共君一席话丨陈佳艺教授：HER2阳性脑转移乳腺癌的诊治“艺术”

温医一院刘海光 2022-10-30 发布于浙江

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编者按：希波克拉底认为，医学是一门科学，也是一门艺术。对于HER2阳性脑转移患者，我们有了更加精准的外科治疗、放疗手段，以及琳琅满目的抗HER2全身治疗药物。如何兼顾局部和全身、兼顾生存和生活质量，是临床医生追求和探讨的治疗艺术。在本期采访中，上海交通大学医学院附属瑞金医院陈佳艺教授将与我们分享HER2阳性脑转移乳腺癌的研究进展，以及其团队对此类患者的诊治经验。

《肿瘤瞭望》：乳腺癌患者容易出现脑转移，脑转移的发生率因乳腺癌亚型和分期而异。请您为我们介绍一下当前晚期乳腺癌（MBC）患者脑转移的诊治现状。

陈佳艺教授：在所有实体瘤中，乳腺癌是脑转移发生率比较高的瘤种。而在不同亚型的MBC患者中，HER2阳性MBC是脑转移风险最高的，大约有一半的患者可进展为脑转移；其次是转移性三阴性乳腺癌（mTNBC），大约有三分之一的患者会出现脑转移；Luminal型乳腺癌的脑转移率略低一些，大约为10%~15%。

随着乳腺癌诊疗技术的发展，脑转移患者的治疗也取得了不少进步：（1）在外科治疗方面，神经外科导航系统的应用使病灶切除更加精准，适应证也更宽。（2）在放疗方面，以往的全脑放疗（WBRT）无法提供足够的照射剂量，而且有认知功能损害的风险；近年来，立体定向放射外科（SRS）和立体定向体部放射治疗（SBRT）、利用加速器的SRS/SBRT等新型放疗技术的引入，大大提高了脑转移病灶的放疗效果；此外，保护海马回以及应用美金刚的WBRT也减少了对认知功能的损害。（3）在全身治疗方面，血-脑屏障（BBB）通过性较好的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）具有中枢神经系统（CNS）活性；此外，由于肿瘤本身或放疗破坏BBB后，一些大分子单抗（mAb）或抗体偶联药物（ADC）也有CNS活性。这些综合治疗的进展明显改善了乳腺癌脑转移患者的生存预后。

《肿瘤瞭望》：对于发生脑转移的乳腺癌患者来说，局部治疗和全身治疗哪种效果更好？对于HER2阳性脑转移患者，当前有哪些全身治疗药物可供选择？

陈佳艺教授：如前所述，脑转移病灶的治疗包括手术、放疗和全身治疗，不同治疗手段需要根据肿瘤负荷、稳定或活跃、体能状态等情况进行个体化选择，整体上往往需要在一种局部治疗的基础上联合全身治疗。今年ESMO大会上报道了一项真实世界研究，分析了914例初诊脑转移患者的生存预后，结果显示整体人群的总生存期（OS）为5.9个月。其中，外科手术、SRS和全身治疗的OS较好，分别为12.5个月、9.1个月和8.6个月，但需注意能够接受手术治疗的患者往往病灶数目较少、一般状况较好，其本身的预后比较好；而仅仅接受WBRT和最佳支持治疗（BSC）的患者预后比较差，OS仅为3.5个月和1.2个月，生活质量也更差，这部分患者可能不具备接受更加积极治疗的条件，其本身的预后比较差。

换言之，如果患者能够接受更加积极的综合治疗，将大大提高肿瘤的局部和全身控制效果。近年来，不同类型的抗HER2治疗药物为HER2阳性脑转移患者的综合治疗增加了更多选择，使其成为乳腺癌脑转移患者中预后较好的分子亚型。HER2阳性脑转移患者常见的抗HER2全身治疗药物有以下几方面。

