|
CK注：关于此类主题的的相关内容可查阅见以往公众号： WE14笔记 l 2021-27 激素与运动员能力 陈康 编译 主要涉及的内容：
要点
一、运动能力对激素系统的影响 儿茶酚胺 去甲肾上腺素和肾上腺素的作用密切相关，可对运动做出快速反应，重新分配血流以满足代谢需求。最大运动时，去甲肾上腺素从静息水平1.2-3.0 nmol/L升高至高达12.0 nmol/L。肾上腺素的静息浓度为380-655 pmol/L。最大运动时，肾上腺素浓度可增加至3300 pmol/L。这两种激素均随着工作负荷的增加而逐渐增加【Contemporary Endocrinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:221–244】。运动后，血浆儿茶酚胺水平在几分钟内恢复至静息水平。 轻度运动对儿茶酚胺的反应很少或没有反应，而中度运动时，去甲肾上腺素水平显著增加，循环肾上腺素变化最小。在高强度或长时间的运动水平下，两种激素都会显著增加。急性、短时间的最大运动可显著升高去甲肾上腺素和肾上腺素水平。这种快速反应表明，其水平主要通过交感神经系统激活介导的神经释放来调节。运动期间来自活动肌肉的溢出似乎是主要原因，但肾脏可能是另一个来源【Contemporary Endocrinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:221–244】。此外，运动期间去甲肾上腺素与肾上腺素比值的改变，以及肾上腺髓质释放肾上腺素的增加，表明运动反应中可能存在下丘脑介导作用。 分级训练/渐进强度运动（Graded exercise）产生的儿茶酚胺反应低于持续长时间运动。反应与工作负荷和摄氧量直接相关，小肌群的反应大于大肌群。 许多研究报告，与未经训练的受试者相比，耐力训练受试者对剧烈运动如相同极限负荷运动的肾上腺素反应更高。在对体育锻炼和对低血糖和缺氧等其他刺激的反应中观察到了这种较高的肾上腺素分泌能力【Sports Med. 2008;38:401–423】。这种现象可以部分解释在受过训练的受试者中观察到的比未受过训练的受试者更高的身体能力。最近，在接受过无氧训练的受试者对超限（supramaximal）运动的反应中也报告了这些发现。 精神和身体挑战的结合可引起儿茶酚胺反应加剧，高于单独挑战。Webb等证明，急性精神挑战和身体应激一起引发的儿茶酚胺和心肺反应比单独挑战更大，并且这种反应受体能水平的影响(在体能水平较高的个体中更高) 【Eur J Appl Physio.l. 2017;117:301–313】。这些发现表明，健身可能对那些在双重应激源常见情况下工作的人(应急人员、军事人员等)有益。因为交感-肾上腺轴的更大激活可能对安全和存活是必要的。 另外，对女性的研究仍然很少；结果比男性更矛盾，体育锻炼类型(有氧或无氧)对儿茶酚胺反应的影响仍有待确定。 无论是在休息和运动期间，肾上腺素和去甲肾上腺素负责多数适应。这些包括心血管和呼吸调节以及物质动员和利用【Sports Med. 2008;38:401–423】。热量散失和出汗时，循环向工作肌肉和皮肤的再分布是通过儿茶酚胺的变化直接或通过其他中间激素间接介导的。此外，儿茶酚胺可能介导通过锻炼改善智力表现【Sports Med. 2008;38:401–423】。 液体稳态-加压素-肾素-血管紧张素-醛固酮系统 在体育锻炼过程中，汗水中的水分和电解质会大量流失，而水分和电解质是通过消散肌肉消耗产生的热量来维持体温所必需的。出汗导致的液体流失速率可能高达1500mL/小时。液体流失被随后的液体摄入所替代，液体摄入由口渴调节。电解质的替代是正常摄入食物的结果。肾功能是运动后电解质保存的主要机制。 体育锻炼期间液体和电解质稳态的维持取决于精氨酸加压素(AVP)、利钠肽、肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)轴和儿茶酚胺的作用。这些激素系统会随着运动而改变，根据所做的相对工作量、运动持续时间和训练状态，会有不同的模式。影响激素对运动反应的其他因素包括运动方式、环境因素、受试者的年龄和性别以及一些医疗/生理条件【Hypertens Res. 2016;39:119–126】。参与调节液体和电解质稳态的激素在个体中表现出相对一致的反应。 AVP浓度在运动过程中增加，最高可达24 pg/mL，在最大运动后，升高的水平持续60分钟以上。运动期间AVP增加的刺激因素是血浆渗透压增加和血容量减少。动物实验显示高于无氧阈时下丘脑神经元的激活增加，表明加压素含量和作用增加【Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004;286:R484–R490】。因此，加压素的反应似乎与无氧代谢的开始有关，无氧代谢也与皮质醇和促肾上腺皮质激素(ACTH)等应激激素的增加有关。 在跑步者中进行的一项研究采用药理学方法，使用受体特异性激动剂和拮抗剂来激活和抑制加压素2型受体(V2R)，该研究提供了间接证据，表明运动期间的AVP反应仅调节肾脏中体液的失水，对汗腺和唾液腺没有影响【Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2014;307:R366–R375】。 可能因运动而改变的心钠素(ANP)和脑钠素(BNP)也会引起利钠作用。ANP随运动呈线性增加。在长时间运动的情况下，ANP经历初始升高，随后下降，然后水平再次升高，持续到运动完成。随着运动ANP的增加似乎与由于容量变化、神经输入和钠摄入引起的心房伸展有关。BNP对运动的反应受钠摄入、水化状态和缺氧的调节【Eur J Appl Physiol. 2017;117:893–900；Contem-porary Endocrinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:221–244】。除在高海拔/缺氧条件下，BNP在正常受试者对急性运动的反应中没有一致的改变，而随着长时间运动如100公里超限马拉松的进行而增加。 RAA系统对剧烈运动的反应是活动显著增加。事实上，据报告，最大运动后血浆肾素活性(PRA)值升高【Contem-porary Endocrinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:221–244】。PRA升高发生在超过60%-70%的亚最大工作负荷下。随着运动期间PRA的增加，血管紧张素II (A-II)也随之增加，这在一定程度上促成了循环醛固酮浓度高达250-3300 pmol/L的增加。根据水和钠的摄入量，运动结束后醛固酮水平可能会持续数天。运动期间RAA系统的主要激活剂是交感神经系统。肾素释放的刺激受肾交感神经活性变化（局部去甲肾上腺素增加）的调节。推测运动导致的醛固酮增加是由响应RAA系统激活的A-II增加介导的。然而，在健康受试者中，通过最大程度的运动，抑制血管紧张素转换酶并不能减弱醛固酮的增加【J Appl Physiol. 1987;63:1796–1800】。参与醛固酮产生活化的其他因素包括钠摄入、钾平衡和ACTH水平。醛固酮水平升高可能在运动结束后持续数天，这取决于水和钠的摄入量【Contemporary Endocrinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:221–244】。 运动结束后很长时间内醛固酮持续增加可能与摄入水以替代全身水分损失导致的血浆渗透压和钠浓度降低有关。因此，在介导醛固酮反应时涉及多种调节因子的相互作用。 与急性运动相反，运动训练后PRA降低，但对血清醛固酮或A-II无影响。运动训练后，观察到收缩压和舒张压显著降低，而PRA变化与血压变化之间没有关系【Hypertens Res. 2016;39:119–126】。 下丘脑-垂体-肾上腺轴 糖皮质激素 自从Davies和Few的开创性研究以来，人们已经知道适当强度的运动是皮质醇分泌的有力刺激【J Appl Physiol. 1973;35:887–891】。糖皮质激素在锻炼人体方面发挥许多有益作用，增加代谢底物的可用性以满足肌肉能量的需要，维持正常的血管完整性和反应性，并保护机体在面对锻炼诱导的肌肉损伤时免于免疫系统的过度反应【Appl Physiol Nutr Metab. 2007;32:895–903】。 在急性运动期间，下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴对多种刺激产生反应，表明HPA轴具有调节和整合功能【Endocr Rev. 2000;21:55–89；Contemporary Endocrinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:37–47】:
在人类中，重复进行的肱动脉血液取样显示，运动期间HPA轴激活的动力学与下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素的刺激和AVP分泌(促肾上腺皮质激素释放激素具有显著作用)、合成以及皮质醇增加之前垂体促肾上腺皮质激素细胞ACTH的释放有关【Front Horm Res. 2016;47:12–26】。 对耐力运动的反应 两个主要因素调节HPA轴对耐力运动的反应:
从HPA轴产生皮质醇反应所需的最小运动强度是最大摄氧量(VO2max)的60%，对于超过60% VO2 max的运动，运动强度和血浆皮质醇浓度增加之间呈线性增加【Front Horm Res. 2016;47:12–26】。在该强度阈值以下，例如在轻度和长时间运动期间（<60%˙VO2max），ACTH和皮质醇浓度可能会增加，在40% VO2max下运动的持续时间阈值约为90分钟【Eur J Appl Physiol. 1997;75:343–350】。这些阈值与训练无关。 其他几个因素会改变HPA轴对身体活动的反应。皮质醇对运动的反应受水不足、饮食和一天中的时间调节。与外部热应力无关，水化不足(体重损失高达4.8%)会极大地增强运动诱导的皮质醇对运动的反应。这种增强可能是由于核心温度升高和心血管需求持续导致血浆量减少【J Appl Physiol. 2008;105:816–824】。膳食还会刺激人体内皮质醇的释放。食物摄入后立即进行的运动会导致皮质醇对运动刺激的反应减弱。最后，皮质醇对运动的反应受一天中时间的显著调节，这会影响对运动的增量反应(晚上比早上增加更多)，但不会影响对运动的峰值反应。 人类中耐力训练被类比为慢性应激。当HPA轴受到运动的反复挑战时，人类表现出HPA轴活动的改变，提示一个适应耐力训练的过程。多项研究表明，在接受耐力训练的受试者中，静息条件下的HPA轴活动与健康久坐受试者相似。因此，在耐力训练的静息受试者中，0800时的血浆皮质醇、夜间和24小时尿游离皮质醇节律、皮质醇排泄的季节性节律以及对地塞米松抑制试验的皮质醇反应与年龄匹配的未受试者相似【Med Sci Sports Exerc. 2005;37:1157–1167；Front Horm Res. 2016;47:12–26】。 然而，当HPA轴受到挑战时，接受耐力训练的受试者表现出垂体对糖皮质激素负反馈的敏感性下降，这解释了他们更能成功完成由短休息期分隔的第二轮运动的能力。在这种适应中可能涉及不同的机制。在中枢神经系统水平，脑和垂体前叶中的神经肽和皮质类固醇受体(糖皮质激素受体、盐皮质激素受体)在循环皮质醇水平的调节中起主要作用。在外周水平，耐力训练和久坐受试者之间对糖皮质激素的组织敏感性也可能不同。总之，这些适应过程是为了保护身体免受皮质醇水平升高引起的严重代谢和免疫后果而完成的。 抗阻运动反应 阻力(力量/抗阻)锻炼也是对HPA轴的有力刺激。在人类中，一轮抗阻运动会急剧增加皮质醇分泌，进而增加血浆皮质醇浓度。 两个主要因素调节HPA轴对阻力运动的反应:
中等至高强度、高容量、强调大肌肉肌群和使用短休息时间间隔的抗阻方案产生最大的急性激素升高(ACTH和皮质醇)【Metabolism. 2015;64:190–201】。 皮质醇在阻力训练中有多种作用【Front Horm Res. 2016;47:12–26】:
盐皮质激素 RAA系统紧密相连，对剧烈运动做出反应。最大运动后，PRA值增加。随着运动强度的增加，观察到醛固酮水平逐渐升高。根据水和钠的摄入量，运动结束后醛固酮水平升高可能会持续数天。在介导醛固酮反应时涉及多种调节因子的相互作用。这些包括交感神经系统、肾素活性、A-II、钠摄入、钾平衡、血容量减少和ACTH水平。与急性运动相比，耐力训练后PRA减少，但对血清醛固酮或A-II没有观察到影响【Contem-porary Endocrinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:221–244.；Hypertens Res. 2016;39:119–126】。 内啡肽 运动根据体力活动的强度和持续时间影响β-内啡肽的释放。如果超过阈值强度，内源性阿片类药物水平开始增加。递增分级运动（渐进强度运动/ Incremental graded exercise）试验可使β-内啡肽水平升高1.5-7倍。一些研究表明，在适当的最低运动强度(> 60% VO2 max)下，循环β-内啡肽可增加，但并非总是如此。另一些研究不是将临界强度与有氧能力相关联，而是将β-内啡肽的增加与乳酸阈相关联。此外，饮食和免疫功能等其他因素也可影响β-内啡肽反应。关于训练状态对β-内啡肽释放的影响知之甚少，研究结果往往不一致【Contemporary Endocrinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:21–36】。 另外，与竞技实践相关的心理和生理应激被提出可刺激内啡肽的分泌以对抗竞技应激的负面效应。运动员内源性阿片类物质增加的生理目的可以是调节疼痛和改善情绪。总之，内源性阿片类物质的作用可以被描述为使运动员继续进行身体活动的奖励系统【J Sports Med Phys Fitness. 2007;47:239–245；Can J Appl Sport Sci. 1983;8:115–133】。 下丘脑-垂体-性腺轴 男性性腺轴 在男性中，身体活动对下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴的影响随活动强度和持续时间、个体的体能水平及其营养代谢状态而变化。相对短时间的剧烈运动通常会升高血清睾酮水平，而更长时间的运动通常会降低血清睾酮水平【Sports Med. 2010;40:1037–1053】。据报道，在相对剧烈的自由跑和跑步机跑步、负重训练、攀岩和测力自行车运动中，血清睾酮水平会升高【Contemporary Endocrinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:121–132】。 睾酮反应随着运动负荷的增加而增加。无论负荷是有氧还是无氧，类似的工作负荷都会产生类似的反应。环境温度、海拔高度和脱水的升高和降低对睾酮对剧烈运动的反应没有影响。急性运动诱发的睾酮增加也见于老年男性，尽管他们的激素环境不同。 由于LH反应不一致，且有证据表明睾酮水平在运动反应中比LH增加更快，因此认为运动相关的循环睾酮增加不是由黄体生成素(LH)介导的。可能涉及血液浓缩、清除率降低和/或睾酮合成增加等机制【Contemporary Endocrinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:121–132】。但是，睾酮反应的时间与其他循环类固醇不同(例如，雄烯二酮和脱氢表雄酮与皮质醇同时增加)，因此表明涉及特定的睾丸机制【Med Sci Sports Exerc. 