传统测量指标。最后，脑脊液和血清c -反应蛋白和细胞骨架蛋白神经灯丝光浓度之间存在相关性，表明血液检测可能是一种较好的测量炎症的方法，以避免参与者的高侵入性和痛苦的程序。综上所述，这些发现表明血清或血浆中的细胞骨架蛋白神经灯丝光可能被用作神经炎症的间接生物标志物。除了c -反应蛋白(代表急性炎症)等炎症标志物的血清水平外，最近的进展也使我们能够探测外周炎症标志物的DNA甲基化特征。这些表观遗传特征代表了更稳定的慢性炎症标志物的纵向测量，并使用细胞因子(如c -反应蛋白和BDNF)的表观基因组全关联研究数据进行了计算。然而，细胞骨架蛋白神经灯丝光的DNA甲基化特征，直到最近才被认为是神经炎症的代理测量，还没有被研究。因此，计算细胞骨架蛋白神经灯丝光的甲基组特征并在大型队列研究中进行研究可能是间接探索人类慢性神经炎症方面的一个有意义的机会。

神经影像标记物：

与血液或脑脊液检测相比，神经成像技术为评估人类参与者的神经炎症提供了一种更间接的方法。测量神经炎症最广泛使用的两种神经成像技术是正电子发射断层扫描和磁共振波谱。正电子发射断层扫描涉及到一种设计用于与靶蛋白结合并释放放射性的放射性配基，可用于量化生理功能。在神经炎症的背景下，这一感兴趣的生理功能是小胶质细胞激活，使用专门结合线粒体18 kDa转位蛋白的正电子发射断层扫描放射寡基进行评估。TSPO结合被认为是一种小胶质细胞激活的测量方法，在各种精神病理中会发生改变，但在健康衰老中不会发生改变，这是一种敏感的生物标志物，可用于区分健康衰老与神经精神和神经退行性疾病。近年来，许多以tspoo为靶点的正电子发射断层扫描放射配基被开发出来，在评估神经炎症时选择放射配基可能会引入一个额外的混杂变量，并限制研究之间的比较。此外，由于正电子发射断层扫描涉及到放射性示踪剂的注射，使用这种方法来研究神经炎症可能在伦理上存在争议，特别是对于儿童或重病患者。[99m]Tc-tilmanocept是另一种神经成像放射示踪剂，可能用于通过成像测量神经炎症。这种放射性示踪剂与CD206受体结合，CD206受体在小胶质细胞和巨噬细胞的表面膜上组成性表达，因此可能被用作小胶质细胞激活的标记物。早期研究表明tilmanocept的体内核显像可作为血脑屏障功能障碍的测量指标。由于蒂尔曼诺普作为一种潜在的炎症成像生物标志物是相当新的，迄今为止，将这种放射性示踪剂应用于AIDS病毒感染者样本的研究主要集中在心血管疾病。然而，由于tilmanocept有潜力作为一种小胶质细胞激活和血脑屏障破坏的测量方法，它可能在未来被用于评估AIDS病毒感染者的神经炎症和神经病理学。磁共振波谱使我们能够非侵入性地识别和量化大脑中的代谢物，作为神经炎症的另一种间接测量方法。磁共振波谱研究了在外部磁场下自旋非零的原子的行为，以确定局部大脑区域的化学成分。质子磁共振波谱(或1H-磁共振波谱，以脑组织中的氢原子为靶点)在临床研究中最常用于评估神经代谢物浓度，在疾病状态下，神经代谢物浓度经常发生变化，包括AIDS病毒。神经代谢物肌肌醇(mI)和谷氨酸/谷氨酰胺在激活的胶质细胞中上调，而n -乙酰天冬氨酸和含胆碱的代谢物如甘油胆碱和磷酸胆碱(GPC + PCh)的水平在神经元膜完整性受损时发生改变。因此，mI、Glx、NAA或GPC + PCh浓度的变化可能预示着神经炎症。通过MRS测量的脑代谢物浓度也与HIV感染者脑脊液中某些趋化因子的浓度相关，这进一步支持使用磁共振波谱作为一种非侵入性工具来测量该人群的神经炎症。然而，由于氢原子在大脑中无处不在，磁共振波谱的信噪比非常低，需要大量的信号增强，通常需要预先指定的兴趣区域。AIDS病毒本质上是一种炎症性疾病。当HIV第一次在体内被检测到时，一系列的先天免疫反应被激活以保护身体，包括循环细胞因子的升高和自然杀手(NK)细胞的激活。这些系统性变化代表了HIV诱导炎症的特征。由于HIV以CD4+ T细胞为靶点，而CD4+ T细胞是人体免疫反应的关键，因此HIV的炎症反应是矛盾的，因为免疫激活水平与疾病进展呈正相关。这种炎症使AIDS病毒感染者容易受到各种生理影响，如心血管疾病、肾功能改变、肠道通透性增加，以及被统称为“炎症老化”的一系列疾病。除了对身体健康的影响外，慢性AIDS病毒感染引起的炎症也与认知障碍有关

大脑是潜伏性HIV感染的关键蓄水池之一，因此HIV感染也会引发神经炎症反应也就不足为奇了。尽管HIV不能直接感染神经元，但已知其病毒蛋白(特别是gp120和tat)可诱导神经元细胞死亡。即使是非复制的、潜伏的HIV原病毒DNA也可以被转录并翻译成这些神经毒性病毒蛋白，从而引发大脑的炎症反应。NLRP3炎性小体的激活由HIV感染触发，并导致促炎细胞因子IL-1β和IL-18的产生，与HIV疾病进展和CD4+ T细胞耗损有关。小胶质细胞中的炎症小体激活已被证明是HIV相关神经病理的早期和不可或缺的组成部分，这表明HIV诱导的神经炎症反应可能对中枢神经系统有害。有三条证据支持AIDS病毒感染与神经炎症有关的理论。首先，体外研究表明，接触HIV病毒蛋白会导致小胶质细胞激活，这是神经炎症的一个标志性特征。这些发现得到了临床研究的证实，临床研究发现，与阴性对照相比，AIDS病毒感染者的微胶质激活在全球范围内增加。其次，AIDS病毒感染诱导神经代谢物浓度的变化与几个大脑区域的炎症一致。最后，研究表明，HIV患者血液和脑脊液中细胞骨架蛋白神经灯丝光的浓度均升高，表明神经元损伤，当参与者开始接受高效抗逆转录酶病毒治疗时，细胞骨架蛋白神经灯丝光的浓度降低。总之，这些结果有力地表明，AIDS病毒诱导了人类的神经炎症反应。AIDS病毒是一种基因多样性的病原体，有几个亚型和重组变体，包括B亚型(在欧洲和美洲最常见)和C亚型(在南部非洲和印度流行)。C亚型含有一种“缺陷的”Tat蛋白，因此被假设神经致病性低于B亚型。然而，最近的研究表明，这两种亚型HIV引起的(神经)炎症反应没有显著差异，与HIV阴性对照相比，B亚型或C亚型HIV携带者的脑脊液和血清炎症趋化因子和细胞因子显著升高，但两种亚型之间的生物标志物水平没有差异。相反，一项测试炎症和血脑屏障功能障碍的体外研究发现，Tat蛋白来自HIV亚型B和重组HIV CRF02_AG(流行于西非)，Tat。与Tat相比，B引起更大的炎症反应。总之，这些结果表明，尽管C亚型的神经致病性抑郁症一直被认为是与HIV感染相关的最常见的神经精神疾病。研究一直发现，AIDS病毒携带者中抑郁症的患病率约为30%，而大规模元分析估计，这一患病率是普通人群的两倍。在AIDS病毒携带者中，这种患抑郁症的风险似乎在某种程度上取决于性别，例如，女性患重度或中度抑郁症的风险更高，而男性患中度抑郁症的风险更高，并且在确诊后的时间推移，因此最近确诊的个体患抑郁症的风险更高。此外，患病率因地理位置而异，南半球的患病率远高于北半球，南非等国家的患病率估计为40%或更高。再加上医疗保健和研究资金集中在全球北方，这严重加剧了全球南方AIDS病毒携带者的抑郁症负担。HIV相关抑郁的潜在机制已经在其他地方得到了广泛的综述。简单地说，HIV可能使人容易患抑郁症的方式包括导致神经递质功能障碍的神经毒性、代谢功能障碍和炎症细胞因子的慢性升高。一些研究发现，免疫代谢的变化，如kynurenine-to-tryptophan的比值，与AIDS病毒携带者的抑郁有关。这一点尤其重要，因为art诱导的抑郁症状的改善似乎部分是由色氨酸分解代谢的逆转介导的。HIV相关抑郁的各种假设机制之间存在着显著的重叠，例如，炎症细胞因子可能诱导胶质细胞激活和色氨酸代谢的增加，这可能进一步导致血清素的消耗，并引起代谢产物如喹啉酸的过度表达。因此，AIDS病毒携带者患抑郁症的高风险可能源于免疫代谢功能障碍、炎症和神经递质上行的综合作用。有趣的是，脑脊液HIV RNA浓度，而不是血浆HIV RNA浓度，似乎可以预测抑郁症状的发生。这表明，为了诱发抑郁行为，AIDS病毒可能有必要与中枢神经系统的某些方面直接相互作用——无论是新陈代谢、炎症还是神经递质——而中枢神经系统外的病毒载量可能不足以解释AIDS病毒相关的抑郁症。然而，这种关系的方向性尚不清楚:抑郁症状可能反过来增加对AIDS病毒的易感性(通过增加危险行为)，已知可以预测AIDS病毒感染者更糟糕的临床结果。此外，当考虑到抗逆转录病毒药物可能影响代谢和炎症时，这种关系就更加复杂了。最新一代抗逆转录酶病毒治疗虽然神经毒性较低，但仍与代谢改变有关，可能导致慢性炎症和免疫功能障碍，最终可能导致抑郁。相反，虽然抗逆转录病毒治疗使AIDS病毒感染者的一些炎症细胞因子水平正常化，但其他细胞因子如IL-6和CRP(与抑郁密切相关)的浓度仍然升高。总之，HIV和抑郁症之间的关系是多方面的，但似乎依赖于(至少部分)HIV与中枢神经系统的直接相互作用，而独立于art诱导的代谢或炎症的正常化。可能并不比之前假设的其他亚型低，但在神经炎症反应中仍可能存在亚型依赖性的变异性，这值得进一步研究。这里需要注意的是，单纯的神经生物学解释可能无法解释AIDS病毒中令人担忧的高抑郁风险，因为抑郁症的病因是复杂和多方面的。社会心理和个人因素的作用不可忽视，特别是AIDS病毒携带者可能会经历住房或经济上的不安全、基于性别或性身份的歧视、亲密伴侣暴力或外部和内部的耻辱，所有这些都可能导致抑郁。AIDS病毒感染者还可能得不到良好的社会支持并经历社会孤立，这可能进一步加剧炎症和行为缺陷。此外，一些抑郁症患者(包括同时携带AIDS病毒和抑郁症的患者)在接受心理治疗和社会支持等非药物干预后，症状确实得到缓解，这进一步表明心理社会因素在AIDS相关抑郁症的进展中起着关键作用。然而，鉴于抑郁症状确实有很强的生物学相关性，并预测与HIV相关的阴性临床结果，研究HIV相关抑郁的神经生物学发病机制对改善HIV感染者的生活质量至关重要。

抑郁症和(神经)炎症识别:

