呼吸与危重症患者霉菌感染诊断及药物治疗新选择

meihb 2022-11-02 发布于江苏

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作者：崔俊昌

单位：解放军总医院第八医学中心呼吸与危重症医学部

一、呼吸系统疾病患者中侵袭性霉菌感染流行病学

1. 慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者罹患侵袭性霉菌感染的风险增加

Montagna等[1]开展了一项关于丝状真菌感染的前瞻性多中心监测研究，观察了2009—2011年间意大利23家医院中非血液肿瘤患者119人次丝状真菌感染病例。其中侵袭性曲霉病（56.3%）、镰刀菌感染（8.4%）和毛霉病（7.6%）是最常见的丝状真菌感染类型。肺部疾病是患者最常见的基础疾病（23.5%，28/119），在所有肺部基础疾病中，以COPD最为常见（13/28）。其他易感因素包括接受长时间糖皮质激素治疗（52.9%）和入住ICU接受呼吸机治疗伴或不伴静脉营养支持（20.1%）。

119人次非血液恶性肿瘤患者侵袭性丝状真菌感染基础疾病分布

COPD/慢性阻塞性呼吸系统疾病患者中罹患侵袭性曲霉病的发病率随不同因素的叠加介于4%～41%之间。一项全球流行病学研究评估了COPD（GOLD分级Ⅱ～Ⅳ级）患者中侵袭性曲霉病的发病率，预估全球范围内COPD伴发侵袭性曲霉病的发病率为1.3%～3.9%[2]。一项来自中国的数据显示，入住ICU的慢性阻塞性呼吸系统疾病患者侵袭性支气管-肺曲霉病（IBPA）的发病率可以高达23.6%[3]。对于伴有气道曲霉定植的COPD患者，罹患侵袭性曲霉病的发病率介于17%~33%之间，其中GOLD分级Ⅳ级伴曲霉定植患者，侵袭性曲霉病的发病率为33%[4]。而在COPD伴曲霉定植的患者中，接受机械通气患者侵袭性肺曲霉病的发病率更高（41%，29/70）[5]。

2. 支气管扩张患者罹患曲霉病的风险高于非支气管扩张人群

一项关于非囊性纤维化（non-CF）支气管扩张患者的单中心研究发现，在52例患者中有16例患者肺组织活检发现感染病原菌，其中8例（15.38%）为曲霉感染[6]。另外一项韩国的回顾性研究结果显示，伴有支气管扩张患者罹患曲霉病的发病率为对照组人群的4.5倍（50/10万 vs 11/10万，子风险因子分布率为4.53；95%CI 3.25～6.32）。下图所示为支气管扩张组vs对照组患者曲霉病累积发病率。

支气管扩张组 vs 对照组曲霉病累积发病率（/100,000 person-years）

在针对支气管扩张组患者的多因素回归分析中，下列合并症进一步增加了患者罹患曲霉病的风险：COPD（adjusted HR 1.95），陈旧性肺结核（adjusted HR 3.67)，NTM肺病（adjusted HR 11.25）。

3. 重症流感和COVID-19感染是罹患侵袭性曲霉病的高危人群

一项重症流感入住ICU患者的回顾性研究，揭示了流感是罹患侵袭性肺曲霉病的独立危险因素（aOR 5.19；95%CI 2.63～10.26；P<0.0001）[8]。入住ICU的COVID-19感染患者侵袭性曲霉病发病率（4%～33%）同样高于入住ICU的ARDS患者（4%）、社区获得性肺炎（CAP）患者（5%）以及呼吸道合胞病毒（RSV）肺炎患者（3.5%）[9]。

流感相关性侵袭性肺曲霉病（IAPA）和COVID-19相关侵袭性肺曲霉病（CAPA）具有一些共同的特点，如气道上皮细胞的损伤和高炎症反应（下图上半部分）。然而针对流感和COVID-19病毒不同的特定因素会进一步增加患者对于IPA的易感性（如下图所示）。

流感相关性侵袭性肺曲霉病和COVID-19相关性肺曲霉病的可能病理机制

注：本图由Biorender.com发布；AMP：抗微生物蛋白；CAPA：COVID-19相关性侵袭性肺曲霉病；IAPA：流感相关性侵袭性肺曲霉病；IFN：干扰素；IL：白介素；IPA：侵袭性肺曲霉病；NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；ROS：氧活性物质；TNF-α：肿瘤坏死因子-α。