首先是小分子TKI，其优势是口服简便，且对血-脑屏障（BBB）通过性相对较好。HER2CLIMB研究纳入了612例基线部分有脑转移且经过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗的患者，在曲妥珠单抗＋卡培他滨的基础上联合图卡替尼，可将颅内客观缓解率（ORR）由20.0%提高至47.3%，CNS-PFS（9.9 vs 4.2个月；HR 0.386，95%CI：0.266~0.559，P＜0.00001）和OS（21.6 vs 12.5个月；HR 0.600，95%CI：0.444~0.811，P=0.0078）均有改善；另一项局部治疗序贯曲妥珠单抗/帕妥珠单抗＋图卡替尼或T-DM1＋图卡替尼的BRIDGET研究正在进行中。在TBCRC-022研究中，奈拉替尼联合卡培他滨用于经过拉帕替尼治疗的脑转移患者（队列3B），颅内ORR、PFS和OS分别为33%、3.1个月和15.1个月。

其次是mAb和ADC等大分子药物。理论上大分子药物不易透过BBB，但脑转移患者的BBB受到肿瘤本身或者手术、放疗的破坏，大分子药物仍然有一定的疗效，而且毒副作用相对更小、可以长期使用。PATRICIA研究中，大剂量曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的6个月临床获益率（CBR：CR＋PR＋SD）为51%。已经有临床前模型显示，T-DM1、T-DXd、Sacituzumab等ADC药物具有良好的CNS活性。KAMILLA研究中，T-DM1（包括脑转移和非脑转移患者）的最佳总体缓解率（BOR）和CBR分别为21.4%和41.9%。

总之，小分子TKI、mAb、ADC等不同类型的抗HER2治疗有助于达到颅内、颅外的肿瘤控制效果，改善患者预后，总生存可以达到1年半以上，但还有一定的提升空间；相信随着药物技术的改进，更多新型小分子TKI、ADC将展现更高的治疗潜能，进一步改善HER2阳性乳腺癌脑转移患者的预后。

《肿瘤瞭望》：T-DXd已经成为HER2+MBC二线治疗的新标准。那么，以T-DXd为代表的新型ADC药物在HER2阳性脑转移患者中表现如何？

陈佳艺教授：如前所述，小分子TKI和大分子药物各有优缺点，我们希望能够找到兼具疗效（有较高的颅内活性）和安全性（毒副作用小、可长期维持治疗）的药物。以T-DXd为代表的新一代ADC给了我们非常大的信心和希望。

T-DXd已经取代T-DM1成为新的二线治疗标准，其突出的药物优势是具有非常高的药物抗体比（DAR≈8）和强大的抗肿瘤“旁观者效应”，在颅内、颅外的肿瘤控制效果都表现非常出色。DESTINY-Breast03研究纳入了部分基线脑转移稳定的患者，这部分患者的症状相对小、进展相对稳定，大家对其生存获益也相对更关注；我们可以看到T-DXd的颅内ORR达到了63.9%，中位PFS也较T-DM1显著延长1年（15.0 vs 3.0个月；HR 0.25，95%CI：0.13~0.45）。对于活跃期脑转移患者，往往需要可快速控制疾病、缓解症状，大家更关注疗效获益，T-DXd在此类患者中也展现了良好的疗效，例如TUXEDO-1、DEBBRAH研究中的颅内ORR分别为73%和46%，而DFCI/Duke/MDACCC的回顾性研究中70%为活跃期脑转移患者，T-DXd的颅内ORR为73%。

由此可见，T-DXd无论是在稳定期还是活跃期脑转移患者中均有良好的肿瘤控制效果，ORR比较高，PFS生存获益也非常出色。DESTINY-Breast12研究是一项正在进行中的3期临床试验，拟入组500例基线有或无脑转移、既往接受过≤2线治疗的HER2+MBC，接受T-DXd（5.4 mg/kg，q3w），其中队列2（n≈250）是基线有脑转移的患者。这项研究将分析更多不同脑转移状态的患者，为T-DXd治疗脑转移提供更大样本的高质量研究证据。

《肿瘤瞭望》：本届ESMO大会上，HER2阳性乳腺癌脑转移治疗领域有哪些重要研究进展？

陈佳艺教授：这次ESMO大会我主要关注到了DAISY研究中T-DXd治疗脑转移患者的数据公布，以及另一项T-DXd治疗脑转移患者的TUXEDO-1研究的患者生活质量结果。

DAISY是一项多中心、开放标签的2期试验，入组患者包括HER2过表达（队列1：IHC3+或IHC2+/ISH+）、低表达（队列2：IHC1+或IHC2+/ISH-）、零表达（队列3）且接受过≥1种化疗的MBC，给予T-DXd（5.4 mg/kg，q3w）治疗。队列1、2、3中分别有12、10、2例非活跃期脑转移患者。