抑郁症的病理生理学对于设计有效的、有针对性的治疗干预措施至关重要。几十年来，生物精神病学的主流理论是，抑郁症源于血清素能通路的功能障碍。这一理论得到了临床偶然发现的支持，如单胺氧化酶抑制剂等药物干预可以缓解一些患者的抑郁症状。多年来，血清素和其他神经递质的失调与抑郁症密切相关。然而，抑郁症的神经递质理论面临着某些关键挑战，包括三分之一的患者对选择性血清素再摄取抑制剂等抗抑郁药物治疗没有反应。鉴于此，由于越来越多的证据表明抑郁症实际上可能是一系列症状，人们已经努力将抑郁症划分为不同病因的子类型，以便干预可以精确地针对个体，而不是“一刀切”的抗抑郁治疗方法。由于炎症和抑郁的躯体特征有相当多的重叠，越来越多的人支持抑郁(或至少是抑郁的一个亚型)可能与炎症相关的理论。特别是，在抑郁和炎症中都可以观察到疲劳、动机性快感缺乏和睡眠障碍(“疾病行为”)等行为变化，而抗炎药物可以缓解抑郁症状。在有抑郁症状的人群中，一直观察到IL-1、IL-6、CRP和肿瘤坏死因子等炎症细胞因子浓度显著升高。一项大型元分析还发现，炎症是抑郁症的一个重要预测因素。尤其是CRP，作为炎症的外周标记物，似乎与抑郁症的发病率和严重程度相关，一直备受关注。即使在控制了一些临床和社会心理因素后，CRP水平与抑郁症之间的关联仍然显著，CRP水平的升高预示着关键大脑区域的功能连通性下降。虽然这种联系的确切性质尚不清楚，但有理论认为这可能是一种双向关系。来自一项纵向双研究的证据表明，不同的炎症细胞因子与抑郁症的相互作用可能不同:CRP的升高可能是抑郁症的一个后果，而IL-6的升高则是抑郁症的一个风险因素。后来的研究将CRP和IL-6与抑郁症的特定症状联系起来，并确定了IL-6与抑郁症之间的潜在因果关系。细胞骨架蛋白神经灯丝光作为神经损伤和神经炎症的有用生物标志物，最近引起了人们的关注，它也与抑郁症状的严重程度有关。需要进一步的遗传学和免疫学研究来确定CRP、IL-6、NFL或其他炎症细胞因子是否与抑郁症有因果关系。肠道微生物组还与炎症和免疫代谢显著相互作用，影响抑郁症的发生率和严重程度。虽然“微生物-肠道-大脑轴”的机制尚不清楚，但肠道微生物组的操纵在抑郁症的治疗中已经显示出了一些希望。最近的证据表明，肠道微生物群失调与AIDS病毒感染者的心理健康状况恶化有关，与HIV和HCV合并感染的个体的抑郁有关。虽然还需要进一步的研究，但这些研究表明，肠道微生物群可能是调节AIDS病毒和抑郁症之间关系的重要影响因素。近年来已经找到了有力的证据，指出抑郁症和神经炎症之间的联系。大脑中mI等神经代谢物的升高与抑郁症的发生率和严重程度有关。脑脊液中TNF-α和IL-1β等标记物的浓度也与抑郁症的严重程度相关，炎症的外源性诱导可产生抑郁症的一些核心特征。相反，给药二甲胺四环素(一种消炎药)可减轻抑郁症状，动物模型表明二甲胺四环素可通过抑制小胶质细胞激活达到此目的。事实上，Richards等人发现，在没有服用抗抑郁药物的抑郁症患者中，TSPO结合(回想一下，这是小胶质细胞激活的标志)最高，而服用药物的参与者显示出与未抑郁的对照组相当的TSPO结合。这些结果支持了一个理论，即小胶质细胞激活(神经炎症的一个关键特征)可能是抗抑郁药物治疗难治性抑郁症的目标。综上所述，这些发现表明炎症，特别是HIV相关抑郁症中神经炎症的临床研究有限。最密切相关的研究着眼于CRP等标记物，这些标记物可能与外周炎症(而不是神经炎症)更密切相关，但这些标记物值得讨论，因为它们为我们可能期望的神经炎症、HIV和抑郁症之间的关系提供了一些见解。一项对23名AIDS病毒感染者的早期研究测量了几种炎症细胞因子(IL-15、IP-10、IL-12和G-脑脊液)的血浆浓度，发现与无抑郁症的HIV+患者相比，这些细胞因子在患有抑郁症的HIV+患者中显著升高。血浆细胞因子水平与抑郁症状严重程度显著相关，提示外周炎症反应可能预测AIDS病毒感染者的抑郁严重程度。进一步的研究，包括一项1727名参与者的大型多中心队列研究，也观察到了AIDS病毒感染者中抑郁症与系统性炎症的血液生物标志物之间的相关性。这一证据支持了AIDS病毒携带者可能易患炎症亚型抑郁症的假设。由于最近的证据表明，在许多疾病状态下，系统性炎症和神经炎症之间存在显著的重叠(与我们之前对CNS与外周免疫系统分离的理解相反)，当研究HIV相关抑郁症中的神经炎症时，这些趋势可能会重现。虽然研究普遍认为IL-6和TNF-α等细胞因子与抑郁症相关，但CRP(一种细胞因子，通常表现出与抑郁症强有力的相关性)在HIV相关抑郁症中的作用是一个主要的争论领域。Poudel-Tandukar等发现血清CRP水平与抑郁严重程度呈线性关系，Memiah等也观察到有抑郁症状的HIV+参与者与无抑郁症状的参与者CRP水平存在显著差异。然而，其他几项研究发现，在AIDS病毒携带者中，CRP浓度与抑郁之间没有显著联系。(值得注意的是，Ellis等人也没有观察到MCP-1的这种相关性，这支持了之前讨论的临床前发现]。)事实上，这些研究发现抑郁症与其他炎症标志物如IL-6和TNF-α之间存在显著相关性，但与CRP无关。也许这表明AIDS病毒携带者最容易感染的亚型抑郁症是由其他炎症细胞因子介导的，而不是c反应蛋白?炎症并不是CRP和IL-6等细胞因子发挥作用的唯一生理状态，这使得我们对它们在HIV相关抑郁症中的作用的推论复杂化。需要进一步的研究来解决这一争论，并确定CRP在HIV相关抑郁症中的作用(如果有的话)，因为这一理解可能有助于开发转化工具，用于HIV携带者抑郁症的亚型特异性筛查。在HIV相关抑郁症的研究中，炎症生物标记物的测定差异很大，这限制了我们识别具有诊断或治疗价值的强有力候选者的能力。最近的一项研究调查了六种细胞因子(IL-1β、eotaxin、IL-15、IL-6、TNF-α和瘦素)水平与AIDS患者慢性多部位疼痛之间的关系，但也在其回归模型中纳入PHQ-9评分作为抑郁的衡量标准。他们发现，在六种被检测的分析物中，只有一种细胞因子- il -1β与AIDS患者慢性多部位疼痛显著相关，值得注意的是，探索性分析表明，考虑PHQ-9总分降低了该模型的优势比。因此，抑郁症的严重程度和生物标志物IL-1β的浓度可能在AIDS病毒感染者中相互关联。炎症，可能在抑郁症的精神病理中起着至关重要的作用。

临床研究:

虽然上一节讨论的大多数研究涉及广泛的中枢和外周炎症生物标志物，但很少有发表的研究试图明确调查神经炎症的特定指标和HIV相关抑郁症之间的关系。Saloner等人最近比较了AIDS病毒感染者和阴性对照组之间神经炎症的血液生物标志物水平。在这项研究中，作者在HIV+和HIV -参与者的样本中检查了脑脊液多巴胺能生物标记物与抑郁严重程度(以贝克抑郁量表[BDI-II]评分衡量)和神经炎症(以脑脊液sCD14、MCP-1、IP-10和新terin浓度的综合评分衡量)的相关性。尽管他们的主要研究问题涉及抑郁症状和脑脊液多巴胺能标记物之间的关系，但他们确实报告了较高的BDI-II评分和较高的脑脊液神经炎症综合评分之间在统计上不显著的趋势。他们还发现了BDI-II评分与脑脊液IP-10浓度之间的显著相关性，但在FDR校正后，这种统计学意义不存在。最重要的是，在HIV组中没有观察到这种相关性，这提供了初步证据，证明神经炎症和抑郁之间的关系可能依赖于HIV感染状态。Woods等人提出了迄今为止最有希望的结果，在AIDS病毒感染者的抑郁症状中涉及神经炎症标志物。在这项对携带和未携带HIV的老年人的研究中，作者发现血浆中脑源性神经营养因子的浓度与抑郁显著相关，血浆中较低水平的脑源性神经营养因子与较高水平的抑郁症状相关。这些发现是令人鼓舞的，但是孤立的:需要进一步的大量工作来确定各种神经炎症标志物和AIDS病毒抑郁严重程度之间的联系，并在这个方向上利用神经炎症的其他测量方法(如神经影像学)。在具有不同人口统计特征的样本中复制这些发现也将至关重要，因为目前还没有人致力于确定社会心理因素与HIV相关抑郁症神经炎症的相互作用(如果有的话)。

⑪ 2020年，Frits van Rhee等在“International evidence-based consensus diagnostic and treatment guidelines for unicentric Castleman disease”^[33]一文中指出：Castleman包括一组异质性疾病,涉及广泛的淋巴结组织病理学谱,并被归类为单中心Castleman病或多中心Castleman病两种疾病。典型的多发性Castleman病表现为影响多个淋巴结站的淋巴结病，并与全身症状相关，如：发热、体重减轻和疲劳，由白细胞介素-6和其他细胞因子驱动。多发性Castleman病已被细分为人类疱疹病毒8相关的多发性Castleman病、POEMS综合征相关的多发性Castleman病和HHV-8/特发性多发性Castleman病。疾病已被归类为人类疱疹病毒8相关。

单发性Castleman病涉及单个淋巴结肿大或单个淋巴结部位的多个淋巴结肿大，最早由Castleman和Towne于1954年在一例纵隔肿块患者中描述，随后不久又由Castleman等人于1956年在一系列的12例病例中描述。

这种疾病通常表现为惰性，淋巴结肿大是渐进的。患者可在任何年龄(2-84岁)被诊断，中位诊断年龄34岁，女性患者可能轻度占多数。患者可在任何年龄（2-84岁）被诊断，中位被诊断年龄为34岁，可能女性患者占轻度优势。单发性Castleman病淋巴结的组织病理学特征，从透明血管组织病理学到浆细胞组织病理学，两者之间有一个混合亚组显示这两种特征。

透明血管型的组织病理学特征在单发性Castleman病中最为常见，这些患者通常没有机体症状或过多的细胞因子分泌。淋巴结表现为滤泡增生伴生发中心异常闭锁，血管增多伴透明质化，滤泡树突状细胞突出和/或发育不良，洋葱皮样的套膜区扩大。通常，血管呈放射状穿透，呈棒棒糖状外观，在同一套膜区内有多个生发中心，称为孪生或出芽，浆细胞样树突状细胞紧密聚集，结构破坏伴有鼻窦闭塞。据估计，10%至20%的单发性Castleman病例被认为具有浆细胞组织病理，包括大小不一的生发中心、滤泡间浆细胞增多症，偶尔出现全身炎症症状。

单发性Castleman病属原因未明的反应性淋巴结病之一，临床较为少见，以深部或浅表淋巴结显著肿大为特点，部分病例可伴全身症状和(或)多系统损害，多数病例手术切除肿大的淋巴结后，效果良好。

Castleman病发病机制:

由于其淋巴结滤泡中存在一个以上的血管生发中心，部分病例还有血管脂肪瘤成分，且病变也可发生于正常时不存在淋巴组织的部位，故曾认为是一种错构瘤，血管造影的图像也类似于其他的血管错构瘤。以浆细胞增生为主的Castleman病被认为和感染(主要是病毒感染)、炎症有关，因其病理上呈炎症样改变，如浆细胞、免疫母细胞及毛细血管增生，同时均保留残存的淋巴结结构;临床上有炎症病变的征象，如慢性病性贫血、血沉增快、低白蛋白血症及多克隆免疫球蛋白增多等。有作者提出免疫调节异常是Castleman病的始发因素，如典型的免疫缺陷疾患—AIDS，可同时发生Castleman病和卡波西肉瘤，少数Castleman病也可转化为卡波西肉瘤;临床上部分患者伴自身免疫性血细胞减少、抗核抗体阳性、类风湿因子阳性或抗人球蛋白试验阳性;某些免疫学检测显示部分Castleman病患者对抗原反应性消失、T抑制细胞缺如等。有作者认为Castleman病是一种肿瘤前期病变，因为Castleman病变组织的浆细胞免疫组化染色呈单克隆性、个别患者血中出现单株免疫球蛋白、少数多中心型患者可转化为恶性淋巴瘤。

已有较多报道IL-6参与单发性Castleman病的发病过程，如IL-6基因转入小鼠的造血干细胞，可成功获得类似于单发性Castleman病的病理模型。另已证实Castleman病的淋巴结生发中心的B淋巴细胞可分泌产生大量的IL-6。病变切除后，随临床病情的改善，增高的血清IL-6水平也随之下降。此外，在动物实验中证实，人疱疹病毒-8，即卡波西肉瘤疱疹病毒参与了Castleman病的发病。