4. 侵袭性曲霉病宿主因素

2020年和2021年EORTC-MSGERC侵袭性真菌疾病定义专家共识[10]和其后EORTC-MSGERC ICU共识小组[11]相继发布了侵袭性曲霉病患者的宿主因素，总体人群和ICU人群均将接受长时间糖皮质激素治疗纳入了高危宿主定义中，ICU患者中更是包含了慢性气道病变（COPD，支气管扩张）以及重症流感（或其他严重病毒性肺炎，如COVID-19感染）。

侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）新定义下的侵袭性曲霉病的宿主因素包括如下[10,11]：

长时间中性粒细胞缺乏：近期发生中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数<0.5×109/L），并持续超过10 d。
罹患血液恶性肿瘤患者：血液恶性肿瘤或接受异基因造血干细胞移植。
接受免疫抑制剂治疗或靶向治疗：既往90 d内接受T细胞免疫抑制剂治疗，如：环孢素、TNF-α阻滞剂、特定的单克隆抗体（如阿仑单抗），或核苷类似物；接受B细胞免疫抑制剂治疗，如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（如依鲁替尼）。
实体器官移植受者及难治性GVHD患者：实体器官移植受者；累及肠、肺或肝的Ⅲ级或Ⅳ级GVHD，且对一线皮质类固醇治疗无效。
遗传性严重免疫缺陷患者：遗传性严重免疫缺陷（如慢性肉芽肿、STAT3缺陷或严重联合免疫缺陷）。
失代偿肝硬化患者。
HIV感染患者。
慢性呼吸道病变：慢性气道病变（COPD，支气管扩张）。
重症病毒性肺炎：重症流感（或其他严重病毒性肺炎，如COVID-19感染）。

侵袭性曲霉病与毛霉病高危因素存在重叠。尽管在多数研究中将糖尿病纳入到毛霉病危险因素中[12]，但也有研究显示在罹患侵袭性曲霉病人群中糖尿病发病率高于对照人群（脓毒症）[15]。

侵袭性曲霉病和毛霉病危险因素/宿主人群[10-15]

注：红色区域为侵袭性曲霉病危险因素；黄色区域为毛霉病危险因素，橙色区域为侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉病混合危险因素。

危险因素的叠加增加了COVID-19患者罹患毛霉病风险。Seidel等[16]对德国6家教学医院2020年3月至2021年6月期间的COVID-19感染患者进行了回顾，在13例COVID-19并发毛霉病的患者中，5例为免疫抑制宿主（白血病或器官移植），3例患者伴有于毛霉病相关的高危因素（糖尿病），多数患者接受了糖皮质激素治疗（84.6%）。13例患者基础疾病状态和治疗过程如下图所示。

13例患者基础疾病状态和治疗过程

糖尿病和接受激素治疗在混合霉菌感染中扮演重要角色。一项亚洲地区5个国家共同参与的侵袭性霉菌感染流行病学研究共纳入了155例罹患侵袭性霉菌感染患者，在88例获得培养阳性结果患者中，8%的标本伴有混合霉菌阳性分离结果。在患者的基础疾病状态中，最常见的危险因素是长时间使用糖皮质激素，最常见的基础疾病为糖尿病[17]。Singh等[18]对COVID-19患者中出现混合霉菌病例进行了回顾性分析，在纳入13例COVID-19相关毛霉-曲霉混着感染患者中（COVID-19 Associated mucor-aspergillosis，CAMA），除去罹患COVID-19感染外，多数患者还伴有未良好控制的糖尿病（8/10）和糖皮质激素治疗史（7/10）。可见，曲霉和毛霉混合感染患者中糖尿病是常见的基础疾病，同时应用糖皮质激素治疗的比例高。

Sung等[19]对2008—2019年发表的侵袭性曲霉病或侵袭性毛霉病并发症和危险因素相关研究进行了系统性危险回顾（SLR）。随后根据SLR调查结果和专家意见对Optum®US HER数据库的突出风险因素队列进行分析。研究共纳入88项研究，与Optum数据库中的101 340 454例患者数据进行列队分析，在523例曲霉-毛霉合并感染患者中，肺部基础疾病最为常见，其次为血液肿瘤和糖尿病。Warpe报道了1例伴有陈旧性肺结核合并未控制糖尿病患者罹患侵袭性曲霉病和毛霉病的案例，下图所示为患者胸部影像学表现和肺组织病理PAS染色下可见两种不同形态的真菌菌丝。