此次更新的数据显示，T-DXd在所有24例脑转移患者中的BOR、CBR、PFS分别为62.5%、70.8%和8.5个月，在HER2过表达患者（队列1）中疗效最突出，BOR、CBR、PFS分别为91.7%、91.7%和13.0个月；值得注意的是，队列2和队列3的BOR、CBR、PFS分别为30%、50%、4.1个月和50%、50%、未达到。尽管后两者的样本量较小，但T-DXd在HER2低表达和零表达脑转移患者也表现了积极的颅内抗肿瘤活性，值得未来进一步研究。

在安全性方面，没有报告新的不良事件，常见（≥20%）的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为呕吐、中性粒细胞减少。在这24例脑转移患者中，有3例发生间质性肺疾病（ILD），其中2例与T-DXd相关，且均为1级；另一例非药物相关。未发生药物相关死亡。

TUXEDO-1则是一项前瞻性、开放标签的单臂2期试验，入组患者为新诊断为脑转移或进展性脑转移且无需立即进行局部治疗的HER2阳性乳腺癌患者，接受T-DXd（5.4 mg/kg，q3w）治疗。今年8月份发表于Nature Medcine杂志上结果显示颅内ORR和PFS达到了73.3%和14个月，这次ESMO大会进一步报道了该研究的患者生活质量（EORTC QLQC30问卷调查）结果。

结果显示，整体健康状况在治疗期间维持稳定（P=0.953）；情绪和身体功能也基本维持评分不变，仅在第一周期和第三周期第一天观察到QoL数值下降，随后改善至基线水平（P值分别为0.363和0.835）；而认知功能方面，在整个治疗期间观察到维持基线水平（P=0.429）。由此可见，T-DXd治疗HER2阳性脑转移患者不仅有良好的颅内、颅外肿瘤控制效果和生存获益，对维持乃至改善患者的生活质量也有积极意义。

《肿瘤瞭望》：对于HER2阳性脑转移乳腺癌的诊治，您所在的瑞金团队有哪些经验与我们分享？

陈佳艺教授：随着诊疗技术的进步，乳腺癌发生脑转移不再是患者生命的终点，而是新病程的开始。在积极的综合治疗下，临床中有不少新诊断脑转移的HER2阳性乳腺癌患者，OS可超过2年，尤其是KPS≥70分的患者预后更好。对于脑转移患者，我们越来越强调多学科团队（MDT）的协作诊疗。我们对2019年至今年7月期间218例在瑞金医院接受治疗随访的患者进行分析发现，有MDT的患者更有可能接受精准的手术切除、SRS/SBRT、新型药物等治疗，其总生存明显优于没有MDT的患者。因此，我想首先要强调的是让更多脑转移患者接受MDT诊疗模式，而不是被哪个科室收治就接受哪种治疗。

对于局部治疗和全身治疗的选择，目前还缺乏高级别的循证医学证据支持。但总体上，处于稳定期、不需要马上接受局部治疗的HER2阳性脑转移患者，应该优先考虑接受全身治疗，一方面是可以观察患者对药物治疗的反应，另一方面是使放疗相关毒副作用的发生更加推迟，对维持患者的生活质量有积极意义。

在药物选择方面，要兼顾局部和全身转移的情况。例如，目前一线、二线治疗仍以双靶、ADC的大分子药物为主，患者在接受大分子药物期间，如果颅外疾病稳定而仅出现颅内单发、小个的转移灶，可以通过SRS/SBRT等局部治疗控制颅内病灶，而不需急于更换为小分子TKI，毕竟小分子TKI以后的选择会更加有限，而且临床中也有相当一部分患者的死亡是由肝、肺等颅外转移所导致，不能忽视对颅外疾病的控制。此外，对于这类没有治疗标准的患者，也可以鼓励参加新药临床试验。总体上，我们对HER2阳性脑转移的治疗前景越来越有信心，希望在乳腺癌患者的全程管理中，能够将抗肿瘤治疗的“艺术”发挥到极致，在兼顾局部和全身、提供个体化综合治疗手段的情况下，使患者兼顾生存和生活质量，实现治疗获益的最大化。