 ⑫ 2021年，Ping An等人在“ variant alleles associate with reduced risk for opportunistic infections in HIV infection ”^[34]一文中指出：载脂蛋白L1是一种抗非洲布鲁塞锥虫的天然免疫因子，在体外可抑制HIV-1。载脂蛋白L1  G1-G2变异对HIV-1相关机会性感染的影响尚不清楚。在HIV阳性个体中,Ping An观察到载脂蛋白L1 变异等位基因与宿主对机会性感染的保护有关。Ping An等的研究表明，载脂蛋白L1 变异等位基因在体内先天免疫中发挥着更广泛的作用。  Ping An等认为：载脂蛋白L1是一种人类固有免疫因子，对引起非洲锥虫病(昏睡病)的非洲锥虫有活性。两种常见的载脂蛋白L1编码等位基因G1和G2，在非洲血统人群中与慢性肾病密切相关。载脂蛋白L1是一种锥虫分解蛋白，赋予对非洲布氏锥虫先天抗性。具有G2等位基因的个体对急性罗得西亚锥虫病具有耐受性，但对人类非洲锥虫病中的慢性冈比亚锥虫病的影响进展较快。在慢性冈比亚结核杆菌感染个体中，G1与慢性布氏冈比亚锥虫感染个体的无症状携带和无法检测的寄生虫血症相关。人类非洲锥虫病的这两种形式的表现，可能导致在非洲出现载脂蛋白L1的肾脏危险等位基因的选择。载脂蛋白L1 也能抵抗利什曼原虫。最近有报道称，载脂蛋白L1 在体外抑制巨噬细胞和分化单核细胞中感染HIV 。提出的机制包括HIV Gag蛋白的降解和HIV Vif的耗损，但在体内的结果大多未知。除了在对抗锥虫的先天免疫中发挥作用外，在单核细胞中过表达载脂蛋白L1变体可诱导分化为巨噬细胞，巨噬细胞是先天免疫的重要组成部分。因此我们假设，载脂蛋白L1可能潜在地赋予广泛的病原体耐药性。载脂蛋白L1风险变异只在非洲人的染色体上发现，在欧洲或亚洲人群中不存在，除了非洲人的混合(如非洲裔美国人和非洲裔加勒比人)。G1和g2组合等位基因的频率在非洲裔美国人中约为34%，在撒哈拉以南非洲人口中为10-50%，那里的AIDS病毒感染非常普遍。机会性感染是由多种病原体(细菌、病毒、真菌或原生动物)引起的，由于免疫系统衰弱，经常发生在HIV感染患者中。

在这项研究中，我们探索了载脂蛋白L1变异对来自四个HIV/AIDS队列的人机会性感染的可能影响。我们观察到携带两个载脂蛋白L1变异等位基因与机会性感染发生的风险降低相关。对成骨不全的病因分类(病毒、寄生虫、真菌和分枝杆菌)的亚组分析显示，成骨不全对真菌感染有特异性保护的趋势。我们的结果表明，在HIV阳性个体中，载脂蛋白L1变异等位基因可能赋予宿主对机会性感染的保护。

载脂蛋白L1 变异在非洲血统人群中对一系列进展性肾病的易感程度有深远影响，在那些未经治疗或治疗不足的HIV感染人群中最显著。在这项研究中，我们评估了来自四个HIV/AIDS群体的载脂蛋白L1 变异对机会性感染易感性的影响。我们的人群遗传流行病学数据揭示了载脂蛋白L1 变异等位基因在预防AIDS相关机会性感染中的潜在作用。   

变异的载脂蛋白L1 也可能通过免疫激活和增强来影响对机会性感染的易感性。宿主对病原体入侵的易感性在很大程度上取决于先天免疫反应的健壮性，因为适应性免疫反应需要几天的时间来发展。入侵病毒和其他病原体(包括HIV和真菌)诱导的促炎细胞因子如:IFN-γ、IFN-β、IFN-α和肿瘤坏死因子可上调载脂蛋白L1水平。载脂蛋白L1 和载脂蛋白L1 变异蛋白可能不同地诱导巨噬细胞极化并改变免疫应答。载脂蛋白L1 在促炎因子IFNγ和革兰氏阴性菌外膜主要成分脂多糖的刺激下，诱导单核细胞向非典型M1巨噬细胞极化状态分化。与不携带变异等位基因的载脂蛋白L1 - G0蛋白相比，载脂蛋白L1 G1和G2变异诱导了更多的IL6和肿瘤坏死因子mRNA (M1标记)，可能是一种更强的肿瘤坏死因子mRNA状态。巨噬细胞是先天免疫防御抵御入侵病原体的一线效应细胞。被激活的肿瘤坏死因子mRNA巨噬细胞通过吞噬内化的病原体并产生细胞因子和趋化因子来招募其他免疫细胞来控制感染，从而发挥杀微生物作用。总之，这些数据支持了载脂蛋白L1 蛋白异构体在机会性感染免疫防御中的不同作用，尽管机制尚未解决。

在一些临床环境中，随着干扰素循环水平升高，会导致载脂蛋白L1 的表达增加，从而导致肾小球损伤。这些情况包括a.慢性病毒感染,如AIDS病毒感染和细小病毒B19 感染,b.管理治疗干扰素,鉴于其他适应症和c.遗传障碍,例如, 在婴儿期，干扰素基因的刺激因子导致相关血管病变发病。这项研究进一步证明，除了非洲锥虫，载脂蛋白L1 或其变体亚型可能对更广泛的病原体提供保护。已经证明，载脂蛋白L1 对布氏锥虫1具有抗性，改善利什曼原虫感染，抑制HIV-1在某些细胞类型中的复制。在西非的一些种群中，载脂蛋白L1  G1和G2变体以扩展的单倍型的形式表现出近期的积极选择信号，这可能是由于近期进化过程中来自病原体的选择压力所致。如果得到证实，载脂蛋白L1 作为对抗真菌病原体的先天免疫因子的广泛作用可能部分解释为什么在非洲血统人群中选择了载脂蛋白L1 1 G1和G2变异，尽管它增加了肾病和子痫前期的风险。因此，载脂蛋白L1 变异等位基因对机会性感染的保护作用可能会影响非洲血统人群中AIDS疾病的结局，并对有针对性的管理产生影响。除了布氏罗得西亚锥虫和布氏冈比亚锥虫外，载脂蛋白L1  G1和G2变异也可能受到机会性感染的积极选择压力。除了载脂蛋白L1风险等位基因与人类非洲锥虫病、肾脏疾病、心血管疾病和子痫前期的多因素关联外，在一项对老年人的研究中，意外地发现携带载脂蛋白L1 风险等位基因与败血症风险升高有关。这与我们观察到的载脂蛋白L1 风险等位基因增加了细菌性肺炎的风险是一致的，因为大多数败血症是由细菌感染引起的。载脂蛋白L1 变异可能对先天性免疫反应或对不同类型的人类病原体的炎症反应有多效性修饰作用。

Ping An等认为：其进行的研究有局限性。在个体队列中，机会性感染的统计关联强度适中或不显著，可能是因为载脂蛋白L1 变异等位基因的频率相对较低和样本量适中。在联合队列的样本量中，假设30%的机会性感染患病率，我们有80%的能力检测OR≥0.43的保护作用，但只有30%的能力检测观察到的机会性感染效应大小(OR= 0.60)。然而，在具有不同人口统计学特征和不同疾病阶段的队列中，载脂蛋白L1 变异对机会性感染的保护作用在方向上基本一致，支持观察到的相关性。虽然我们只观察到两个载脂蛋白L1 变异等位基因的保护作用，但我们不能排除在更大的样本量中发现相加效应的可能性。同样，在隐性模型中，载脂蛋白L1 变异增加了肾脏疾病的风险，这可能是因为细胞毒性需要载脂蛋白L1 蛋白水平的临界阈值。另一个担忧是，患有HIV相关肾病的两个危险等位基因的载脂蛋白L1 携带者可能没有被纳入血清流行队列。对于普遍的机会性感染诊断，我们也有数据不完整的可能。我们研究的一个局限性是，我们只有骨不成骨关节炎存在/不存在的数据，而没有骨不成骨关节炎疾病严重程度的数据。G1和G2等位基因与锥虫易感性和锥虫病严重程度的关系因锥虫株和载脂蛋白L1  G1或G26而不同;因此，载脂蛋白L1变异对感染易感性和疾病严重程度的影响可能因机会性感染和载脂蛋白L1 基因型不同而不同。

Ping An等认为：本研究应考虑为探索性和假设生成。需要更多的研究和更大的样本量才能得出明确的结论，并阐明预防机会性感染的具体机制。还有待确定的是，在HIV感染的情况下，载脂蛋白L1与机会性感染的关联是否扩展到其他免疫抑制的情况(例如，患有肾病综合征或慢性和终末期肾病的尿毒症患者，或服用免疫抑制药物的移植受者和癌症患者)。综上所述，该群体遗传研究表明，载脂蛋白L1可能为两种变异等位基因的携带者提供保护，使其免受HIV相关的机会性感染，特别是真菌感染。这些发现值得进一步复制和实验验证，并将传染性疾病的发病率和流行程度扩大到新近非洲血统的人群中，特别是那些患有慢性肾病和终末期肾病的人群以及那些因许多其他疾病而免疫功能低下的人群。                                                                                                                                               

2.1.6 AIDS发病相关因素：

①遗传因素：应重视人体基因差异在 HIV 疾病的易感性和HIV进展中发挥的重要作用。

2020年，cholson等在“Rapid degradation of HIV DNA after infection in a young seropositive woman is associated with spontaneous HIV suppression and disease-free outcomes”中报告：一名年轻女性感染了HIV，HIV血清检测阳性，使用超灵敏方法，从她的外周血单核细胞中检索到HIV序列，但病人在感染HIV后,自发且彻底地降解了整合在她外周血单核细胞DNA中的HIV基因组。这是通过 G-to-A 突变发生的，这是APOBEC3细胞酶的特征，并通过将色氨酸密码子变为终止密码子导致基因失活。临床上，该妇女从未出现免疫缺陷表现或HIV感染相关症状，这表明她的HIV感染已自愈。她和她的传播伙伴感染相同的HIV毒株，但两人HIV感染后的结局完全不同。这些发现强调了不同的结果取决于宿主对感染的反应，而不是病毒株。该妇女的HIV DNA 含量远低于其传播伙伴，而且HIV RNA的降解程度也远低于其传播伙伴，这表明 APOBEC3 酶的作用相当广泛。在人类，血液中静息记忆CD4T细胞中,更大的APOBEC3G量与更低的外周血单核细胞 HIV DNA 水平相关。此外，在自发抑制HIV复制的HIV血清阳性个体中观察到G-to-A 突变率增加。此案例表明，一些人在感染后可能会使整合的HIV失活。由于认为该妇女的情况可能与免疫以外在的因素有关，产生了一个可能的解释是，这名女性的微生物群过度激活了APOBEC3 酶。正如肿瘤学领域所报道的那样，由于淋巴细胞每天多次通过回肠，消化道微生物群对免疫反应进行了调节。消化道微生物群对免疫反应进行调节的理论，成为开辟对抗HIV治疗新策略的关键因素之一。消化道微生物群对免疫反应进行的调理的理论证明，特定的肠道微生物可以显著调节癌症免疫疗法的反应。这种替代方法可能涉及与自发性 HIV 抑制特别相关的细菌，替代方法包括了粪便移植和生物疗法。

②基因因素：2004年J.O'Brien等人在“Human Genes that Limit AIDS”一文中指出：尽管AIDS通常不被认为是一种遗传性疾病，但这种流行病中相当大的异质性至少部分是由调节病毒复制和免疫的基因变异决定的。并非所有暴露于 HIV-1 的人都会被感染，尽管有那么些HIV感染者，确实会在感染后的不同时间内，发展为病理学定义的AIDS病人。快速进展者在 1-5年内死于AIDS，而长期“非进展者”可在长达20 年内不发生AIDS。有多种AIDS定义的条件，包括卡波西肉瘤、淋巴瘤发病，结核分枝杆菌感染、卡氏肺孢子菌肺炎发病和巨细胞病毒感染。受感染的个体在其先天免疫、体液和细胞介导的免疫反应强度方面存在异质性，在抗逆转录病毒治疗的反应方式上也存在差异。   

