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2022年10月28日，肿瘤精准医疗公司Nuvalent官网公布了新一代ROS1抑制剂NVL-520用于治疗晚期ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体瘤患者的I/II期ARROS-1临床试验（NCT05118789）的初步结果。
NVL-520是一种强效、高选择性的新一代小分子ROS1抑制剂，不仅可以克服ROS1耐药突变，而且具备高血脑屏障穿透能力，同时因其ROS1靶点对NTRK的选择性非常高，避免了抑制NTRK带来的中枢神经毒性。ARROS-1是NVL-520在晚期ROS1融合阳性NSCLC和其他实体瘤患者中开展的首次人类研究。该试验设置了5个剂量组：NVL-520每日一次25 mg、50 mg、75 mg、100 mg或125 mg。试验的主要终点是剂量限制毒性（DLT）、确定推荐Ⅱ期剂量（RP2D）和客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、药代动力学、药效学和安全性。截至2022年9月1日，该试验共纳入了35例患者，其中，34例为ROS1融合阳性NSCLC，1例为胰腺癌。入组患者的人群特征包括：中位年龄为57岁，69%的患者为女性；ECOG评分为0（26%）、1（71%）或2（3%）；51%有中枢神经系统（CNS）转移史，9%的患者具有可测量中枢神经系统病变。此外，77%的患者之前接受过≥3种抗癌治疗，71%的患者之前接受过≥2种的ROS1-TKI和≥1种化疗，80%的患者接受过除克唑替尼或恩曲替尼以外的ROS1-TKI，包括洛拉替尼（57%）、瑞波替尼（34%）、色瑞替尼（6%）或卡博替尼（3%）。试验结果显示，在21例具有ROS1融合阳性的NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）为48%，10例达到部分缓解（PR），8例疾病稳定（SD），2例疾病进展（PD）。在9例ROS1 G2032R耐药性突变患者中，ORR为78%，7例PR，2例SD；此外，100%（9/9）患者出现肿瘤缩小。在17例既往接受≥2线ROS1-TKI和≥1线化疗的患者中，ORR为53%，9例PR，6例SD，1例PD。在18例既往接受过洛拉替尼或洛普替尼治疗的患者中，ORR为50%，9例PR，7例SD，1例PD。在11例存在中枢神经系统（CNS）转移的患者中，ORR为73%，8例PR，2例SD，1例PD。值得一提的是，35例患者均未观察到中枢神经系统进展。
图注：ROS1抑制剂NVL-520治疗ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体瘤患者的临床数据NVL-520治疗组最常见的任何级别不良反应包括：疲劳（11%）、恶心（9%）、ALT升高（6%）、AST升高（6%）、水肿（6%）、肌肉疼痛（6%）。最常见的1级不良反应包括：疲劳（11%）、恶心（9%）、ALT升高（6%）、AST升高（6%）、肌肉疼痛（6%）、水肿（3%）。2级不良反应包括：水肿（3%）。
图注：ROS1抑制剂NVL-520治疗ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体瘤患者的不良反应Nuvalent首席医疗官Christopher Turner表示：“ARROS-1临床试验首次展示了NVL-520的安全性和临床活性，支持了NVL-520作为一种潜在的“同类中最优”ROS1选择性抑制剂，或能够克服目前获批的和正在研究的ROS1-TKI的局限性。在所有评估的剂量方案中，NVL-520在既往接受过大量治疗的患者人群中表现出治疗活性，其中许多患者已经用尽了所有可用的治疗方案，本应被排除在其他研究性ROS1-TKI研究之外。重要的是，初步数据显示NVL-520具有良好的安全性，且没有因不良事件而减少或中断剂量，这表明NVL-520有潜力提供深度和持久的应答。”总而言之，NVL-520具有良好的安全性与耐受性，并在那些经过大量前期治疗的ROS1阳性NSCLC患者中展现初步疗效，包括脑转移患者。
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