1986;18:369–373】。这些机制可能包括交感神经系统的激活，在某些物种中，交感神经系统通过直接神经途径刺激运动期间睾丸睾酮的产生。 与短期睾酮增加相反，在更长时间的运动期间和之后，以及在某种程度上在剧烈短期运动后的几小时内，会出现血清睾酮水平的抑制【Clin Endocrinol. 2014;81:294–305；Front Horm Res. 2016;47:27–43】。在长时间运动期间和之后，多种系统会影响睾酮合成的减少。据报告，基础LH没有显著升高，同时睾酮浓度降低，反映了性腺功能减退-性腺功能减退的特征【Prog Mol Biol Transl Sci. 2015;135:293–311】。此外，已描述了基础泌乳素改变对长期运动的反应【Front Horm Res. 2016;47:1–11】。 可能受体育锻炼影响的瘦素和饥饿素（ghrelin）水平，已提示在运动性性腺功能减退男性中改变。瘦素是一种脂肪细胞释放的激素，部分与向下丘脑传递饱腹感和能量储备状态有关。在女性和男性中，瘦素还与生殖功能相关。急性和慢性运动可降低瘦素浓度，与身体肥胖的变化无关【Horm Mol Biol Clin Investig. 2016;25:91–119；J Sports Med Phys Fit-ness. 2018;58(7–8):1045–1051】。 饥饿素（ghrelin）是另一种与食欲调节有关的激素。在动物和人类中进行的几项实验研究的证据表明，饥饿素可能作为HPG轴的代谢调节剂发挥作用，根据其作为能量缺乏信号的作用，具有主要的抑制作用。急性和慢性运动已被证明会增加饥饿素的浓度水平【Horm Mol Biol Clin Investig. 2016;25:91–119；Med Sci Sports Exerc. 2007;39:1736–1741】。然而，尚无研究检查运动后性腺功能减退的男性中饥饿素的水平是否正常。 另一种对HPG轴有潜在破坏性的激素是皮质醇。Cumming等已经证明，在男性中直接输注皮质醇会导致睾酮水平同时下降【J Clin Endocrinol Metab. 1983;57:671–673】。然而，在报告训练有素的男性中存在低睾酮的激素概况研究中，没有人报告静息皮质醇水平升高【Contemporary Endocrinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:121–132】。因此，此时需要进一步研究皮质醇在训练有素的男性的性腺轴变化中的作用。 睾酮水平的降低，如果持续和延长，会损害一个人的健康状况。相对于运动员，这些减少会对与骨骼肌相关的适应过程(即肌可塑性)产生负面影响，而骨骼肌是运动训练进展和提高成绩的基础【J Endocri-nol Invest. 2012;35:947–950】。 需要注意的是，过度训练中涉及的激素变化和/或能量利用率降低会降低睾酮的产生。参与体重低（瘦）被视为竞争优势的运动，如跑步、骑自行车、摔跤、轻量级赛艇和体操，与较低的体重指数、饮食紊乱和低能量利用度有关【Clin J Sport Med. 2014;24:96–119】。神经性厌食症情况下的低能量利用度与雄性中的低睾酮水平有关【J Clin Endocri-nol Metab. 2013;98:2952–2958】。Hagmar 等评估了来自26种不同运动的运动员，并将他们分为参加瘦（优势）运动和参加非瘦（优势）运动的运动员【Clin J Sport Med. 2013;23:197–201】。瘦运动运动员体脂较低，脊柱骨密度(BMD)较高，血清游离睾酮和瘦素较低，胰岛素样生长因子1 (IGF1)结合蛋白较高。 对运动男性的研究表明，存在一个特定群体，他们通过长期暴露于耐力运动训练，其生殖激素特征发生了变化(即，基础静息睾酮浓度持续偏低)。特别是，这些男性中的大多数表现出临床上的“正常”睾酮浓度，但这些浓度处于正常范围的低端，甚至达到亚临床状态。这种激素变化的健康后果是精子发生异常、男性不育问题和受损骨矿化的风险增加。这种健康问题的患病率似乎较低，但研究这种情况及其后果的调查性研究为数不多【J Endocri-nol Invest. 2008;31:932–938】。用于指代这种情况的具体术语尚未达成普遍共识。2005年，Hackney等提出使用短语“运动性性腺功能减退的男性/ the exercise-hypogonadal male”作为该疾病的标签【Acta Physiol Hung. 2005;92:121–137】。 高强度训练对男性生育能力的影响存在争议。一些研究发现了运动引起的精液变化，注意到精子能动性、质量和数量下降【J Endocrinol. 2009;200:259–271】，而其他研究未发现此类变化【Fertil Steril. 1990;53: 688–692】。然而，一些研究未控制能量可用性。因此，像在女运动员中的许多研究工作一样，如果能量可用性被准确地量化并被纳入分析中，对男运动员的研究在未来将更容易被解释【Front Horm Res. 2016;47:27–43】。 女性性腺轴 调节女性生殖功能的内分泌平衡可能受到生理和心理因素的影响。在女性中，HPG轴上体育锻炼的短期后果没有在男性中得到广泛研究。据信，两性之间激素反应的差异取决于基础激素浓度(即基础雌二醇和睾酮的性别差异)【Front Horm Res. 2016;47:27–43】。一些研究表明，在妇女中进行急性抗阻和耐力训练后，总睾酮会增加【Eur J Appl Physiol. 2009;106:365–373；Med Sci Sports Exerc. 1995;27:809–817】。鉴于雌二醇水平在典型的月经周期中变化很大，评估雌二醇急性变化的研究具有挑战性。然而，多项研究发现，运动后立即出现雌二醇的急性增加【Med Sci Sports Exerc. 1995;27:809–817；Med Sci Sports Exerc. 1992;24: 288–293】。与男子相比，在运动期间，雌二醇的这种增加似乎是造成妇女体内脂质氧化增加和碳水化合物氧化减少的原因，并且似乎在运动应激期间对肌肉具有保护作用【Front Horm Res. 2016;47:27–43】。 运动和训练对激素水平的长期影响已在女性中得到更广泛的研究，尤其是在能量利用率降低的情况下。从事常规高强度运动的妇女可能有发生月经紊乱的风险，如月经初潮延迟、月经过少、闭经和黄体期缺陷【Med Sci Sports Exerc. 1992;24: 288–293】。 尽管已推测诸如竞争的身体和/或心理应激等因素是运动诱发的生殖障碍的基础，但迄今为止积累的证据表明，负能量平衡是通常在女运动员中观察到的正常生殖功能损害的主要原因【Contemporary Endocrinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013: 185–205】。1939年，Selye报告，当年轻的雌性大鼠被迫长时间运动时，“卵巢发生萎缩，随后出现或多或少的永久性乏情（permanent anestrus ensues）” 【Endocrinology. 1939;25:615–624】。此前，Selye观察到一种全身适应综合征，也涉及肾上腺肥大、生长和泌乳停止、肝脏萎缩、肌张力丧失、体温下降和脂肪组织消失【Nature. 1936;138:32】。1980年，Warren第一个提出舞者的月经失调是由“能量消耗”引起的【J Clin Endocrinol Metab. 1980;51: 1150–1157】。1984年，Winterer等假设，缺乏足够的代谢能量来满足大脑的能量需求会导致大脑功能的改变，从而干扰促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲发生器，但这种改变的机制尚不清楚【Med Hypotheses. 