KS Jayaraman 在“Genetics may exacerbate India's growing AIDS problem”一文中的研究表明：印度人的基因可能会加速AIDS的发病进程。KS Jayaraman说，研究结果表明，印度人更有可能携带有利于更快发展为AIDS的基因变异。KS Jayaraman补充说，在不到15%的白人中，发现了一种趋化因子辅助受体CCR5的变体，该变体已知可以防止HIV感染，但在印度人中却没有这种趋化因子辅助受体CCR5的变体。澳大利亚皇家珀斯医院临床免疫学和生物医学统计中心的负责人 Simon Mallal 表示，个体的基因在 HIV 疾病的易感性和进展中发挥着重要作用。“了解遗传学无疑将帮助我们开发有效的抗HIV疫苗。”

③怀孕与AIDS：

Charlene Acotto等人在“Congenital lymphocytic reduction in HIV-positive pregnant women is associated with preterm birth”一文中报告：母体HIV感染和抗逆转录病毒治疗与早产率增加有关，但其潜在机制仍不清楚。急性 HIV感染与所有三个先天淋巴细胞亚群ILC1s、ILC2s 和ILC3s 的快速耗竭有关，抗逆转录酶病毒治疗无法逆转这种情况。在母胎界面发现了先天淋巴细胞，因此我们研究了母体HIV感染、外周先天淋巴细胞出现频率和婴儿早产之间的潜在关联。在我们对妇女怀孕日期准确掌握的南非孕妇的研究中，我们发现，母体HIV感染与所有三个先天淋巴细胞亚群的水平降低有关。婴儿早产也与妊娠早期所有三个先天淋巴细胞亚群水平较低有关。在经历过婴儿早产的HIV阳性女性中，先天淋巴细胞发生频率最低。此外，先天淋巴细胞水平在怀孕期间出现降低，导致自发性早产和极端早产（< 28 孕周）。我们发现，先天淋巴细胞频率发生降低，可能与母体HIV感染和婴儿早产之间存在着关联。妊娠早期的先天淋巴细胞出现频率可作为有婴儿早产风险的女性的预测生物标志物。在经历过婴儿早产的HIV阳性女性中，先天淋巴细胞出现频率最低。此外，先天淋巴细胞水平在妇女怀孕期间降低，并导致自发性早产和极端早产（< 28 孕周）。我们的研究结果表明，先天淋巴细胞频率降低可能与母体HIV感染和婴儿早产之间存在因果关系。

Grace M. Aldrovendi等人在“Maternal HIV infection affects the microbiome of uninfected infants ”一文中指出：全世界每年有超过100万未感染HIV的婴儿出生于HIV感染阳性的母亲。这个不断增长的婴儿人口数，是未接触AIDS病毒的婴儿的死亡率的两倍。Grace M. Aldrovendi等人发现，尽管感染HIV的母亲与未感染HIV的母亲的体内微生物组几乎没有差异，但HIV感染的母体与暴露于HIV的未感染婴儿的体内微生物组变化存在正相关。此外，Grace M. Aldrovendi等人还观察到，人母乳中寡糖与婴儿体内微生物组中的细菌种类有关。与母体HIV感染相关的婴儿体内微生物组的破坏，可能会导致暴露于HIV的未感染婴儿的发病率和死亡率增加。                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       3.讨论                                                     

人类抗击AIDS，从面对AIDS疾病不认识到逐渐认识，从面对AIDS病人无能为力到能有效改善AIDS病人生存质量，AIDS病人预期寿命不受明显影响，期间经历了40余年。为了全面认识AIDS防治成果，把AIDS防治研究推向深入，本文回顾了人类抗击AIDS走过的40余年光辉历程。                                                                                                 3.1 2003年Anthony S Fauci在“HIV and AIDS: 20 years of science”一文中指出：从确定AIDS的病因到开发有效的抗逆转录病毒药物，过去20年，在AIDS研究方面取得了巨大的科学成就。其他一些取得成就的重要领域包括发展了AIDS病毒血液检测，增加了对这种病毒的分子病毒学、流行病学和发病机制的认识。Anthony S Fauci继续指出：1981年美国发现首例AIDS患者，1983年确定AIDS病毒为AIDS病因以来的20年,应认识到，目前人类仍然存在的诸多挑战。1983年, Luc Montagnier明确认为，逆转录病毒和AIDS之间存在关联。1984年，Robert C. Gallo等以病毒学和流行病学的证据，确定了被称为HIV的病毒是AIDS的病因。特别是20世纪70年代发现的逆转录酶，为培养T细胞提供技术保障，T细胞是实验室大量繁殖AIDS病毒所必需的。对AIDS病毒感染者的淋巴组织的研究，揭示了AIDS病毒感染的播散性，以及淋巴组织确实是AIDS病毒感染的主要目标和宿主的事实。HIV研究的一个重要进展是发展了精确定量少量核酸的高度敏感技术。检测血清或血浆中HIV病毒RNA水平，成为现在监测HIV感染者的重要组成部分，且与CD4+T细胞计数并用，以指导HAV治疗。RT-PCR和bDNA技术等直接检测HIV RNA的方法，有助于阐明病毒数量与疾病进展率、病毒周转率、免疫系统激活和病毒复制之间的关系，以及了解与治疗的反应性之间的直接关系。精确测量血浆病毒血症的能力,导致Ho和Shaw在1995年进行了经典的病毒动力学研究，其特征是AIDS病毒的巨大周转率，以及HIV生产与T细胞动力学之间的微妙平衡。这些研究导致了对HIV发病机制的一系列深入了解，其中包括对HIV病毒复制和AIDS疾病进展之间的直接关系的认识，以及未治疗个体中,给定的病毒设定点与疾病进展预后之间的关联。HIV潜伏宿主的发现，特别是CD4+T细胞的静息亚群的发现，使人们认识到为什么通过抗逆转录病毒疗法,无法根除个体HIV。查明AIDS病毒感染者免疫系统中的AIDS病毒特异性成份，是了发现更佳的AIDS治疗方法和HIV疫苗。现在认识到，我们尚未能确定人体AIDS病毒感染与对抗AIDS病毒感染的保护性免疫之间的明确关联，了解人体免疫保护与HIV疫苗开发的相关性，以及其在疫苗开发中的潜在作用，目前成为了AIDS病毒和AIDS研究的最大挑战之一。研制安全有效的AIDS病毒疫苗，成为传染病研究面临的最艰巨挑战之一。最令人印象深刻的科学进展，是在开发治疗AIDS病毒感染者的有效抗逆转录病毒药物方面。第一种抗HIV的有效药物是逆转录酶抑制剂叠多夫定。1987年，叠多夫定被批准为人类使用的第一种抗逆转录病毒药物。AIDS病毒的发现，导致分子病毒学研究领域的发展。人们发现了AIDS的三个结构基因和六个调控基因，它们共同编码了至少15个HIV病毒蛋白，并且人们很快揭示了它们与HIV复制之间存在的复杂机制关系。HIV分子病毒学的研究也为HIV分子流行病学的研究打开了大门。HIV分子流行病学研究，在确定全世界AIDS病毒的不断演变的异质性方面,至关重要，包括HIV病毒的重组形式的传播和AIDS病毒在人类物种中的起源。从病毒学和免疫学的观点，认识AIDS的发病机制，在过去的20年里得到了深入的研究和逐步确定。HIV疾病的致病机制是极其复杂和多因素的。甚至在HIV被发现之前，人们就认识到存在一个明显的悖论，即免疫系统异常激活的同时，个体正经历免疫缺陷。后来的研究表明，这是由于多种细胞因子的异常分泌(其中许多细胞因子可以上调病毒表达)和病毒包膜诱导的密集细胞信号传导所致。20世纪90年代中期的研究，阐明了趋化因子受体CXCR4和CCR5在两种不同的HIV-1菌株(分别称为X4和R5)的有效结合和进入细胞中的作用。事实上，CCR5的配体RANTES、MIP-1α和MIP-1β被证明能有效抑制病毒与其靶细胞的结合。HIV可能使用不同的共受体这一认识，也有助于解释HIV合胞性(使用cxcr4)和非合胞性(使用ccr5)变异的发生。Anthony S Fauci最后明确：显然，过去20年里，艾滋病研究领域的科学成就，反映了一段非同寻常的探索历程。事实上，这些成就代表了一个模式，即当世界科学界为一个共同目标而动员其最优秀的人才和大量的资源来应对一项历史性的公共卫生挑战时，是可以取得如此成就的。                                                                           3.2 2008年，Andrew e. Armitage等以“回顾四分之一世纪的HIV研究为题”报道了2008 年 5 月 19 日至 21 日，位于法国巴黎的巴斯德研究所举行的“HIV 25年”会议。讨论的主题范围从病毒蛋白的结构研究到AIDS大流行的不断变化的性质。通过描述病毒-宿主细胞相互作用、免疫发病机制、病毒控制相关性以及疫苗设计演变的连续对话，实现了从微观到全局的渐进认识。