患者胸部X线片可见右上肺纤维结节病灶

肺组织活检下PAS染色

注：左图可见锐角分支曲霉菌丝，右图可见直角分支毛霉菌丝。

一项亚洲侵袭性霉菌感染流行病学研究中，155例罹患侵袭性霉菌感染中，最常见的致病霉菌病原菌为曲霉菌（81%，含8%混合感染中包含的曲霉菌）和毛霉菌（10%），多数患者侵袭性霉菌感染累及肺部（78.7%，122/155）[17]。在另外两项重症患者的曲霉菌和毛霉菌流行病学研究中，肺部同为主要累及器官[20,21]。

二、侵袭性霉菌感染的诊断和鉴别诊断

1. 侵袭性霉菌感染的临床表现和微生物证据

侵袭性霉菌病的诊断标准[10]：

（1）确诊：

1）针吸或活检获得标本，进行组织病理学、细胞病理学或直接显微镜检示菌丝或黑酵母样形态，同时伴随组织损伤证据。

2）从临床或影像学显示的病灶部位（正常无菌部位），通过无菌操作位获取标本，示透明或着色的霉菌。

3）同时存在感染的过程中，血培养示霉菌（如，镰刀菌）

4）福尔马林固定石蜡包埋组织中发现霉菌时，PCR和DNA测序检测到真菌DNA。

（2）临床诊断：

1）临床表现：①侵袭性肺曲霉病：存在以下4种CT特征中的一种，a. 致密、边界清楚的病变，伴或不伴晕征；b. 空气新月征；c. 空洞；d. 楔形和节段性或大叶性实变。②其他肺部霉菌病：与侵袭性肺曲霉病类似同时加上反晕轮征；③气管支气管炎：镜下可见气管支气管溃疡，结节，伪膜，斑块，或焦痂；④鼻-鼻窦：急性局部疼痛（包括向眼部放射状疼痛）；鼻部溃疡伴黑色结痂；穿透骨屏障向副鼻窦衍生，包括侵入眼眶；⑤中枢神经系统感染：满足以下任意一条：影像学发现病灶；MRI或CT出现脑膜增强。

2）微生物学证据：①从痰液、支气管肺泡灌洗液、支气管毛刷或抽吸液中培养检出任何霉菌，如曲霉、镰刀菌、接合菌或毛霉菌；②显微镜镜检痰液、支气管肺泡灌洗液、支气管毛刷或抽吸液中检测到真菌成分；③气管支气管炎：支气管肺泡灌洗液或支气管毛刷培养检出曲霉；显微镜检测BALF或支气管毛刷，有真菌成分提示存在霉菌；④鼻-鼻窦疾病：鼻腔吸引物霉菌培养阳性；在鼻腔吸引物镜检中发现真菌成分提示霉菌感染；⑤仅对曲霉病：a. 半乳甘露聚糖抗原（GM）：血浆、血清、BALF或脑脊液中检测到抗原，结果为以下任意一项：单血清或血浆≥1.0；BALF≥1.0；单血清或血浆≥0.7，且BALF≥0.8；脑脊液≥1.0；b. 曲霉PCR检测，以下任意一项：血浆、血清或全血连续2次或以上PCR检测阳性；BALF重复2次或以上PCR检测阳性；血浆、血清或全血至少1次PCR检测阳性，同时BALF至少1次PCR检测阳性；c. 痰、BALF、支气管毛刷或抽吸液培养检出曲霉。

相对应的以下诊断方法被纳入侵袭性霉菌病的诊断中：①非活检标本的组织病理、细胞学诊断；②HRCT；③检测血清、血浆、BALF、脑脊液中半乳甘露聚糖抗原；④组织标本和气道标本直接镜检；⑤组织标本，无菌体液或气道标本培养；⑥组织标本、血液或BALF的PCR检测；⑦纤支镜直视检查，经纤支镜支气管肺泡灌洗。

2. 侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病影像学表现^[22]