1984;15:87–91】。运动员的内分泌观察结果支持了能量可用性假说。闭经运动员表现出24小时血糖较低、24小时胰岛素低和24小时胰岛素样生长因子结合蛋白1 (IGFBP1)高【J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:4301–4309】、瘦素日节律丧失【J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:318–321】、和清晨T3水平低【J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:514–518】。Loucks等发现，低能量可用性降低了LH脉冲频率并增加了LH脉冲幅度，除运动能量成本对能量可用性的影响之外，运动应激对LH脉动没有抑制作用【J Appl Physiol. 1998;84:37–46】。无论是单独通过极端能量限制、单独通过极端运动能量消耗，还是通过中度饮食能量限制和中度运动能量消耗的组合降低能量可用性，LH脉冲性均被破坏。饮食补充可通过运动能量消耗阻止LH脉冲的抑制。 为了研究运动女性中能量利用率和LH脉冲性之间的剂量反应关系，Loucks和Thuma对29例定期来月经、习惯性久坐的年轻女性进行了能量利用率操纵，给予一种临床饮食产品，将能量利用率设定为45以及10、20或30 kcal/kg无脂肪质量(fat-free mass ,FFM)，持续5天【J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:297–311】。LH脉冲性仅在低于30 kcal/kg FFM/天时被破坏。这与许多关于闭经跑步者的研究一致，所有这些研究均表明能量利用率低于30 kcal/kg的FFM/天【Sports Med. 2007;37:348–352】，并且与唯一一项关于闭经运动员再喂养的前瞻性研究一致，在该研究中，通过将能量利用率从25 kcal/kg FFM/天增加到31 kcal/kg/天来恢复跑步者的月经周期【Int J Sport Nutr. 1999;9:70–88】。 在女运动员中，低能量利用率是女运动员三联征（female athlete triad）的一个组成部分，该术语用于描述能量利用率降低、随后的HPG轴抑制导致月经紊乱和BMD降低之间的相互关系【Clin J Sport Med. 2014;24:96–119】。三联征最早由美国运动医学学院在20世纪90年代描述。2007年，美国运动医学学院发表了关于女性运动员三联征的修订立场【Med Sci Sports Exerc. 2007;39:1867–1882】，纠正了以前对三联征的误解，即曾定义的三联征是饮食失调、闭经，和骨质疏松症【Contemporary Endocrinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013: 185–205】。国际奥林匹克委员会(IOC)提议扩大女运动员三联征的概念，以包括男性，并创造了“运动中相对能量缺乏（relative energy deficiency in sport）”这一术语【Br J Sports Med. 2014;48:491–497】。提出该术语有三个主要目的: 1994年瘦素的发现对阐明负能量平衡与生殖功能障碍之间的关系具有重要意义。多组数据表明，瘦素可能是中枢神经系统的信号，具有GnRH分泌和HPG轴青春期激活所需脂肪组织储存临界量的信息。一些不利的代谢情况与低血浆瘦素、下丘脑神经肽Y分泌增加和性腺功能减退有关，已诱发因果关系。幼年雌性大鼠中的严重饮食限制与低血浆瘦素和性不成熟有关。停止食物限制会导致血浆瘦素水平立即升高，随后出现性成熟【Mol Cell Endocrinol. 1998;140:107–113】。针对下丘脑性闭经妇女的相对瘦素缺乏症给予瘦素可改善生殖、甲状腺和生长激素(GH)轴和骨形成标记，证实瘦素是正常生殖和神经内分泌功能所必需的【Lancet. 2005;366:74–85】，并且可恢复排卵周期【Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:6585–6590】。 促性腺激素生成受损会导致黄体期缺乏和无排卵，这是一种常见的激素发现，伴有运动诱导的月经紊乱，但其他几种激素可能会出现显著变化。 HPA轴激活可能参与了体育运动期间性腺轴功能的破坏。所谓的应激假说认为，运动激活HPA轴，HPA轴通过另一种未知机制破坏GnRH脉冲发生器。闭经运动员可能表现出轻度皮质醇水平升高，这一观察结果是将其闭经归因于压力/应激的基础。然而，由于皮质醇是一种由低血糖水平激活的糖调节激素，因此在闭经运动员中观察到的轻度皮质醇增多症可能反映了慢性能量缺乏，而不是运动应激【Contemporary Endocrinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013: 185–205】。 还提示内源性阿片肽和儿茶酚雌激素参与引起女运动员月经紊乱【Int J Sports Med. 1990;11:329–348】。在基础情况下，β-内啡肽可能通过抑制下丘脑GnRH降低LH水平；一些儿茶酚雌激素可能抑制LH水平，而其他似乎加强和诱导LH激增。β-内啡肽和儿茶酚雌激素的活性都取决于是否存在足够雌激素样的环境。此外，内源性阿片肽和一些儿茶酚雌激素似乎都能够抑制泌乳素的释放，可能是通过干扰其抑制因子多巴胺实现的。体育锻炼后发现的β-内啡肽血浆浓度增加，由此推测其与女运动员频繁出现的月经紊乱有关【Int J Sports Med. 1990;11:329–348】。 高雄激素血症被认为是一些月经失调的女性运动员出现月经过少或闭经的可能的其他机制【Fertil Steril. 2003;79:947–955；J Clin Endocrinol Metab. 2014;99: 4328–4335；Int J Womens Health. 2015;7:103–111】。强调力量胜于苗条的运动，如游泳和赛艇，与低体重和限制性饮食模式无关，但从事这些运动的运动员也容易出现月经紊乱。从事这些运动的运动员的内分泌特征表现为LH水平轻度升高、LH/卵泡刺激素比值升高以及轻度高雄激素血症而非低雌激素血症。有趣的是，与月经紊乱但雄激素浓度正常的女运动员相比，高雄激素女运动员具有更具合成代谢性的身体组成和更高的最大摄氧量和成绩值【Fertil Steril. 2003;79:947–955】。 催乳激素 运动期间，血液泌乳素水平升高，这种反应似乎与运动强度成比例【Front Horm Res. 2016;47:1–11】。如果强度足够，泌乳素的增加相当迅速。尽管如此，短期、分级运动可能导致运动结束后激素反应达到峰值。在长时间的运动中，泌乳素反应与运动强度成比例。然而，延长运动时间可以增加泌乳素反应的强度【Front Horm Res. 2016;47:1–11】。 泌乳素随运动增加的机制尚不清楚。当达到无氧阈时，泌乳素水平可能增加，可能与GH增加相伴【J Clin Endocrinol Metab. 1985;60:1250–1252】。在某些情况下，如竞技运动，过度的情绪应激甚至在运动开始前就可能导致泌乳素的预期增加【Exercise and Sports Science. New York: Williams & Wilkins; 2000:135–162】。此外，泌乳素增加可能与体温变化和脱水有关，随着习惯化和缺氧而减少，对代谢事件无反应【Eur J Endocrinol. 2007;157:733–740】。 剧烈、高强度的无氧运动比亚最大稳态有氧运动通常产生更大的泌乳素反应【J. Sports Sci. 1995;13:305–311】。性质上为间歇性的阻力运动对泌乳素的影响尚未得到广泛研究。 