Andrew e. Armitage等的报道指出：会议一开始就重温了1980 年代的开创性工作。Montagnier 描述了他的小组发现 HIV-1以及与 Gallo 实验室的初步互动。 HIV-1固有的遗传变异性，通过重组和容易出错的逆转录产生，有助于逃避免疫和药物控制；基于这些理由，他提议开发治疗性疫苗，他提出开发针对保守抗原表位的功能性根除感染的治疗性疫苗。当与抑制疾病进展的其他相关因素（包括氧化应激和慢性免疫激活）的措施联合使用时，这种疫苗可能是有效的。Galo重申，需要了解并应对HIV-1 感染中免疫过度激活的重要性，这是疾病进程的最佳预测指标。他指出，用猴子作为疫苗试验的重要组成部分，面临着严重挑战，并对仅基于细胞介导免疫疫苗的潜在功效表示怀疑。                                                                                  病毒-宿主细胞相互作用： 会议的一个共同主题是需要更多地了解基本的 HIV-1 生物学。讨论了 HIV-1 包膜-宿主细胞相互作用、病毒出芽和宿主限制机制等方面，为该领域正在进行的研究提供了“可借鉴经验”。Anthony Fauci介绍了识别整合素α4β7激活形式的实验，它是一种以前未知的HIV-1包膜糖蛋白gp120的配体，是淋巴细胞的肠道归巢标记物。通过gp120 V2区保守的三肽与α4β7结合，激活LFA-1，这是第二种通过稳定病毒突触，帮助HIV-1细胞间传播的整合素。这些突触让人想起免疫突触的超分子组装，其特征是细胞骨架重排和特异性细胞和病毒蛋白(如LFA-1, CD4, gp120和Gag5)的极化。激活的α4β7与此类蛋白一起定位于HIV-1感染和未感染细胞之间的黏附连接。α4β7、病毒和肠道之间的联系令人感兴趣，因为肠道黏膜是HIV-1复制的关键部位，似乎是免疫发病机制的中心。                                             Olivier Schwartz也考虑过 HIV-1 的细胞间转移。除了传统的病毒学突触之外，他还报告了通过丝状伪足或伪足样膜突起以及同时从一个细胞到多个目标的转移，在单个细胞中具有多个 Gag 极化位点。尽管 HIV-1 的细胞间传播仍有待体内证实, HIV-1 靶细胞在淋巴结和黏膜中经常接触。Wesley Sundquist还讨论了来自 Gag 极化位点的病毒萌芽。为了促进病毒从细胞中排出，HIV-1 和其他包膜病毒适合细胞“ESCRT”（转运所需的内体分选复合物）途径，该途径通常指导膜裂变事件，例如脱落，这是胞质分裂的最后一步。HIV-1 Gag p6 蛋白将两种 ESCRT 途径蛋白募集到病毒出芽位点：Tsg101，ESCRT-I 复合物的一部分，以及 ALIX，它与 ESCRT-I 和ESCRT-III 复合物的 CHMP4 蛋白相互作用。他详细介绍了 ESCRT 通路成分及其相互作用的结构和生化特征，从中可以提出 ESCRT介导的膜裂变模型。正如 Amalio Telenti 所讨论的,在细胞中，逆转录病毒复制受到宿主内在因素的限制，包括某些 APOBEC3 和 TRIM 蛋白。进化基因组学已经表明在整个灵长类动物进化过程中如何选择塑造了这些蛋白质，反映了这些蛋白质可能长期参与了对病原体的抵御。Tom Hope 使用实时成像技术研究 TRIM5α的限制，TRIM5α介导HIV-1在旧大陆猴细胞中复制的进入后阻断，而Michael Malim讨论了宿主胞苷脱氨酶 APOBEC3G 和 APOBEC3F 对病毒的抑制作用。当绕过 HIV-1 Vif 活性时，这些宿主蛋白会诱导新生病毒 cDNA 的致命胞苷到尿苷编辑（“超突变”）。然而，对不依赖于编辑的抗病毒作用的观察提出了限制是否主要与脱氨酶活性有关的问题。而 Malim 提出的证据表明，抑制病毒 cDNA 积累与抗病毒功能的相关性更好。然而，apobec3诱导的突变如果以“非致死”的量诱导(例如在APOBEC3-Vif相反功能适当平衡的情况下)，可能会对HIV-1发病产生实质性的影响，可能会促进病毒遗传多样性和药物耐受或免疫逃逸。                                                                          RNA 在病毒-宿主相互作用中的大量参与变得越来越明显。Monsef Benkirane特别考虑了 microRNA 和RNA沉默与病毒复制的相互作用。初级 microRNA 转录物由III 型RNases Drosha和Dicer 以及 RNA 诱导的沉默复合物加工。由此产生的microRNA使靶 mRNA 沉默，通常与 P 体相关，后者是 RNA 储存和加工的位点。敲除 Drosha 和 Dicer可增强 HIV-1 复制并抑制潜伏病毒，这表明该途径具有先天的限制能力。相反，HIV-1染会导致特定 microRNA 的下调，这些 microRNA 会翻译抑制PCAF（病毒反式激活因子Tat 的辅助因子），这证明了病毒对细胞 microRNA 的操纵. 值得注意的是，HIV-1 转录与APOBEC3G 或 APOBEC3F也都定位于 P 体。                                                                  深入了解 HIV-1 免疫发病机制                                                                                                            了解 HIV-1免疫发病机制的几个关键进展，涉及急性 HIV-1感染期间，肠道相关淋巴组织的破坏。在HIV感染后数周内，发生大多数 CD4+CCR5+记忆T细胞从胃肠道固有层中的大量丢失。因此，了解感染的早期事件至关重要。急性感染期间肠道相关淋巴组织的结构和免疫损伤的性质会影响慢性阶段的持续免疫激活，这反过来又与疾病进展相关。Françoise Barré-Sinoussi和 Daniel Douek比较了进行性感染（例如 HIV-1 和猕猴免疫缺陷病毒）与非致病性感染（例如非洲绿猴猴免疫缺陷病毒），重申慢性免疫激活状态为疾病进展的最佳相关性。此外，肠道早期感染的关键事件可能决定后期时间点的免疫激活状态。肠道相关淋巴组织中CD4+ T细胞中产生白细胞介素17的T辅助细胞亚群的“优先”耗尽,已经在HIV -1感染的人类中被注意到。这种免疫缺陷与更大的肠道通透性和微生物产物(如脂多糖和肽聚糖)的转运有关，这也与全身免疫激活有关。此外，Petronela Ancuta和Richard Koup描述了HIV-1对特定T细胞亚群的“优先”感染，这可能与发病机制有关。                             病毒控制的相关性                                                                                                               病毒控制程度和受感染个体疾病进展的可变性已有描述，但控制的相关性仍有待充分表征。几位发言者从不同角度讨论了这个问题。Richard Koup 评估了具有各种表型特征的 T 细胞对病毒控制的贡献。尽管CD8+ T 细胞反应的总体幅度与血浆病毒载量之间缺乏相关性，HIV-1无进展者中，CD8+ T细胞表达多种功能标志物的比例和频率较高以及脱粒标志物比进展者更明显。因此，与其他持续性病毒感染一样，对 HIV-1 感染的有效 CD8 ⁺ T 细胞反应，往往以大量多功能细胞为特征。Bruce Walker介绍了国际 HIV 控制者研究的数据，（ HIV-1 感染者，在未经治疗的情况下，血浆中病毒载量始终保持在每毫升 50 个 RNA 拷贝以下），通过研究足够数量的此类人，确定病毒控制的相关性，以控制病毒。初步结果表明体外病毒复制能力与体内病毒控制之间存在关联,并且受已知保护性 HLA 等位基因（例如 HLA-B57）限制的 T 细胞，比受其他等位基因限制的 T 细胞更有效地限制病毒复制能力，因此这表明病毒学、宿主遗传学和免疫功能之间存在关联。                                                       Mary Carrington 和 Sunil Ahuja进一步探索了宿主遗传变异如何影响 HIV-1 感染的病程。他们分别强调了 HLA I 类和杀伤性免疫球蛋白样受体 (KIR) 位点之间以及 CCR5 和CCL3L1 基因型之间的协同相互作用。HLA I 类分子（HLA-A、HLA-B 和 HLA-C）结合 T 细胞受体和杀伤性免疫球蛋白样受体。值得注意的是，编码 HLA-Bw4-80I 的等位基因与激活的 KIR3DS1 受体和抑制性 KIR3DL1 ^* h 受体相结合，可防止高病毒载量和快速进展。同样，编码 HLA-Cw 的基因启动子中的特定单核苷酸多态性与 HLA-Cw 的较高表面表达和较低的病毒载量相关。然而，在感染后期，这种单核苷酸多态性的保护作用在表达 KIR2DS 的人中消失了。因此，各种 HLA-KIR 单倍型对 HIV-1 的先天和适应性反应具有复杂的影响，在 HIV-1 感染期间赋予不同的时间保护。                                                                                                        AIDS疫苗 ：代表们就疫苗开发的几个问题进行了辩论：治疗性疫苗与预防性疫苗的优缺点；是否应该刺激中和抗体或 T 细胞（或两者）；以及应该使用什么样的载体来传递疫苗。Gary Nabel介绍了三种疫苗制备方法。Gary Nabel 和 Tomas Hanke 介绍正在开发旨在引发针对保守区域的广泛 T 细胞反应的疫苗。Brigitte Autran提供了使用工程化金丝雀痘病毒载体的治疗性 T 细胞疫苗试验的数据。Pierre Charneau讨论了基于慢病毒的疫苗载体，其中包含 HIV-1 DNA“皮瓣”序列，最大限度地提高基因转移效率。Ronald Desrosiers介绍正在使用的疱疹病毒载体，提供持续感染和抗原呈递。总的来说，人们仍然乐观地认为，也许可以结合上述每种方法的组成部分，研制出成功的疫苗。仅细胞介导的免疫可能很难抑制快速突变的病毒，虽然可以诱导出针对构象不变性表位的中和抗体，但维持有效的体液反应可能需要T细胞的帮助。此外，通过粘膜屏障减缓病毒的传播可能有助于产生免疫保护。正如几位发言者所提到的，疫苗研究人员之间更密切的合作可能会导致免疫各部门之间的有效合作。                                            3.3最近15年的发展：本文认为：在最近的15年中                                                                                                             人类对获得性免疫缺陷病毒/AIDS的认识，在原有AIDS定义疾病、病因研究、开发有效的抗逆转录病毒药物、AIDS病毒血液检测、对AIDS病毒分子病毒学、分子流行病学和发病机制认识的基础上，拓展到AIDS相关疾病认识、AIDS基因组学及宏基因组学调控水平的认识，蛋白质组学、转录组学、代谢组学的研究，进一步深化了对AIDS病毒分子病毒学、AIDS分子流行病学、AIDS发病机制的认识。人类对AIDS的预防、控制、学科研究由此进入到一个崭新的阶段。                                                                                              3.3.1 AIDS临床研究进展                                                                                                                        1986年，世界卫生组织发布AIDS诊断标准。1987年，CDC/WHO AIDS监测诊断标准(1987年修订本)公布。                                                1992年，Webster发表“杆菌性多发性血管瘤的临床表现”论文，首次报告了AIDS相关感染性疾病。Webster指出: 杆菌性多发性血管瘤是一种细菌性传染病 ,其发病机理目前尚不清楚。Webster明确， HIV /AIDS与某些病种的发生、发展有着内在的联系并相互影响 。                 1993年Martha E.等发表：“人免疫缺陷病毒病患者疥疮的管理”论文，报告了HIV病相关的另一种感染性皮肤病。                              1993,徐广坤发表论文，论述AIDS相关的非感染性皮肤病的发病。                                                                     1995年，Cleghorn ER.等撰文，论述了性传播疾病门诊患者中HIV- 1的流行和危险因素。                                               1997年，David C.等发表论文“念珠菌病的一种新物种。C.dubliniensis菌”指出：一种新物种的出现，C.dubliniensis菌。由于越来越多的免疫功能低下患者，可能不可避免地会发现能够引起机会性感染的新型真菌物种。每年都会描述许多新的真菌物种，据报道其中许多会导致人类疾病。。C.dubliniensis菌就是HIV感染者和 AIDS 患者口腔念珠菌病的一种新型的念珠菌。，David C.等指出：C.dubliniensis于 1995 年 7 月首次被描述为一个新物种。C.dubliniensis是最近发现的一种念珠菌，其表型特征：在适合白色念珠菌生长的所有真菌培养基上，。C.dubliniensis菌的分离株在 30° C 和 37 ° C 下生长良好。然而，C. dubliniensis分离株在 42 °C 时生长不良或根本不生长，这与在此温度下生长良好的白色念珠菌分离株不同 。C. dubliniensis分离株在 42 ° C生长不良，与I型C.stellatoidea具共同的特征，这是白色念珠菌的近亲，与白色念珠菌一样。C.dubliniensis菌的分离株产生胚管和厚壁孢子。胚管是芽孢酵母细胞的圆柱形产物，是菌丝形成的第一步。C.dubliniensis的厚皮孢子的产生与C.albicans的完全不同。在后一种物种中，厚皮孢子通常在菌丝或假菌丝的末端单独产生。相比之下，在C.dubliniensis中，厚生孢子的产生量要多得多，并且具有不寻常的配置，通常成对（有时连续）、三胞胎，偶尔以较大的数个厚生孢子簇附着在同一胚柄细胞上。C.dubliniensis在遗传上也非常不同。详细的分子遗传学分析表明，与其他念珠菌相比，都柏林念珠菌具有独特的性质， 特别是在白色念珠菌和星状念珠菌方面。这种区别的第一个证据是通过使用由 Scherer 和 Stevens 开发的克隆的白色念珠菌和星状念珠菌特异性中间重复序列探针 27A对都柏林念珠菌基因组 DNA 进行 DNA 指纹分析获得的。C.dubliniensis有机体已经越来越频繁地从来自世界各个国家的大量HIV感染和 AIDS患者的口腔中发现。有证据表明，都柏林念珠菌在这些个体中的许多个体中作为共生生物存在，但在某些个体中被疑为口腔念珠菌病的病原体。该生物体也被鉴定为口腔共生体， HIV阴性个体中的发病率明显较低。C. dubliniensis对HIV感染者口腔疾病的确切机理尚未确定。但是，该菌株的分离株研究，其对氟康唑的耐药性，对重要的治疗和流行病学研究有指导意义。                                        鉴于AIDS定义疾病以外的AIDS相关疾病的陆续报告，1997年，在综合AIDS相关疾病发病基础上，盛庆云发表“艾滋病相关疾病研究进展”综述，系统梳理了国内外发表的艾滋病相关疾病论文，从感性认识上升到理性分析后指出：目前 ,人们已经掌握了 HIV感染在人群中发生、传播及流行的规律。随着 HIV / AIDS研究的深入 ,部分与 HIV感染相关的疾病正被显露 ,相互之间的作用正被揭示。在人体免疫功能缺陷时 ,可导致相关疾病的发生发展以及由此产生特殊的临床表现。另外 ,某些疾病的发生发展也促发了 HIV。该论文揭示出:由于HIV感染造成人体免疫功能缺陷，导致人类新发疾病，以及人体AIDS相关疾病非典型临床表现。                                                                              1998年，Gasquet等发表“免疫缺陷患者的细菌性血管瘤病”综述，指出：杆菌性血管瘤病最常见于AIDS 患者，在其他免疫抑制原因（如慢性淋巴细胞白血病 、细胞毒性化疗或移植受者 的患者中较少见），特别是在免疫功能正常的患者中。杆菌性血管瘤病表现为皮肤肿瘤或多种器官受累的全身性疾病。Mohle-Boetani等人提出，可能结合三种主要临床表现，包括皮肤和皮下病变、慢性淋巴结病和发热伴腹部症状，将杆菌性血管瘤病视为AIDS 的机会性感染。                                                                                                    Gasquet等指出：1990 年，perelman等人使用包含广泛特异性引物的 PCR 直接从取自杆菌性血管瘤病患者的皮肤、脾脏和骨髓样本中扩增细菌 16S rRNA片段。确定了这些片段的核苷酸碱基序列，并且比对表明它们与战壕热的病原体Rochalimaea quintana菌（现在Bartonella quintana )密切相关。随后分离出与杆菌性血管瘤病相关的细菌 ，并进一步将其定性为新物种Rochalimaeahenselae（现为Bartonella henselae ）。B. quintana也从杆菌性血管瘤病患者的血液、皮肤组织和骨组织中分离，证明B. henselae和B. quintana都是杆菌性血管瘤病的病原体。B.quintana也被认为是战壕热、菌血症、心内膜炎和慢性淋巴结病，而B. henselae也已从紫癜性肝炎、回归热伴菌血症、心内膜炎、脑炎和慢性疲劳样综合征患者中分离出来 。并且已认为B. henselae是猫抓病的主要病原体。该论文的发表，表明人们继续在深化对杆菌性血管瘤病的认识。   2020年Frits van Rhee等发表 “局灶性Castleman病国际循证诊断和治疗指南” 一文指出：巨大淋巴结增生症Castleman病 包括一组异质性疾病,涉及广泛的淋巴结组织病理学谱,并被归类为局灶型巨大淋巴结增生症或多中心巨大淋巴结增生症。典型的多中心巨大淋巴结增生症表现为影响多个淋巴结站的淋巴结病，并与全身症状相关，如发热、体重减轻和疲劳，由白细胞介素-6 (IL-6)和其他细胞因子驱动。多中心巨大淋巴结增生症已被细分为人类疱疹病毒8相关的多中心巨大淋巴结增生症、POEMS综合征相关的多中心巨大淋巴结增生症和HHV-8/特发性多中心巨大淋巴结增生症。疾病已被归类为人类疱疹病毒8 相关。局灶型巨大淋巴结增生症涉及单个淋巴结肿大或单个淋巴结部位的多个淋巴结肿大，最早由Castleman和Towne于1954年在一例纵隔肿块患者中描述，随后不久又由Castleman等人于1956年在一系列的12例病例中描述。                            这种疾病通常表现为惰性，淋巴结肿大是渐进的。该疾病通常表现为惰性，淋巴结肿大是逐渐性的。患者可在任何年龄(2-84岁)被诊断，中位被诊断年龄34岁，女性患者可能轻度占多数。患者可在任何年龄（2-84岁）诊断，中位被诊断年龄为34岁，可能女性患者占轻度优势。单发性Castleman病淋巴结的组织病理学特征从透明血管组织病理学到浆细胞组织病理学，两者之间有一个混合亚组显示这两种特征。局灶型巨大淋巴结增生症患者淋巴结的组织病理学特征从被认为是透明血管组织病理学到浆细胞溶解组织病理学,两者之间有一个混合亚组表现出这两种特征。透明血管型的组织病理学特征在单发性Castleman病中最为常见，这些患者通常没有机体症状或过多的细胞因子分泌。淋巴结表现为滤泡增生伴异常闭锁生发中心，血管增多伴透明质化，滤泡树突状细胞突出和/或发育不良，洋葱皮样的套膜区扩大。通常，血管呈放射状穿透，呈棒棒糖状外观，在同一套膜区内有多个生发中心，称为孪生或出芽，浆细胞样树突状细胞紧密聚集，结构破坏伴有鼻窦闭塞。据估计，10%至20%的单发性Castleman病例被认为具有浆细胞组织病理，包括大小不一的生发中心、滤泡间浆细胞增多症，偶尔出现全身炎症症状。单发性Castleman病属原因未明的反应性淋巴结病之一，临床较为少见，以深部或浅表淋巴结显著肿大为特点，部分病例可伴全身症状和(或)多系统损害，多数病例手术切除肿大的淋巴结后，效果良好。                                                                                                                                             