结节：CT下表现为清晰或不清晰圆形或不规则阴影，直径可达30 mm，小结节≤3 mm，大结节3～30 mm。
团块：直径＞30 mm的团块阴影，不考虑轮廓，边界或密度特征。
实变：密度均匀的肺实质高密度影，其中血管和气道壁边界模糊，可以表现为空气支气管征。
空气支气管征：在呼气状态下不透明肺部背景（高衰减）下可见支气管内气腔（低衰减）。
树芽征：表示类似于发芽树的小叶分支结构。该类型表示细支气管内或周围支气管病变，包括黏液嵌塞和细支气管炎症。此种情况多数表现为外周病变与大气道病变相关。
晕征：肺结节或团块影周围围绕着一圈晕轮状磨玻璃影。
反晕征：病灶中心表现为磨玻璃影周围围绕着厚度不均匀的环状实变。
低密度征：肺结节或团块影中心呈现低密度衰减。
空气新月征：含结节（<30 mm）或团块影（> 30 mm）空腔内形成新月形区域。

侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病影像学表现

3. 侵袭性肺曲霉病与肺毛霉病的影像学差异

（1）反晕征：对于血液恶性肿瘤患者疑似罹患肺毛霉病接受胸部HRCT检查，发现反晕征可用于与侵袭性肺曲霉病进行鉴别诊断。一例35岁男性多发性骨髓瘤患者罹患肺毛霉病冠状位CT影像学显示反晕征（下图左），肺叶切除清除表面组织可见空腔性肿块伴有中央坏死和出血[23]。

一项回顾性研究通过对24例肺毛霉病（20例确诊，4例临床诊断）和96例肺曲霉病患者（12例确诊，84例临床诊断）影像学数据进行比较，约50%的患者为血液肿瘤基础疾病。反晕征在肺毛霉病患者中更为常见（54% vs 6%，P<0.001），晕征在两组患者中没有显著差异[24]。

肺毛霉病vs侵袭性肺曲霉病患者CT影像学表现随时间变化

注：在坏死性肺炎中，第0～5天，9例肺毛霉病患者和39例侵袭性肺曲霉病患者中反晕征发生率存在显著差异（4/9 vs 3/39，P=0.02），在疾病中期（第6～14天），约80%的肺毛霉病患者出现反晕征，仍显著高于侵袭性肺曲霉病患者（P<0.001）。

（2）多发结节（≥10个）和胸腔积液：Chamilos等[25]在侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病影像学表现差异的研究中发现：①多发性结节（≥10个）病灶在肺毛霉病中更为常见；②胸腔积液在肺毛霉病中更为常见。该研究对16例肺接合菌病患者和29例侵袭性肺曲霉病患者的影像学表现进行比较。如下图所示，肺接合菌病患者多发结节（≥10个）（OR 19.8；95%CI 1.94～202.29；P=0.012）和胸膜渗出（OR 5.07；95%CI 1.06～24.23；P=0.042）发生率均显著高于侵袭性肺曲霉病患者。

*多因素分析后两者统计学差异P<0.05。

下图为接受肾移植后患者出现坏死性肺毛霉病，轴位CT图像显示左下叶坏死实变，伴有临近胸膜渗出表现[23]。

下图为20岁女性AML患者接受强化诱导化疗后罹患肺毛霉病，患者肺部CT出现多发结节[26]。

4. 非血液恶性肿瘤/非粒细胞缺乏侵袭性肺曲霉病患者肺部影像学表现缺乏特异性

Jung等[24]对24例肺毛霉病和96例侵袭性肺曲霉病患者按是否伴随粒细胞缺乏进行影像学亚组分析。非粒细胞缺乏患者中相对特征性影像表现（晕征/反晕征，空气新月征）发生率低于粒细胞缺乏血液肿瘤患者。

5. 培养和（荧光染色）直接镜检诊断侵袭性霉菌感染

国际指南对于培养和镜检在霉菌感染诊断中的推荐[14, 27]