运动训练对基础、静息泌乳素水平的慢性影响尚不清楚，需要进一步研究。一些研究发现静息水平升高，而另一些研究发现水平降低【Front Horm Res. 2016;47:1–11】。这些矛盾似乎与训练方案(训练强度、频率和持续时间)的差异有关。 GH/IGF1轴 1963年，Roth等证明了血浆中的GH水平在运动期间会升高【Science. 1963;140:987–988】，后来又证明运动是GH释放的最有效的生理刺激【J Appl Physiol. 1976;41:523–527】。目前有关GH对运动反应的大部分知识是基于对有氧型运动效果的研究。 GH对运动的反应取决于运动的持续时间和强度、运动受试者的体能水平、垂体生长激素细胞对运动刺激的不应期和其他环境因素【Contemporary Endocrinology: Endo-crinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:69–83】。乳酸和一氧化氮被认为是运动诱导的GH反应的传入刺激【Sports Med. 2003;33:599–613】。运动强度和GH分泌反应之间的线性剂量反应关系已有证明，在整个运动强度范围内(乳酸盐阈值的25-175%)GH释放逐渐增加。 运动持续时间应至少为10分钟，因为低于和高于乳酸盐阈值的较短持续时间的运动并未伴有循环GH水平的升高。运动诱导的GH峰值出现在运动开始后25-30分钟，与运动持续时间无关。因此，当任务很短时，可能在其停止后达到峰值，但当任务很长时(如45分钟)，GH峰值出现在个人仍在运动时【Contemporary Endocrinology: Endo-crinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:69–83.】。 运动的性质也可能影响生长激素的反应。虽然连续运动方案可能与竞赛项目相当，但许多运动员进行的耐力型训练涉及间歇或间歇运动。比较同等总工作负荷下的运动，与间歇方案相比，连续方案(40-45% VO2 max) 在一半时间内是工作速率的两倍，其GH水平较低，反映了后者较大的代谢应激和乳酸盐水平【Med Sci Sports. 1979;11:302–307】。对于阻力运动，还描述了增量GH反应【Eur J Appl Physiol. 1988;57:133–139.】。重要的决定因素似乎是负荷和个体重复频率之间的关系。据报告，在男性和女性中，遵循“肥大/hypertrophy”方案(中等负荷，高重复次数)的GH增加量大于遵循“强度/strength”方案(高负荷，低重复次数)的GH增加量【Endocrinol Metab. 1994;1:3–13】。关于运动期间调节GH分泌的神经内分泌通路，有相互矛盾的证据。已经提出涉及胆碱能、5-羟色胺能、α-肾上腺素能、多巴胺能和阿片样物质能通路的机制【Sports Med. 2002;32:987–1004.】。这些通路之间可能存在相互作用，并且它们可能在不同的运动强度下发挥作用。在年轻男性中，规律的但非急性的运动与较高的GH产生相关，并且还通过GH释放激素增强对GH释放的刺激【J Appl Physiol. 1997;83:1756–1761】。据推测，这是由于下丘脑生长抑素能活性降低和较高的GH脉冲性所致。 女性对运动的GH反应大于男性——随时间推移，未刺激的GH输出也是如此——并且随着年龄的增长而下降【Sports Med. 2002;32:987–1004】。事实上，即使在中年早期(平均年龄为42岁)，与较年轻的受试者(平均年龄为21岁)相比，力竭性运动（exhaustive exercise）的GH反应也大大减弱【J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:2303–2307】。然而，很难将衰老的影响与身体成分的变化区分开来，因为身体脂肪随着年龄的增长而增加，而超重受试者的GH分泌率降低【J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:3209–3222】。 环境和营养因素以及某些病理状态可能会干扰GH对运动的反应。Cappon等研究表明，高脂肪餐可抑制GH对运动的反应，对运动诱导的GH反应的抑制与生长抑素的循环水平相关【J Clin Endocrinol Metab. 1993;76:1418–1422.】。 高环境温度可能会增加循环GH水平【J Clin Endocrinol Metab. 1972;34:759–763】，而低温会减弱GH的释放【Acta Endocrinol (Copenh). 1984;107:295–301】。肥胖和/或多囊卵巢综合征的特征是GH对运动的反应减弱【Lancet. 1974;2:55.】。 运动对GH/IGF1轴的其他部分产生急性影响。几位研究者检查了运动对循环IGF1的影响，结果因运动强度、持续时间和类型而异。Schwarz等表明，在低于和高于乳酸盐/无氧阈的情况下进行10分钟运动后，IGF1升高【J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3492–3497】。本研究表明，伴随运动的IGF1增加与GH无关。 IGF增加的短暂性表明运动本身的血流动力学或代谢效应可能起作用。人体运动伴随着血液浓缩的血液从脾脏通过增加流向运动肌肉的血流和血浆水的损失快速“输血”进入循环。这些现象可能至少部分解释了IGF通量和/或分布体积变化导致的IGF浓度增加。 但是，较长时间的运动训练会刺激GH-IGF1系统的中枢神经内分泌和局部组织成分中的IGF1基因表达。Eliakim等研究表明，尽管肌肉IGF1 mRNA或血清IGF1无变化，但大鼠肌肉IGF1蛋白浓度可随耐力训练而增加【J Appl Physiol. 1997;42:1557–1561】。 少有研究调查IGFBPs对运动的反应。而研究显示，在30分钟的中度运动期间【Endocrinol Metab. 1994;1:3–13】，IGFBP1水平未发生变化，但在急性运动后会短暂升高【J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3591–3601】。鉴于IGFBP1对IGF1代谢作用的抑制作用，运动后IGFBP1升高的生理作用可能是预防晚期低血糖症。 Schwarz等已证明，IGFBP3水平随着低强度和高强度运动而增加，高强度运动会增加IGFBP3蛋白水解【J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3492–3497】。Wallace等还证实了对急性运动反应的IGFBP3水平短暂升高，并描述了三元复合物所有组分IGF1、IGFBP3和酸不稳定亚单位的急性升高【J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3591–3601】。 Eliakim等描述了功能和结构适合度指数与青春期晚期少女的平均隔夜GH水平、生长激素结合蛋白(GHBP)和血清IGF1水平相关【J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3986–3992】。此外，大腿肌肉体积与IGFBP2和IGFBP4呈负相关。 Wallace等也描述了血清GHBP对急性运动反应的急性增加；考虑到静息状态下的GHBP对GH振荡起阻尼器的作用，这些作者推测运动后GHBP增加可能延长GH信号，增加GH介导的用于运动后蛋白质合成、组织修复和肌糖原补充的信号。血清GHBP浓度的增加可能代表肝脏合成的增加或清除率的降低【J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3591–3601】。 