2018年，Pragna Patela等人报告：AIDS病毒感染者发生了心血管疾病的报告，例如：心力衰竭、中风和静脉血栓栓塞，其发生率高于AIDS病毒未感染者。研究表明，HIV 是中风的独立预测因子。HIV 感染的潜在心脏代谢影响的组合，包括异常的脂质和葡萄糖代谢、脂肪再分布、慢性炎症环境和血管内皮功能障碍，这些因素均可能导致心血管终末器官疾病。此外，通过类似的潜在病理生理机制，抗逆转录病毒治疗与心血管危险因素的发展以及心血管病结局不良相关。HIV 感染与较高的甘油三酯、较低的高密度脂蛋白、较低的身体质量指数和较高的血压水平有关；然而，抗逆转录病毒治疗的使用，尤其是蛋白酶抑制剂的使用，似乎会增加低密度脂蛋白和低、高密度脂蛋白，并降低糖化血红蛋白水平。因此，在AIDS病毒感染者中，心血管病事件归因于肥胖等可改变风险因素，以及年龄等不可改变风险因素的人，均出现较高的心血管病患病率。此外，对AIDS病毒感染者的研究发现，合并几种代谢紊乱的人，会增加心血管病的风险，心血管病的患病率较高。研究显示：非传染性疾病患病率的汇总估计值为，高血压 21.2% (95% CI 16.3–27.1)、高胆固醇血症 22.2% (95% CI 14.7–32.1)、低密度脂蛋白升高 23.2% (95% CI 15.2–33.6)、高甘油三酯血症 27.2% ( 95% CI 20.7–34.8)、低高密度脂蛋白 52.3% (95% CI 35.6–62.8)、肥胖 7.8% (95% CI 4.3–13.9) 和抑郁症 24.4% (95% CI 12.5–42.1)。侵袭性宫颈癌和糖尿病的患病率分别为 1.3-1.7 和 1.3-18%。随着医学的进步，人们发现心脑血管疾病、肝脏、肾脏和非HIV相关肿瘤，已经变成AIDS抗病毒治疗以后，导致患者死亡和影响生活质量最重要的原因之一。在以往AIDS患者的抗病毒治疗过程中，非AIDS直接相关的疾病，比如：心脑血管疾病、慢性肝脏疾病、肾脏疾病、非AIDS直接相关肿瘤，比如：肺癌、女性子宫颈癌，男男同性恋的直肠癌、结肠肿瘤等均大大增加。在AIDS疾病长期管理的过程中，以心血管疾病为代表的各类合并症，已经成为影响患者寿命和生活质量的重要因素，AIDS已经由单纯的抗病治疗，变成全病程管理，从早期的预防、发现、诊断，再到个体化用药，以及治疗之后，持续观察病人的血脂、血糖并发症及长期的肝肾功能。                                                                   