下图所示为钙荧光白染色烟曲霉镜下菌丝形态，有分隔，锐角分支，菌丝直径3～5 μm[27]。

下图所示为钙荧光白染色毛霉菌镜下菌丝形态，无分隔或少分隔，不规则的带状菌丝，分支角45°～90°，菌丝直径6～25 μm[27]。

6. BALF-GM试验诊断侵袭性霉菌感染

BALF-GM试验单次阳性折点≥1.0，敏感性和特异性不受抗真菌治疗影响。EORTC-MSGERC在其更新的IFD疾病定义中将单次BALF-GM用于侵袭性肺曲霉病诊断的折点定在ODI≥1.0[10]，后续Mercier等[28]对指南更新阳性折点的循证证据进行阐述，研究小组对3项Meta分析或系统性回顾研究进行了比较，发现取最低折点（ODI=0.5）能够获得最佳敏感性，但特异性仅为0.89～0.92；将折点增加到1.0能够获得理想的特异性0.94～0.95，敏感性仅略微降低0.75～0.86。进一步增加折点滴度值（如ODI≥1.5）仅略微改善特异性（0.95～0.98），但伴随敏感性显著降低0.7～0.92，或出现更多的假阴性。

不同研究中BALF-GM对IA诊断敏感性和特异性分布（n=7）

治疗人群和抗真菌治疗下BALF-GM用于诊断侵袭性肺曲霉病的敏感性和特异性

7. GM试验诊断侵袭性霉菌感染

ESCMID-ECMM-ERS曲霉病指南中推荐GM试验抗原检测用于侵袭性曲霉病的诊断，对应不同人群指南在标本选择上给予了区别推荐。由于受限于血清GM试验的敏感性，对于接受抗霉菌预防治疗患者，非粒细胞缺乏患者，ICU患者和实体器官移植患者指南更倾向于选择支气管肺泡灌洗液标本进行侵袭性肺曲霉病的诊断。

血/BALF半乳甘露聚糖抗原检测用于侵袭性曲霉病诊断的推荐

毛霉病患者GM和G试验多为阴性，目前尚无商品化的特异性抗原检测手段。一项多中心回顾性观察研究显示侵袭性肺曲霉病患者血清和BALF标本的GM滴度值均显著高于肺毛霉病[29]。Son等[30]对不同人群的血清标本进行1-3-β-D-葡聚糖滴度检测。用于评价该方法对PCP、念珠菌病、曲霉病和毛霉病的诊断价值，结果显示在研究纳入的10例毛霉病患者中，血清BDG试验滴度值与结核分枝杆菌（TB）感染患者或健康志愿者相似。

IPA患者 vs PM患者血清/BALF GM滴度值

不同真菌感染/结核分枝杆菌感染患者和健康志愿者BDG滴度值

8. PCR诊断侵袭性霉菌感染

EORTC-MSGERC在2019年更新的侵袭性真菌病指南[10]中首次将曲霉PCR纳入侵袭性曲霉病的临床诊断标准中；在侵袭性曲霉病、毛霉病和罕见霉菌感染指南分别将PCR/qPCR诊断方法纳入病原学诊断推荐中，同时PCR也是指南推荐的毛霉病和罕见霉菌感染（如赛多孢霉病）的特异性诊断手段[27,31]。

9. NGS诊断侵袭性霉菌感染

近年来，NGS也逐渐进入到霉菌感染的诊断中，尤其是在毛霉菌和一些罕见的霉菌感染中，NGS也发挥了重要作用。我们去年诊断了一例非常少见的播散性尖端赛多孢霉感染患者，最终也是借助NGS技术得以明确病原体。

三、侵袭性霉菌感染的治疗药物新选择

对于侵袭性真菌感染，常用治疗药物包括两性霉素B、棘白菌素类、三唑类抗真菌药物等。艾沙康唑是一种新型抗真菌药，具备覆盖曲霉和毛霉目的抗真菌活性，在体外和临床感染中对烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉和毛霉目（如米根霉和毛霉属）的大多数菌株具有活性。

一项前瞻性全球多中心、随机、双盲、非劣效对照Ⅲ期临床研究（SECURE研究）比较了艾沙康唑和伏立康唑在初始治疗侵袭性曲霉病和其他丝状真菌感染的疗效和安全性。研究共纳入527例患者，按1:1随机进入艾沙康唑组和伏立康唑组。结果显示：在526例患者中，接受艾沙康唑治疗（n=258）和接受伏立康唑（n=258）治疗的患者42天全因死亡率分别为19%和20%，达到非劣效主要终点（95%CI<10%）[32]。