下丘脑-垂体-甲状腺轴 运动对甲状腺功能有影响，甲状腺功能可被视为一种与增强表现相关的适应性机制，可能有助于在能量消耗和支出之间提供更好的平衡【Contemporary Endocrinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:85–119】。短期增量运动(≤20分钟)会增加血液TSH(促甲状腺激素或促甲状腺素)水平，临界强度阈值约为诱发显著变化所需的50%或以上的最大摄氧量【Front Horm Res. 2016;47:1–11】。尽管TSH升高， 大多数涉及短期锻炼的研究表明，总甲状腺素和游离甲状腺素(T4)以及T3不会立即受到影响。然而，在这种锻炼之后，总T4和T3水平会增加，尽管这些发现似乎主要是由于锻炼诱发的血液浓缩【Eur J Appl Physiol. 1995;72:121–126】。 更长时间的亚最大运动量(接近60分钟)对甲状腺激素的影响存在争议。一些研究报告对血液TSH水平没有影响，而另一些研究发现TSH和/或游离T3随着高强度稳态工作负荷而逐渐增加【Front Horm Res. 2016;47:1–11】。由于运动时间高度可变(即不同的运动持续时间和强度)以及采用的血液采样方案不同，这些不同的发现难以解释。 能量平衡在身体甲状腺激素对运动的反应中起重要作用。Loucks和Heath发现，在接受低热量摄入有氧运动测试的健康女性中，T3和游离T3减少，而反T3增加【Am J Physiol. 1994;266:R817–R823】。在接受高热量饮食的个体中未观察到这种“低T3综合征”。反T3浓度升高被描述为更一致的发现之一，特别是当热能缺乏与运动相关时【Contemporary Endocrinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:85–119】。 胰岛素与糖代谢 在正常受试者和糖尿病受试者中，体力活动会影响葡萄糖和其他中间底物的代谢。运动对碳水化合物代谢的影响是复杂的，涉及【Contemporary Endocri-nology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:501–511】：
在健康个体中，尽管骨骼肌对葡萄糖的利用有所增加，但在运动期间通常未观察到血糖水平的重大变化。随着活性的开始，α肾上腺素能系统的激活导致胰腺胰岛素释放的抑制。这导致外周脂肪分解率增加，并刺激肝葡萄糖输出。随着葡萄糖水平开始下降，胰高血糖素水平上升，进一步刺激肝脏葡萄糖输出。最后，随着血浆葡萄糖降至低血糖水平，肾上腺素被释放，进一步刺激肝脏葡萄糖生成并增加外周脂肪分解。增加肌肉代谢的游离脂肪酸利用率有助于抑制葡萄糖利用率。研究表明，当这些机制中的一种失效时，其他机制可以在很大程度上进行补偿，避免低血糖的发生【Contemporary Endocri-nology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:501–511】。 在2型糖尿病，训练会导致基础胰岛素水平以及与运动相关的胰高血糖素和胰岛素的变化降低，在休息时和对葡萄糖负荷的反应中增加胰岛素敏感性，并减少急性运动期间的胰岛素下降。常规运动已成为2型糖尿病病患者治疗建议的组成部分，因为它可提高胰岛素敏感性并降低平均血糖浓度【Diabetes Care. 2010;33:2692–2696；Front Horm Res. 2016;47:44–57】。体育训练会增加胰岛素刺激的葡萄糖处置并改善葡萄糖控制。然而，如果不定期进行运动，胰岛素敏感性的增加会迅速消失。锻炼也可有效延缓或预防2型糖尿病的发生【Front Horm Res. 2016;47:44–57；J Appl Physiol. 2005;98:3–30】。 促红细胞生成素 血浆促红细胞生成素(EPO)水平通常不受海平面上单次剧烈运动的影响。常氧运动对EPO生成没有主要影响是合理的，因为控制EPO合成的氧传感器不位于骨骼肌或心脏，而是位于肾脏【Front Horm Res. 2016;47:115–127】。通常，与非运动员相比，运动员的基础红细胞(RBC)计数、血细胞比容、血红蛋白浓度和平均红细胞血红蛋白浓度值没有显著差异。据描述，在优秀的耐力运动员中血红蛋白质量会增加【Blood. 2011;118:2395–2404】。然而，运动员，特别是耐力运动中的运动员，其血红蛋白浓度和血细胞比容值可能相对较低。这种“运动性贫血”通常是由于血浆容量增大引起的假性贫血。如果压缩/浓缩导致血管内溶血率增加，RBC寿命将缩短【Front Horm Res. 2016;47:115–127】。 二、使用/滥用激素提高成绩 合成代谢雄激素类固醇 运动员使用增能(ergogenic/提高成绩)物质仍是一个日益严重的问题，而雄激素是最常滥用的药物之一【Front Horm Res. 2016;47:82–100】。全身终生使用促合成代谢-雄激素类固醇(AASs)的患病率男性为6.4%，女性为1.6%【Ann Epidemiol. 2014;24:383–398】。经典运动项目并不是唯一涉及的项目；这种现象同样在健美运动员中广泛传播，因此所使用的药物被统称为外观和性能增强药物(APEDs/ appearance- and performance-enhancing drugs)。 尽管兴奋剂自古以来就有使用，通常带有安慰剂或毒性作用，但真正有效的APEDs只有随着现代药理学的兴起，特别是在睾酮和AAS分离和合成之后，才变得可用。睾酮在1935年合成后不久就投入临床使用【Asian J Androl. 2014;16:161–168】，记录在案的第一次使用兴奋剂是在1952年由德国赛艇运动员(目的是在精疲力尽的训练中维持他们的婚姻义务)和1954年由俄罗斯举重运动员使用以增强他们的力量【Eur J Endocrinol. 2015;173:R47–R58】。 国际奥委会在1967年首次引入反兴奋剂法规，并在1972年慕尼黑奥运会上进行了首次反兴奋剂检测。1976年，雄激素被列入国际奥委会兴奋剂名单【Front Horm Res. 2016;47:82–100】。 另外，对既往结果的早期全面审查得出结论，几乎没有证据表明超生理剂量的睾酮或合成AAS对健康男性的肌肉大小或力量有任何明显影响【Anabolic-Androgenic Ste-roids. vol. 43. Berlin: Springer-Verlag; 1976:515–534.】。然而，许多审查的研究缺乏充分的控制和标准化。最近审查的结论表明，如果男性运动员满足某些标准，包括剂量的时间和饮食因素，使用AASs可持续地导致力量的显著增加【Am J Sports Med. 1984;12:469–484；Ann Rev Med. 1991;42:449–457】。1996年，Bhasin等证明，在男性举重运动员中，超生理剂量的睾酮与运动联合给药比单独运动或单独睾酮治疗诱导更大的肌肉大小和力量增加(即，超生理剂量的睾酮与运动联合给药的效果是相加的)【N Engl J Med. 1996;335:1–7】。随后的研究表明，FFM、肌肉大小、力量和力量的增加高度依赖于剂量，并与血清睾酮浓度相关【Am J Physiol Endocri-nol Metab. 2001;281:E1172–E1181；Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003;284:E1009–E1017】。事实上，只有在每周300 mg及更高剂量下才会出现肌肉大小和力量的显著增加【Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281:E1172–E1181】。肌肉大小的增加是由于I型和II型肌纤维截面积增加和肌核数量增加导致的肥大【Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;283:E154–E164】。 