2022年，Lachâtre等人在其论文中指出：男性性腺功能减退症与HIV感染晚期广泛相关，曾经影响了多达50%的AIDS男性患者。尽管高效抗逆转录酶病毒治疗得到广泛使用，但男性性腺功能减退症在 HIV 感染的男性中仍然很常见，其患病率尚不清楚。据最近的研究报道，估计男性性腺功能减退症发病范围很广，从9.3% 到70%。男性性腺功能减退症在一般人群中的中青年个体中很少见，主要归因于先天性垂体或性腺功能障碍。男性性腺功能减退症可能起源于睾丸，但在 HIV 感染者中主要起源于下丘脑-垂体。我们的数据与已发表的研究一致，这些研究确定下丘脑-垂体轴损伤是男性性腺机能减退的唯一原因。与其他全身性疾病相比，HIV感染本身就是导致性腺机能减退的特定原因。造成这种情况的首要原因之一是发生重大免疫疾病（细胞因子分泌不当）一些研究也证明了该病毒的直接细胞病变作用，这可能导致性腺功能障碍。此外，睾酮缺乏与 CD4 +T 细胞计数的下降密切相关。尽管高效抗逆转录酶病毒治疗得到广泛使用，但 CD4 +T细胞计数仍与男性性腺功能减退症相关。与已发表的研究结果一致，CD4 +T在我们的研究中发现 T 细胞计数最低点与男性性腺功能减退症有关，大于 200 个细胞/μl 的值被认为具有保护作用。此外，我们首次报告了男性性腺功能减退症与任何类型的抗逆转录病毒药物之间的相关性。 HIV感染者中的脂肪代谢障碍可能表现为乳房脂肪肥大，也称为男性乳房发育症，并且可能通过包括依非韦伦在内的高效抗逆转录酶病毒治疗方案促进。男性乳房发育症患者的睾酮芳构化为雌二醇，可以解释本研究中发现的男性性腺功能减退症和依非韦伦之间的关联，尤其是据有关报道，男性乳房发育症与男性性腺功能减退症有关。并且，当雌二醇被添加到多变量模型中时，男性性腺功能减退症和依非韦伦之间的关联并没有消失。据我们所知，迄今为止没有其他机制可以解释这种相关性。此外，现在有几篇出版物报道了有效的高效抗逆转录酶病毒治疗，包括整合酶抑制剂存在导致患者体重增加的风险。通过类比，并考虑到目前广泛使用的整合酶抑制剂处方，似乎有必要对使用整合酶抑制剂治疗的 HIV感染者中，继发于这种体重增加的男性性腺功能减退症保持警惕。相反，随着性激素结合球蛋白水平随着年龄的增长而增加，HIV感染似乎会导致 HIV感染者中循环睾酮水平的早期下降，正如我们的研究所示，即使在有效高效抗逆转录酶病毒治疗的无AIDS病史的HIV感染男性中。正如在HIV感染期间观察到的其他合并症所报道的那样，男性性腺功能减退的早期发病，可能反映了 HIV 感染者的过早衰老。                                                                                                    3.3.2 AIDS的发病机制研究进展                                                                                                      微生物易位、免疫激活、HIV慢性感染                                                                                                 2018年，Yvonne Bordon报道：在CD4作为HIV-1感染的受体被描述之后，人们普遍认为HIV-1感染CD4+T细胞，导致了CD4+T细胞的丧失，并促使AIDS的发生发展。然而，临床逐渐显现的是，慢性免疫激活，而不仅仅是免疫缺陷，是进行性HIV-1疾病的一个特征。AIDS的第一个描述，报道了患者外周血T细胞表面活化标记物T10(后来称为CD38)水平的增加。在20世纪80年代早期，Janis Giorgi、John Fahey和Anthony Fauci等科学家的其他研究表明，HIV-1感染与CD8+ T细胞和B细胞激活标志物的上调有关。1990年，Fahey、Giorgi等人的一项研究显示，免疫激活标志物的表达增加，与HIV-1患者的疾病进展有关，这是一个重要的发现。他们发现，在HIV -1感染患者中，更高血清水平的新蝶呤(干扰素-γ激活的巨噬细胞的代谢物)和主要组织相容性复合体I类成分β2微球蛋白，几乎与CD4+T细胞计数一样能预测AIDS的进展。Giorgi实验室后来的一项研究报告称，与CD4+T细胞计数相比，CD8+T细胞上CD38的高表达是临床AIDS发展的更好的预测指标。这些发现促进了一种快速、廉价的检测方法的发展，以预测病人是否会发展成艾滋病。此外，他们认为免疫系统的慢性激活(而不是病毒直接破坏CD4+T细胞)与HIV的发病机制有关。猿猴免疫缺陷病毒通常不会在其天然灵长类宿主中诱发艾滋病样疾病的发展，即使病毒感染CD4+T细胞，并建立慢性感染，此认识进一步强化了该观点。Guido Silvestri及其同事在2003年进行的一项关键研究报告称，非致病性猿猴免疫缺陷病毒慢性感染的黑白眉猴的T细胞数量基本上是正常的，尽管CD4+T细胞中的病毒复制水平很高。值得注意的是，猴子的免疫激活水平较低。这些发现使越来越多的人相信，异常的慢性免疫反应在AIDS的发病机制中起着重要作用。另一个关键证据来自于2006年SMART研究小组的发现。这项临床试验表明，在感染AIDS病毒的患者中，间歇性(而非持续性)抗逆转录病毒治疗，可导致继发于免疫激活的非AIDS相关原因的死亡增加。尽管到20世纪90年代中期，慢性免疫激活是渐进性AIDS病毒感染的一个标志已经变得很清楚，但其机制基础仍然不清楚。2006年，Jason Brenchley等人报道，HIV感染个体发生胃肠道微生物易位，导致循环中的脂多糖水平升高。在感染致病性猿猴免疫缺陷病毒的恒河猴身上也有类似的发现。重要的是，血液循环中脂多糖水平的增加与先天和适应性免疫系统的更高激活有关。这表明黏膜屏障功能的丧失(很可能是由于急性CD4+T细胞耗损所致)导致了全身免疫激活。然而，即使在今天，仍不清楚慢性免疫激活是如何发生在致病性AIDS病毒感染者中的。其他提出的机制包括对病毒和机会性感染的免疫应答，或对免疫稳态至关重要的特异性CD4+T细胞亚群的丢失。重要的是，最近的研究也表明，全身炎症的标志物，特别是血浆中IL-6的水平，实际上比T细胞激活水平更能预测临床结果。总而言之，随着时间的推移，人们已经清楚地认识到，AIDS不仅仅是由于缺乏免疫反应而引起的，它的特点是存在一种慢性功能失调的免疫反应，这种免疫反应导致组织损伤和器官衰竭，从而推动疾病的发展。                                                                 2019年，Cté撰文指出，虽然抗逆转录病毒治疗控制了HIV的复制，允许外周CD4+ T细胞的恢复，但GALT中Th17细胞的重建通常是不完全的。Cté在他的研究中，发现来自健康供体的Th17细胞对IL-7反应良好，但来自有效治疗的HIV+供体的Th17细胞增殖迟钝，尽管CD127表达增加，pSTAT5和Bcl-2反应完整。CD127+ Th17细胞在HIV+供体中的比例明显高于健康对照组。抗逆转录病毒治疗已被证明可以恢复CD4+和CD8+ T细胞中CD127的表达，但其水平并不高于健康供者的报道。Th17细胞中IL-7功能障碍不能归因于CD127表达减少或IL-7信号通路启动障碍(STAT5磷酸化)。在HIV感染中，CD8+T细胞、大量CD4+T细胞和自然杀伤细胞均被检测到，其T细胞增殖减少，但Th17细胞目前还没有发现这种现象。这种增殖减少的原因可能与Bcl-2的表达有关，因为其过表达与细胞周期阻滞有关。Bcl-2水平也被证明与CD127表达相关。因此，Bcl-2的过表达可能与HIV tat蛋白的活性有关，这可能是CD127表达增加而增殖降低的原因。Cté的研究与其他一些人的研究一致，这些研究表明，尽管长期抗逆转录病毒治疗，免疫功能仍会持续障碍。其他长期存在的免疫缺陷包括:血清免疫激活标志物增加，CD8+和CD4+T细胞因子分泌减少，肠道黏膜T调节细胞出现频率高，初发CD4+和CD8+T细胞减少。Cté的研究首次表明，尽管采用高效抗逆转录病毒疗法治疗后出现广泛的免疫恢复，包括Th17功能的某些方面，但Th17细胞对IL-7的增殖反应仍受到损害。Cté的研究证明，这种增殖的减少不是由于IL-7受体的缺失或功能障碍，STAT5/Bcl-2通路的诱导，在高效抗逆转录病毒疗法治疗的HIV+供体分离的Th17细胞中，仍然具有功能。这些发现可能有助于解释尽管进行了高效抗逆转录病毒疗法治疗，病人免疫仍然持续激活的原因。进一步的研究需要确定导致il -7诱导Th17细胞增殖障碍的机制，如果这被证明是一个可逆的过程，它可能成为治疗的目标，有可能改善肠道免疫功能，减少微生物易位，由此，系统免疫激活，从而改善那些慢性AIDS病毒感染者的长期健康。                                                                                                                        3.3.3宏基因组学、蛋白质组学、转录组学、代谢组学研究进展                                                                                    宏基因组学分析                                                                                                                        2019年，morris, James B. Garvey, Lucy B等的研究表明：在没有感染和感染 HIV 的人群中，肥胖和代谢综合征与非酒精性脂肪性肝病 以及进展为非酒精性脂肪性肝炎、肝组织纤维化密切相关。在非 HIV 人群中，这可能部分是由脂肪组织功能障碍、细菌易位和肠道微生物组结构变化的复杂相互作用介导的。然而，这种情况在 HIV 患者中的研究很少。HIV 感染、细菌易位和全身免疫激活后肠道相关淋巴组织的损失一直是我们了解 HIV 疾病进展的重要范例，甚至在接受有效抗逆转录病毒治疗的患者中，肠道相关淋巴组织 的恢复也比外周 CD4+细胞计数慢。因此，肠黏膜屏障的不完全消退可能会导致这些患者的持续免疫激活，进而导致慢性肝脏炎症和非酒精性脂肪性肝炎的发展。此外，微生物组分析使用宏基因组谱的统计分析  和 R 统计包。对肠道微生物组的研究表明，与 HIV 感染相关的变化可能会进一步调节宿主的免疫反应。因此，HIV 和非酒精性脂肪性肝病 之间可能存在协同作用，驱动肝脏炎症和肝脏组织纤维化。                                                                               蛋白质组学分析                                                                                                                 2018年，deFilippi，Chris等人在其研究中指出：HIV患者的动脉粥样硬化性冠状动脉血管疾病增加，这被认为是通过炎症机制介导的。deFilippi，Criss等人指出：据我们所知，这是首次将大型蛋白质组学发现平台应用于AIDS病毒感染者研究，使用他汀类药物治疗，研究促进非低密度脂蛋白消退斑块的新机制。HIV感染造成的全身炎症改变仍然是AIDS病毒感染者过早动脉粥样硬化的驱动因素。影像学显示，冠状动脉斑块总体积与人口统计学和传统危险因素匹配的对照组相比，不仅动脉斑块总体积增加，而且非钙化斑块也有选择性增加，这最容易发生突发破裂、急性冠状动脉综合征或猝死。流行病学数据证实AIDS病毒感染者发生心肌梗塞事件的风险更高，在调整人口统计数据后，AIDS病毒感染者发生心肌梗塞事件总体风险高出50%，并且这种风险差异会随患病时间继续增加。此外，正电子发射扫描成像研究已确定主动脉中的血管炎症与已知冠状血管疾病患者的程度相同。最近，研究人员使用基于细胞和动物的模型发现了与 HIV相关的新炎症机制，这些机制可能导致过早的动脉粥样硬化。一些AIDS病毒感染者也被确定为患有与内脏脂肪增加和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，并与脂肪性营养不良增加相关。因此，AIDS病毒感染者 会通过肠壁免疫防御受损的细菌易位，造成HIV病毒直接的以及间接的慢性炎症影响，出现脂肪性营养不良以及其他的致病机制。蛋白质组学不仅可以评估 HIV 感染的新影响，还可以评估与传统危险因素和环境因素对动脉粥样硬化的相互作用。此外，具有足够精确度的测定，允许连续测量以提供关键的纵向信息，这些信息可以反映疾病的自然史和治疗干预的影响。HIV 感染对动脉粥样硬化发展和进展的复杂性，可能会挑战单一可溶性蛋白生物标志物纵向跟踪亚临床动脉粥样硬化进展和测量多效性治疗（例如AIDS病毒感染者中的阿托伐他汀）疗效的能力。我们和其他人已使用单蛋白 ELISA 类型的测定来提供机制见解和预后信息，证明他汀类药物治疗可降低免疫激活，并降低心血管预后标志物可溶性白介素1受体样1的水平，可能反映内皮功能和心脏纤维化的改善。总之，我们随机试验的观察结果首次表明，他汀类药物治疗可能会减少AIDS病毒感染者中与C反应蛋白相关的几种新蛋白质。此外，使用基于蛋白质的大型精密测定组来测量纵向变化，可以提供对 HIV 加速动脉粥样硬化的独特性质的机制见解，以及针对不仅仅是降低低密度脂蛋白胆固醇的治疗。现在需要进一步的研究来证实和扩展这些发现。                                                                                                         转录组学分析                                                                                                                        2017年，Venkatachari, Narasimhan J.等人在其研究中指出：HIV-1相关神经认知障碍是HIV-1感染的主要合并症之一。HIV-1相关神经认知障碍包括一系列与认知和行为障碍相关的临床表现，基于日益严重的程度，分为无症状神经认知障碍、轻度神经认知障碍和HIV相关痴呆。这些临床表现是神经认知功能进行性丧失的结果。已知近一半的HIV-1感染人群都有一定程度的HIV-1相关神经认知障碍，了解HIV-1如何导致神经元功能障碍仍然是当务之急。在感染早期，HIV-1通过“特洛伊木马”机制穿过血脑屏障渗入中枢神经系统，涉及受感染的单核/巨噬细胞。这使得包括小胶质细胞和血管周围巨噬细胞在内的其他中枢神经系统驻留单核细胞感染成为可能。单核细胞渗入大脑和相关的炎症和代谢毒性是HIV-1相关神经认知障碍的标志，导致神经元退行性变、凋亡和相关的变化。高效抗逆转录病毒疗法大大减少了痴呆症和脑障碍发生;然而，无症状神经认知障碍和轻度神经认知障碍的患病率在HIV -1阳性个体中仍然很高。导致神经发病机制和/或HIV-1相关神经认知障碍的因素尚未完全确定。虽然神经元不是HIV-1感染的主要靶细胞，但它们表达HIV-1共受体(CCR5和CXCR4)。HIV-1病毒蛋白(如Tat, Vpr和Env-gp120)和炎症因子(TNF-α， IL-8, IL-1β，IL-6和其他)有助于Ca2+回流、一氧化氮生成和兴奋性毒性的神经元毒性产生。体外研究已经确定了病毒蛋白、炎症和代谢物的神经毒性作用;然而，体内神经发病机制的关键因素尚不完全清楚。在伴有痴呆的HIV-1血清阳性个体中，TNF-α基因多态性导致对细菌脂多糖反应的分泌增加，而CCL2(位置2578G)、CCR5Δ32和其他宿主因子的突变已被确定为神经保护因子。虽然最近的工作研究了microRNAs、 miRNAs在HIV-1相关神经认知障碍应答中的表达，但对其调控作用和靶点的了解相对较少。                                                                                          神经发病机制是由神经保护因子和神经毒性因子共同决定的，这些因子包括从外周浸润的免疫细胞，以及常驻的小胶质细胞、星形胶质细胞、神经支持细胞和血脑屏障细胞。感染个体中不同的病毒准种也起作用。因此，结果反映了在多种细胞类型中与它们的细胞伙伴相互作用的众多宿主和病毒因子。大多数分子间的相互作用，特别是那些调节基本细胞功能的分子间的相互作用，在多种细胞类型中都很好地保存;然而，功能效应是由与不同细胞类型相关的表观遗传变化决定的。因此，正如之前报道的，在外周血的免疫细胞中观察到参与HIV-1相关神经认知障碍发病的神经调节因子是有可能的。细胞暴露于神经毒性或神经保护因子可能导致转录组变化，包括短期和长期变化。在这里，我们对在标准神经心理测试中无临床神经认知症状的HIV -1血清阳性个体、确诊为轻度神经认知障碍或HIV相关痴呆的个体以及HIV -1血清阴性对照的外周血单个核细胞进行了全局转录组分析。基于这些结果，我们确定了与HIV-1相关神经认知障碍不同阶段相关的外周血单个核细胞转录组变化，并确定了宿主细胞因子和病毒蛋白在调控HIV-1相关神经认知障碍发育中的潜在作用。                                                                              代谢组学分析                                                                                                                        2018年，Rodríguez-Gallego, Esther等人 对“HIV感染患者接受抗逆转录病毒治疗36个月后，基线代谢组特征与免疫CD4+T细胞恢复有关”课题进行了研究。研究结果显示，在接受抗逆转录病毒治疗前，与接受抗逆转录病毒治疗后，CD4+T细胞计数最低点较低的HIV感染者之间存在代谢组学差异，这些差异与治疗36个月后的疗效相关。一般来说，免疫应答组比国际标准化比值组表现出更健康的代谢组特征。即使考虑到单变量检验中只有5项代谢组学指标发生显著改变，免疫应答组各种高密度脂蛋白颗粒的折变率和所有脂蛋白类的大小值均较高，而国际标准化比值组各种极低密度脂蛋白颗粒和大部分低密度胆固醇颗粒值均较高。此外，Random Forest测试证实，大的高密度脂蛋白颗粒和低密度胆固醇颗粒大小是区分免疫应答和国际标准化比值的代谢组学特征。该测试还表明，尽管各组之间没有显著差异，但中等极低密度脂蛋白和非高密度脂蛋白颗粒，对此结果做出贡献。将所有这些因素放在一起，我们报告了一个包含所有这些代谢组学变量的多变量模型，该模型可以准确预测具有最低值较低CD4 的HIV患者的免疫恢复+ 抗逆转录病毒治疗36个月后的T细胞计数。目前研究中获得的大多数代谢组学结果，直接依赖于高密度脂蛋白颗粒的数量。高密度脂蛋白在免疫中的作用已得到相当广泛的研究，并且该类脂蛋白具有多种有益作用。值得注意的是，蛋白质组学研究表明，高密度脂蛋白成分对免疫系统发挥调节作用。因此，人们普遍认为，高密度脂蛋白在宿主防御中具有重要作用，有助于先天性和适应性免疫。例如，高密度脂蛋白的主要蛋白质高密度脂蛋白载脂蛋白会影响 HIV融合，从而阻止高密度脂蛋白HIV 细胞渗透。此外，这种蛋白质与 CD4+ T细胞计数呈正相关。然而，高密度脂蛋白通常被描述的功能是其抗动脉粥样硬化作用，因为它能够将多余的细胞胆固醇转运到肝脏进行排泄。在炎症和感染期间，血清甘油三酯和极低密度脂蛋白水平升高，进而对其他脂蛋白产生影响，例如：小而密的低密度脂蛋白的产生增加和高密度脂蛋白的产生减少。这种代谢组学机制与我们的结果完全一致，显示中等极低密度脂蛋白颗粒与“总计/高密度脂蛋白颗粒”和“低密度脂蛋白/高密度脂蛋白颗粒”的比率之间存在正相关，其高值是不可恢复的指标。此外，之前的一项研究已经报道了“低密度脂蛋白/高密度脂蛋白颗粒”比率与 CD4+ T细胞恢复之间存在有意义的负相关，其中未测量总颗粒（包括极低密度脂蛋白. 已经报道了高密度脂蛋白颗粒的几种有益免疫学作用以及低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白颗粒的破坏作用。然而，到目前为止，还没有任何预测作用归因于它们。葡萄糖代谢在支持T细胞的生长、增殖和效应功能方面，发挥着重要作用。几项研究表明，HIV感染患者的CD4+ T细胞中的糖酵解代谢增加，因为激活的免疫细胞以极高的速率消耗葡萄糖。因此，这种代谢物的高血浆水平与低CD4+ T细胞计数相关。 因此，由于葡萄糖与CD4+T细胞计数的相关性，葡萄糖可能是免疫恢复的一个混杂因素。总之，我们已经确定了最低点的较低CD4细胞计数HIV感染患者的基线代谢组学特征与他们在抗逆转录病毒治疗治疗后的免疫反应之间的关联。除其他因素外，这种代谢组学特征可能有助于阐明导致抗逆转录病毒治疗反应的潜在机制途径。因此，这项研究为HIV发病机制提供了新的见解，并为开发新的 HIV 诊断、预后和治疗策略提供了新线索。                                                                                 3.3.4AIDS治疗研究进展                                                                                                                    AIDS治疗                                                                                                                                      新一代非核苷类逆转录酶抑制剂，为人类应对HIV感染带来的复杂挑战提供了更多选择。多拉韦林作为默沙东全球新一代非核苷酶抑制剂，主要解决了两大非核苷药物过去的问题。一是神经系统毒性，这是目前非核苷类药物最主要的副作用之一，也是导致患者不能坚持服药很重要的原因。而多拉韦林在这方面取得了非常大的改进。二是多拉韦林展现出良好的病毒抑制同时，也显示出了稳定血脂，不增加体重，降低心血管疾病发生风险的安全性，从而给HIV感染者带来长期获益。                                                                                   博利珠单抗抗PD-1 使用：                                                                                                                                                    2022年Thomas S. Udrick等撰文指出：治愈HIV需要针对并逆转潜在 HIV病毒库的策略。因为表达程序性细胞死亡蛋白1(PD-1) 的 CD4 +T细胞在接受抗逆转录病毒治疗的个体中优先感染 HIV，所以 PD-1是操纵潜伏储存库的有吸引力的目标。为此，Uldrick等人，对 32 名接受抑制性抗逆转录病毒治疗并被诊断患有癌症的HIV感染者进行了博利珠单抗抗PD-1治疗对 HIV病毒库的影响的测量。他们观察到未剪接的 HIV RNA 和未剪接的 RNA：DNA 比率增加的证据，这与具有逆转 HIV潜伏期的抗PD-1治疗一致。需要进一步的研究来评估延迟逆转所需的抗 PD-1 治疗的剂量和频率。在接受抗逆转录病毒治疗的 HIV/AIDS病毒携带者中，病毒以潜伏形式持续存在，其中转录或蛋白质表达最少。潜伏感染的细胞是治愈 HIV 的主要障碍。增加潜伏感染细胞中的 HIV 转录和病毒产生可以促进免疫识别抗逆转录病毒治疗上的感染细胞库。鉴于程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 表达 CD4+细胞在抗逆转录病毒治疗的AIDS病毒携带者中优先感染 HIV，我们旨在确定靶向 PD-1的抗体的施用是否会逆转 HIV 在体内的潜伏期。因此，我们评估了每3周静脉注射帕博利珠单抗对 32名AIDS病毒携带者的 HIV 潜伏期和癌症对抗逆转录病毒治疗的影响。HIV 包膜蛋白的系统发育分析在 6 周期的帕博利珠单抗后,在出现低浓度HIV 病毒血症参与者的序列中,未显示 HIV感染细胞的克隆扩增。这些数据与抗 PD-1能够在体内逆转HIV 潜伏期一致，并支持将抗 PD-1与其他干预措施相结合，以减少HIV 病毒库的病毒。                                    复方新诺明使用：                                         

