从指南到真实世界研究-免疫相关性肺炎临床诊治要点总结

 免疫检查点抑制剂（ICI）作为局部晚期和晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方法，不仅给驱动基因阴性的NSCLC患者带来获益的同时，也给小细胞肺癌（SCLC）带来新的治疗希望。尽管免疫治疗比传统化疗耐受性更好，但我们对免疫相关的不良事件---免疫相关不良事件(irAE)，如免疫相关性肺炎（ICI-P）等仍知之甚少，限制了ICI的治疗。

  在肿瘤免疫治疗过程中，过强的免疫激活，对存在正常组织和肿瘤细胞上的抗原产生应答；T细胞过度活化，Th17的增加和CD8 T细胞的高细胞毒性，从而对全身免疫系统产生严重的免疫损伤。研究表明，ICI-P作为免疫治疗常见毒副反应之一，是PD-1/PD-L1抑制剂致死的主要死亡原因（35%）【1】，可导致广泛的呼吸道症状和肺实质损伤，并可随着疾病进展最终导致呼吸衰竭和死亡【1，2】。

 本文就近期发表在Chest及J Thorac Oncol中真实世界案例结合最新版NCCN、ASCO及CSCO指南对免疫相关性肺炎中相关问题进行归纳总结。

一、免疫性肺炎一般会有哪些症状？影像学特征？

常见的临床症状包括干咳、呼吸急促、发烧、胸痛和需氧量增加。目前，NCCN、CSCO指南等【3，4】，推荐根据症状和胸部CT上肺组织累及范围，对免疫性肺炎进行严重程度分级，总结包括以下四级：1级：无症状、局限于单个肺叶或<25％的肺实质；2级：出现新症状/症状恶化，涉及多个肺叶且达到25%-50%的肺实质；3级：严重的新发症状，累及所有肺叶或＞50%肺实质；4级：危及生命的呼吸困难、ARDS等。

   真实世界研究中【5】，气促（96.7%），低氧血症（73.3%）和咳嗽（63.3%）是免疫性肺炎队列中最常见的临床表现，其他常见症状还有呼吸困难、胸痛、发热、咳痰增多等（图1）。

图1：免疫性肺炎临床表现

二、免疫性肺炎相关影像学特征？

  免疫性肺炎的影像学特征是多种多样的，可能包括磨玻璃影、组织性肺炎、过敏反应、网目斑点状改变或所有这些表现的混合【3】。CSCO指南【4】将免疫性肺炎分为以下几类包括：隐源性机化性肺炎（COP）、磨玻璃样型、间质性肺炎（NSIP）、过敏性肺炎（HP）和其他非特异性肺炎。在此基础上，在近期J Thorac Oncol上发表的一文中，Chiara Pozzessere等对免疫性肺炎的影像学表现做了进一步细分，总结包括以下8种类型---机化性肺炎（OP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、过敏性肺炎（HP）、急性间质性肺炎/弥漫性肺泡损伤（AIP/DAD）、细支气管炎、肺结节或肿块样病变、结节病样表现以及无法分类的表现。并提出这8种类型的主要鉴别要点（图2）及与其他疾病相关肺炎的鉴别要点（图3）。值得注意的是，作者指出急性间质性肺炎/弥漫性肺泡损伤的免疫治疗相关性肺炎尽管很少见，但这一表现往往提示疾病恶化，需临床医生密切关注【6】。

图2：免疫治疗相关肺炎的影像-支气管肺泡灌洗检查结果对照

图3：免疫治疗相关肺炎与其他肺炎鉴别诊断

三、免疫性肺炎对生存影响？

William T. Atchley等对285（90%）名患者进行生存分析。由图4可知，ICI-P组患者的中位生存期为160天，而对照组为277.5 天（log-rank:p=0.056；Wilcoxon:p=0.033)。进行性呼吸衰竭是死亡的主要原因。多因素Cox 回归分析显示，发生 ICI-P的患者死亡风险较未发生ICI-P患者增加2.62倍。

图4：免疫性肺炎患者与未发生免疫性肺炎的总生存期曲线

四：免疫相关肺炎高危人群有哪些？
 CSCO指南【4】将免疫相关性肺炎的高危人群归纳为：（1）接受EGFR-TKI联合免疫治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者；（2）先前存在慢性肺部疾病（如 COPD、肺纤维化等）或目前存在肺部活动性感染的患者。而在William T. Atchley的真实世界研究中【5】，通过单因素和多因素分析同样发现，存在肺部疾病史（间质性肺病、COPD、复合性阻塞性肺病），基线胸部CT存在肺纤维化，以及使用帕博利珠单抗治疗的患者可能更易发生免疫相关性肺炎（表1）。

表1：发生相关性肺炎的潜在影响因素的单因素及多因素分析

五：免疫相关肺炎如何处理？

 针对免疫相关性肺炎，尚没有临床试验数据以证明哪种治疗方法更加有效，目前仍是经验性治疗。根据最新版指南仍然推荐根据免疫性肺炎严重程度分级进行分级治疗：

G1：延迟免疫治疗，每2~3天监测症状；

G2：暂停免疫治疗，直至降至≤G1，静滴甲基泼尼松龙，1-2mg/kg/d，治疗48h-72h后，若症状改善，激素在4-6周内按照每周5-10mg逐步减量；若症状无改善，按G3-G4反应治疗；如不能完全排除感染，需考虑加用经验性抗感染治疗。一旦降至≤G1且泼尼松≤10mg/d时，可恢复免疫治疗。

G3-G4：永久停用免疫治疗，静脉滴注甲基泼尼松龙，2mg/kg/d，酌情行肺通气治疗；激素治疗 48 小时后，若临床症状改善，继续治疗至症状改善至≤G1，然后在4-6周内逐步减量；若无明显改善，可考虑接受英夫利昔单抗（5mg/kg）静脉滴注，或吗啡麦考酚酯1g，bid 或静脉注射丙种球蛋白（IVIG）。

PS：对于出现G4级免疫相关肺炎时，有个案报道【7】称使用大剂量甲泼尼龙（1000mg/d，连续3天后减量至80mg/d强的松维持）、他克莫司（2 mg/d，维持) 、环磷酰胺（500 mg/d*1d)三联治疗后疾病好转。此案例仅为个案报道，仍需更多临床数据进一步证实。

参考文献：

1. Wang DY，Salem JE，Cohen JV，et al. Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors：a systematic review and metaanalysis. JAMA oncology 2018.

2. Martins F, Sofiya L, Sykiotis GP, et al. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance. Nat Rev Clin Oncol 2019.

3. J Natl Compr Canc Netw. Version 3.2021.

4. CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南 (2019V1).

5. Bilal F Samhouri, Yasmeen K Tandon, Thomas E Hartman, et al. Presenting Clinicoradiologic Features, Causes, and Clinical Course of Exogenous Lipoid Pneumonia in Adults.Chest. 2021.

6. Pozzessere C, Lazor R, Jumeau R, et al. Imaging Features of Pulmonary Immune-related Adverse Events. J Thorac Oncol. 2021 Jun 1.

7. Hirofumi Utsumi, Jun Araya, Keitaro Okuda, et al. Successful treatment of steroid‑refractory immune checkpoint inhibitor‑related pneumonitis with triple combination therapy: a case report.Cancer Immunol Immunother. 2020 Oct.