雄激素的合成代谢效应主要通过雄激素受体信号传导介导。雄激素受体在骨骼肌纤维间质的卫星细胞和其他干细胞样细胞中表达【J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5245–5255】。越来越多的证据支持睾酮和双氢睾酮促进间充质多能干细胞的成肌分化并抑制其分化为成脂谱系的假设【Endocrinology. 2003;144:5081–5088；Endocrinology. 2009;150:1259–1268】。 用于非治疗目的的AAS为内源性雄激素(如雄烯二酮、脱氢表雄酮[DHEA])、睾酮的17β-酯(如环戊酯、庚酸酯、庚酸盐、丙酸盐、十一烷酸盐、丁酸酯)、睾酮的17α-烷基衍生物(如甲基睾酮/ methyltestosterone、氟甲睾酮/ fluoxymesterone、氧雄龙/ oxandrolone、司坦唑醇/ stanozolol)、19-去甲睾酮(nandrolone/诺龙)、19-去甲睾酮的17β-酯(如癸酸盐、丙酸苯酯)，19去甲雄烯二酮（19-norandrostenedione），19去甲雄烯二醇（19- norandrostenediol），和四氢孕三烯酮（tetrahydrogestrinone）。已经开发了100多种不同的AAS，其中大多数被非法使用，在秘密实验室合成，在没有医疗处方或安全控制的情况下商业化，有时为科学界所未知(表1)【J Endocrinol Invest. 2005;28:81–84】。 最新的审计咨询服务清单可在以下网站上查阅【World Anti-Doping Agency (WADA).】:
表1 提高表现/能力激素 合成代谢雄激素类固醇
肽类激素
肌肉注射的使用频率远远高于口服制剂。运动员使用的AASs剂量差异很大，通常被认为超过推荐治疗剂量的10-40倍。此外，与单一药物相比，联合使用雄激素的频率更高。多种雄激素可以通过一种称为叠加的方法进行组合，即在几周内以逐渐增加的剂量添加两种或多种雄激素。运动员也经常使用一种叫做“cycling/工作循环”的方法，在这种方法中，使用雄激素数周之后是药物假期；这一做法是基于未经证实的前提，即循环使用可防止对大剂量雄激素脱敏。短语“构建金字塔/building a pyramid”指在一个周期内雄激素剂量的逐渐增加。在周期接近尾声时，运动员可减少雄激素的剂量或改用他们认为可降低睾丸抑制可能性的其他药物(如人绒毛膜促性腺激素或芳香酶抑制剂或雌激素拮抗剂)。在大多数调查中，类固醇给药或类固醇周期的持续时间在4-12周之间【Am J Sports Med. 2004;32:534–542】。 不良反应 与使用AAS相关的副作用很多，涉及多器官系统(表2)【Mol Cell Endocrinol. 2018;464:46–55】。由于多种原因，很难对运动员和娱乐性健美运动员中雄激素的不良作用进行系统研究。除了肝功能障碍与使用某些口服AAS之间的关联之外，许多关于其他健康个体中严重副作用的报告来自轶事性病例研究或主要基于自我报告数据的小型回顾性研究。混杂因素，如未诊断的既往疾病、家族史和同时使用其他药物，进一步降低了病例报告的可信度。此外，因为大多数合成代谢类固醇是在黑市上获得的，质量可疑，所以存在与类固醇使用无关的潜在不良医疗事件。然而，大型观察性研究的数据表明，大多数(88-96%)AAS使用者至少出现一种轻微的主观副作用，包括痤疮(40-54%)、睾丸萎缩(40-51%)、男性乳房发育症(10-34%)、皮肤纹(34%)和注射部位疼痛(36%)【Br J Pharmacol. 2008;154:502–521】。 表2 促合成代谢雄激素类固醇的副作用 心血管
外观
生殖-内分泌
男性
女性
肝
心理
注射相关
AAS诱导的性腺功能减退(ASIH/ AAS-induced hypogonadism)在以前的AAS滥用者中很常见，通常表现为由于AAS停止后血浆雄激素水平突然降低而导致的促性腺功能减退性性腺功能减退【PLoS One. 2016;11:e0161208】。关于ASIH的科学数据有限，但该疾病的特征为性腺功能减退的症状和体征(例如睾丸萎缩、血浆睾酮水平低、精子发生受损、勃起功能障碍、疲劳、性欲减退和抑郁症状)，被认为可在6-12个月内自然消退【Fertil Steril. 2014;101:1271–1279】。然而，年轻男性的恢复期的研究调查不足。越来越多的研究报告在AAS停用数年后ASIH表现持续存在的病例，这表明在很大比例的前AAS滥用者中，ASIH病是一种更为永久性的疾病【PLoS One. 2016;11:e0161208】。这一新出现的年轻男性群体可能在未来数年内成为相当大的公共健康问题。 在最近一项涉及37例当前AAS滥用者、33例前AAS滥用者和30名健康对照参与者的横断面病例对照研究中，Rasmussen等表明，与对照组相比，在AAS停止2年多之后，既往AAS滥用者组的血浆总睾酮和游离睾酮水平显著降低，睾丸体积更小，出现抑郁症状、疲劳、勃起功能障碍和性欲下降的参与者比例更高【PLoS One. 2016;11:e0161208】。 AASs还可能诱发血脂异常、心血管疾病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量异常、糖尿病和肝病【Mol Cell Endocrinol. 2018;464:46–55】。一般而言，口服c17α-烷基化合成代谢类固醇会导致高密度脂蛋白平均降低30%，低密度脂蛋白平均升高30%【JAMA. 1989;261:1165–1168】。这种效应的机制尚不清楚，但显然包括分解高密度脂蛋白颗粒的肝甘油三酯脂肪酶活性升高。大多数研究表明，可注射的非c17α-烷基化合成代谢类固醇，如睾酮和诺龙，对血脂的不良影响极小【JAMA. 1989;261:1165–1168】。尚不清楚作为睾酮使用函数（应变量）的血脂不良变化是否实际导致冠状动脉疾病发病率增加。 AASs也可能影响血小板聚集和心肌，但这些影响与心血管疾病之间的关系尚不清楚。已发表与类固醇使用相关的心肌病和心律失常的偶发报告，并提出了几种机制【Mol Cell Endocrinol. 2018;464:46–55】。 肝病是大部分(而非全部)c17α-烷基化AASs的一种有充分记录的副作用，氧雄龙/ oxandrolone除外。相比之下，大多数非c17α-烷基化类固醇的肝毒性极低。与合成代谢类固醇相关的肝脏病理包括胆汁淤积、肝纤维化、肝细胞腺瘤和癌、肝血管肉瘤和胆管癌【Mol Cell Endocrinol. 2018;464:46–55】。 对生殖系统的潜在影响包括男性不育和睾丸萎缩，以及女性月经和生殖道改变和不育。尽管所有AAS在一定程度上抑制下丘脑-垂体轴，但由此导致的男性不育通常是可逆的。使用AAS对女性生育力的影响尚不清楚【Eur J Endocrinol. 2015;173:R47–R58】。类固醇使用者月经减少或消失，但可能发生排卵【JAMA. 1985;253:2871–2873】。 在使用经过5α还原为强效雄激素的AAS的患者中，脱发很常见。在一些男性类固醇使用者中，男性乳房发育症可能是由与使用可芳香化雄激素和/或人绒毛膜促性腺激素相关的循环雌激素增加、肝功能受损导致的循环雌激素清除率降低和/或AAS停药后暂时性低睾酮血症状态引起的【Mol Cell Endocrinol. 2018;464:46–55】。 多项研究表明，使用原子吸收光谱法可能导致严重的心理疾病。焦虑、精神病、易怒、攻击性增加以及反社会和暴力行为被描述为与AASs相关。此外，依赖、戒断症状和抑郁可能伴随或跟随AASs的非药物使用【Mol Cell Endocrinol. 2018;464:46–55】。 