 Claire D. Burke等指出：预防性抗生素用于HIV 流行地区，并已被证明可以降低死亡率和发病率。Bourke等人使用来自HIV 阳性儿童随机继续或停止复方新诺明的临床试验样本。检查了这些保护作用背后的潜在机制。他们观察到继续治疗的儿童肠道中某些类型的链球菌减少，全身炎症标志物减少。对来自 HIV 感染成人或肠道上皮细胞系的原始样本进行处理后发现，复方新诺明抑制了炎症细胞因子的产生。他们的结果展示了这种抗生素如何与肠道微生物组和免疫系统相互作用，从而改              

                                                                                                  变炎症反应并产生有益的结果。长期复方新诺明预防可降低 HIV 感染的死亡率和发病率，但这些临床益处背后的机制尚不清楚。在这里，我们研究复方新诺明对全身炎症的影响，全身炎症是 HIV 死亡率的独立驱动因素。在乌干达和津巴布韦HIV 阳性儿童接受抗逆转录病毒治疗的人群中，我们发现在随机分组后，复方新诺明的临床试验样本继续（n = 144）与停止（n= 149) 使用复方新诺明的结果，不能用临床疾病、AIDS毒进展或营养状况来解释。因为亚临床肠道病原体携带和肠病可以驱动全身炎症，我们探讨了复方新诺明对肠道微生物组和肠道炎症生物标志物的影响。尽管全球微生物组组成没有变化，但在复方新诺明的临床试验样本继续（n = 36）与停止（n= 36) 使用复方新诺明中的变化，说明这些变化与较低的粪便髓过氧化物酶有关。为了从抗生素作用中分离出复方新诺明对免疫激活的直接作用，我们建立了全身和肠道炎症的体外模型。发现英国成人体外复方新诺明对 HIV 阳性 ( n = 16) 和HIV 阴性 ( n= 8)人群的肠道上皮细胞系产生的IL-8 减少。总的来说，我们证明复方新诺明可通过抗生素对微生物组的作用间接减少全身和肠道炎症，并直接通过减弱免疫和上皮细胞活化来减少全身炎症和肠道炎症。                                                                                                        

Todd T. Brown等人指出：在接受高效抗逆转录病毒治疗的HIV 感染患者中，形态学与机体代谢异常，包括皮下脂肪组织萎缩、中央脂肪组织积聚、血脂异常和葡萄糖代谢紊乱是常见的，代谢的异常导致了该人群心血管疾病发生的风险增加。这些疾病的发病机制是由于慢性 HIV感染、高效抗逆转录病毒治疗药物和患者因素（包括遗传易感性）之间的复杂相互作用造成的。对于许多患者而言，高效抗逆转录病毒治疗已将 HIV 转变为慢性病。因此，发达国家许多地区的大多数HIV感染患者年龄很快就会超过50岁。鉴于代谢和心血管疾病随着年龄的增长而增加，了解这些疾病的最佳管理方式，对于护理 HIV 感染患者的从业人员至关重要。鉴于以下表现特点：皮下脂肪萎缩、中央脂肪肥大、血脂异常和胰岛素抵抗在 HIV 感染者中很常见，可能导致这些患者患2型糖尿病和心血管疾病的风险增加。这些疾病的原因是多方面的，包括慢性 HIV 感染的影响、高效抗逆转录病毒疗法 的直接和间接毒性以及人口、行为和遗传易感因素，积极治疗可改变的心血管危险因素是必要的，但也应考虑高效抗逆转录病毒治疗与治疗代谢疾病的药物（例如某些他汀类药物）之间的相互作用。一种治疗中枢性脂肪肥大的新药，即替沙莫林，现已上市，需要做更多工作来了解其长期益处和风险。HIV感染者的慢性炎症可能在其代谢疾病的发病机制中起重要作用，但需要进一步研究这种影响和有效的干预策略。并把接受高效抗逆转录病毒治疗的HIV感染患者纳入有效管理，至关重要。                                      为了实现2030年消除ADS既定目标                                                                                                                                                                2021年7月14日，联合国AIDS规划署发布《直面不平等 — 2021AIDS球进展报告》《报告》显示，2020年全球AIDS病毒新发感染者为150万人，与2010年相比减少了31%。2020年全球约有68万人死于AIDS相关疾病，与2010年相比减少了48%。至2020年年底，全世界有2750万人正在接受抗逆转录病毒治疗。2020年，84%的AIDS病毒感染者知道自身情况，知道自身情况者其中87%正在接受治疗，接受治疗者其中90%病毒载量得到抑制。值得注意的是，2020年，重点人群及其性伴侣占到全球新发AIDS病毒感染的65%，但其中的大多数人却没有被纳入应对新冠和艾滋病毒的行动。全球还有80万感染AIDS病毒的儿童没有获得挽救生命的治疗，日益加剧的不平等是造成这些情况的主要原因；AIDS病毒感染者在感染新冠病毒后发生重症和死亡的风险更高，然而这一群体中的绝大部分却仍然无法获得新冠疫苗。必须解决不平等问题才能重新回到终结AIDS的正确轨道上。 联合国AIDS规划署执行主任Winnie Byanyima说：我们已经与AIDS病毒斗争了40年。成功和失败都告诉我们，除非我们终结不平等，推进以人民为中心、以权利为基础的方法，并与社区一道，帮助所有需要帮助的人，否则我们就无法应对和战胜疫情。               为实现到2030年消除AIDS，联合国AIDS规划署提出到2020年实现“三个90%”的目标，即90%AIDS病毒感染者自己知情，90%确诊AIDS病毒感染者获得抗逆转录病毒治疗，以及90%接受治疗者体内病毒受到抑制。而当下，第四个90%”—关注感染者的合并症及自我感觉，确保90％病毒载量获得抑制的患者具有良好的生活质量，同时获得了医学界的关注。我们要确保“四个90%”的基本目标实现，要力促人人都能公平地、平等地获得优质医疗资源。鉴于40余年来人类与AIDS斗争所取得的的经验与成果，本人认为：AIDS的实质是HIV病毒对机体细胞的毒性作用，核心是免疫功能的损害及免疫修复,基因在免疫功能损伤和修复中发挥了特殊的作用，因此AIDS的研究需要继续深化全基因组学研究，建立AIDS基因族谱，形成中枢基因组学、节点基因组学/周围基因组学、效应基因组学为一体的全基因组学体系，为构建人类基因谱系创造条件。同时，需要继续深化人体微环境免疫因子与HIV毒粒子相互作用的研究,以及人体内共生微生物与机体的相互作用的研究，以便系统、全面、准确地认识人体免疫机制与病原体致病机制之间的关系,人体内共生微生物的作用、以及人体内共生微生物与宿主之间的关系，把AIDS的研究持续引向深入。我们的努力是朝着消除AIDS的既定目标前进的，我们的不懈努力必将能实现全球消除AIDS的既定宏伟目标。                                     4.参考文献　

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