基于SECURE研究所获得的结果，2018年和2019年发表的两项曲霉病临床指南（ESCMID-ECMM和GEMICOMED-SEIMC）将艾沙康唑与伏立康唑并列推荐为侵袭性曲霉病的一线治疗药物。

艾沙康唑具有毛霉病初始单药治疗的适应证。在一项前瞻性全球多中心、单臂开放标签研究和匹配病例对照分析（VITAL研究）中[33]，37例毛霉病患者接受艾沙康唑200 mg tid（第1～2天）负荷剂量，200 mg qd（第3天开始）维持剂量的治疗。主要终点为42天患者总体反应率。结果显示，11%的患者获得部分反应，43%的患者IFD疾病稳定，3%的患者IFD疾病进展，8%的患者失访，35%的患者死亡。84天患者总体反应率：>50%患者完全反应/部分反应/临床稳定，完全/部分反应率达到19%。达到治疗终点时，临床反应率为45%，微生物反应率34%，影像学反应率为18%。

在VITAL研究中，接受艾沙康唑初始治疗的21例毛霉病患者42天全因死亡率为33%（7/21），与匹配病例对照分析的接受两性霉素B治疗的毛霉病组相似（39%，13/33），两组患者的42天全因死亡率没有显著差异。艾沙康唑初始治疗毛霉病与两性霉素B的疗效相当且耐受性好。

ECMM-MSGERC指南推荐艾沙康唑用于毛霉病的治疗[27]：对于肾功能正常的毛霉病患者，推荐艾沙康唑作为一线单药初始治疗，还可作为肾功能正常但不能获取两性霉素B脂质体的毛霉病患者的一线治疗；推荐艾沙康唑为肾功能异常的毛霉病患者的一线治疗，两性霉素B脂质体毒性不能耐受患者的替代治疗，以及两性霉素B脂质体一线治疗失败患者的挽救治疗。

此外，艾沙康唑是曲霉和毛霉混合感染的有效治疗手段。Marty等[34]对VITAL研究中伴有多种真菌混合感染的患者进行了分析。罹患复合（≥2）真菌感染的患者接受艾沙康唑治疗，42天和84天的全因死亡率分别为13%和26.7%，其中6例为曲霉毛霉混合感染，其中除1例在接受治疗第6天中止治疗外，其余患者均在第42天维持生存。

注：VITAL研究中曲霉合并毛霉菌属真菌感染患者接受艾沙康唑初始或挽救治疗42天时临床结局。

艾沙康唑安全性好，肝胆异常不良事件发生率显著低于伏立康唑。SECURE研究中对接受伏立康唑治疗（n=259）和艾沙康唑治疗（n=257）的药物相关不良反应进行了比较，艾沙康唑药物相关不良事件发生率显著低于伏立康唑（42% vs 60%，P<0.001）。其中艾沙康唑组肝胆异常发生率显著低于伏立康唑组（9% vs 16%，P=0.016）。该研究还发现，艾沙康唑组眼部不良事件发生率显著低于伏立康唑组（15% vs 27%，P=0.002）。

艾沙康唑较其他广谱三唑类药物QTc间期延长发生率显著降低。Van Matre等[35]开展的一项单中心回顾性队列研究比较了伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑治疗侵袭性真菌病的疗效和安全性，共纳入100例患者，接受艾沙康唑治疗组相较于其他两组QTc延长的发生率显著降低（P=0.037）。

四、小结

COPD、重症流感和新冠肺炎患者是罹患侵袭性曲霉病的高危人群。侵袭性曲霉病与毛霉病存在相似的高危因素，危险因素叠加伴随潜在混合/少见霉菌感染风险。反晕征在肺毛霉病中常见，但非粒缺患者罹患侵袭性霉菌感染常缺乏典型的影像学表现。BALF-GM是非粒缺/非血液肿瘤患者侵袭性肺曲霉菌病的重要诊断手段。传统实验室检测手段（培养和荧光染色下直接镜检）和PCR是侵袭性霉菌感染诊断和鉴别诊断的重要手段。

艾沙康唑是同时具有侵袭性曲霉病和毛霉病初始单药治疗适应证的三唑类药物，指南推荐用于侵袭性曲霉病（A级推荐）和毛霉病（B级推荐，肾功能损害患者首选）初始治疗，可有效治疗混合霉菌感染。

参考文献

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作者简介

崔俊昌教授