最后，通常会担心雄激素对前列腺疾病风险的潜在影响，但超生理剂量的雄激素对前列腺癌、良性前列腺肥大和下尿路症状风险的长期影响尚不清楚【Eur J Endocrinol. 2015;173:R47–R58】。 发现/筛查 在末次给药后的一段时间内，可通过尿液分析检测所有已知的AAS。外源物质误用的检测最好使用气相色谱/质谱(GC-MS)并辅之以液相色谱/串联质谱。为了提高特异性和敏感性，传统的GC-MS方法配有高分辨率质谱和/或串联质谱技术【Front Horm Res. 2016;47:153–167；Hormone Use and Abuse by Athletes. New York: Springer; 2011:121–130】。 内源性雄激素及其代谢产物在人体内天然存在，因此需要用于检测这些类固醇的外源性给药的特定指标【Hormone Use and Abuse by Athletes. New York: Springer; 2011:121–130】。出于筛查目的，通过用于检测类固醇滥用的GC-MS法测定几种内源性类固醇或代谢产物的一组尿浓度。Donike等于1983年首次将类固醇分析方法引入常规兴奋剂控制中(睾酮与表睾酮epitestosterone之比) 【Int J Sports Med. 1983;4:68】。兴奋剂控制中最重要的类固醇概况参数是睾酮/表睾酮、雄甾酮androsterone / etiocholanolone、雄甾烷androstane /睾酮以及5α/5β型雄甾烷-3，17-二醇的比值。已证明给予类固醇如睾酮或其前体(如雄烯二醇、雄烯二酮或DHEA)或代谢产物(如双氢睾酮或表睾酮)可改变尿类固醇概况的一个或多个参数【Int J Sports Med. 1983;4:68】。因此，监测类固醇概况参数可筛查潜在的误用。 生长激素 自20世纪80年代初以来，生长激素一直被用作运动中的滥用药物，但第一批证明生长激素在成人中具有明确生理作用的科学研究仅在1989年的同行审查医学文献中发表【Lancet. 1989;1:1221–1225；Horm Res. 1990;33:55–60】。 人GH (hGH)在运动中的误用早于其在成人内分泌学中的使用10年，但尸源GH自20世纪50年代以来就已用于儿童。当在既往接受hGH治疗的患者中发现克雅氏病病例时，临床医生(而非运动员)停止了这种做法。在美国FDA于1985年批准首个合成重组hGH (rhGH)后，GH的临床应用恢复。随后采用了其他配方【Front Horm Res. 2016;47:101–114】。 GH具有多种对希望提高成绩的运动员有吸引力的特性，但由于其合成代谢和脂肪分解作用而被误用。GH给药导致肌肉质量增加，身体脂肪从中枢向外周贮库减少和重新分布，从而潜在改善运动员的力量与体重比【Front Horm Res. 2016;47:101–114】。 2008年，Liu等完成了对44项随机对照试验的系统综述，这些试验比较了健康成人接受GH治疗和不接受GH治疗的情况【Ann Intern Med. 2008;148:747–758】。审查表明，尽管GH给药可能增加FFM，但力量和运动表现并未随GH改善，水肿和疲劳在GH治疗受试者中更为常见。作者得出结论，认为生长激素改善运动成绩的说法没有得到现有科学文献的支持。 Graham等进行了一项对照良好的研究，结果显示对一组明确定义的使用rhGH的戒除类固醇滥用者的力量和峰值做功输出有影响【Horm Res. 2008;69:343–354】。一项针对娱乐性运动员的研究表明，在短期内，生长激素显著增加了瘦体重，减少了脂肪量，提高了短跑能力，但没有提高力量、力量或耐力【Ann Intern Med. 2010;152:568–577】。 由于生长激素是一种禁用物质，运动员使用的剂量很难评估。滥用GH的运动员，有人认为每周使用3-4次rhGH，剂量为每天10-25国际单位，可增加其瘦体重【Br J Sports Med. 2006;40:i35–i39】。 生长激素滥用超出了职业体育运动的范围，在学校从事体育运动的青少年中也存在。这种广泛使用带来了一个公共健康问题，因为生长激素的使用会伴随着不良影响，长期使用会导致严重的并发症发生【Endocr Rev. 2012;33:155–186】。 不良反应 在GH缺乏的成人中，GH治疗的副作用已有充分记录，包括水肿、关节痛、肌痛、出汗、疲劳和头晕【Front Horm Res. 2016;47:101–114；J Endocrinol Invest. 2008;31:820–838】。运动员通常使用的药物剂量可能是典型替代剂量的10倍或更多倍。尽管目前尚不清楚这些超大剂量的长期不良作用，但可从肢端肥大症患者中获得一些见解。肢端肥大症患者发生胰岛素抵抗、糖尿病、高血压、心肌病和某些类型的癌症(结肠直肠、甲状腺、乳腺和前列腺)的风险增加【N Engl J Med. 2006;355:2558–2573】。 最后，需要考虑到由于使用未经消毒或污染的注射器而导致的感染风险，如人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征或肝炎，以及黑市上可获得的生长激素，生长激素来自人类脑垂体提取物，是克雅氏病的来源【Br J Sports Med. 2006;40:i35–i39】。 发现/筛查 已提出了两种不同的策略来检测运动中的GH兴奋剂【Endocr Dev. 2012;23:52–59】。对于标记法“GH使用的药效学终点”，GH-2000和GH-2004联合体确定了IGF系统的生化参数，如IGF1、IGFBP3和酸不稳定亚单位，作为GH与前胶原裂解产物联合使用的合适标记，这些产物在GH使用后也显示出明显的增加。建议将IGF1和前胶原III N-末端延伸肽结合使用，以提供一套标记物，从而能够在最后一次应用后2周内检测出运动员中的GH滥用。 “GH同工型法”利用了主要由单体22 kDa的hGH组成的重组GH与GH的二聚体、寡聚体和片段之间的同工型组成差异，而垂体分泌多种GH同工型，包括缺乏14个氨基酸的20kDa形式以及酰胺化和酰化同工型。在外周注射重组22-kDa hGH后，垂体产生的GH同工型通过IGF1负反馈而减少。对血清样本进行两次免疫测定分析(其中一次对22-kDa单体hGH具有特异性，而另一次识别从垂体释放的大部分同工型)可计算同工型比率(图1)。
如果在最后一次GH给药后不久(根据剂量，在24–36小时内)实际上可能在12-24小时内给药，则同种型检测是检测GH兴奋剂的一种极好策略【Clin Chem. 2009;55:445–453】。由于机会窗口很短，该检测不太适合于非竞赛时检测。然而，在不事先通知的比赛外测试中使用它，在捕捉生长激素滥用者方面应该会更成功，最近它主要在这种环境中使用【Endocr Rev. 2012;33:155–186】。 生长激素分泌素 GH促分泌素是从垂体释放GH的肽类或非肽类药物。有证据表明，运动员正在将它们用作GH兴奋剂的一种间接方法。促分泌素包括GH释放激素及其类似物、生长素释放肽类似物(称为GH释放肽)或GHSs(狭义的GH促分泌素)以及氨基酸(如精氨酸或鸟氨酸)。GHSs的作用时间很短，与直接给予GH相比，对GH暴露量的促进作用相对较弱【Endocr Rev. 2012;33:155–186】。然而，GHSs可能对希望避免检测的运动员有吸引力，因为释放的GH是内源性的，因此无法通过GH同种型试验检测到。 目前，尚无关于GHSs对运动成绩影响的已发表研究，但研究表明，它们可增加GH分泌，并可能通过这一机制改善运动能力【Front Horm Res. 2016;47:101–114】。 胰岛素样生长因子1 重组人IGF1 (rhIGF1)用于临床实践，但各种IGF1化合物和IGF1类似物也在互联网上做广告，其中许多已在黑市上出售数年【Anal Bioanal Chem. 2013;405:9669–9683】。使用rhIGF1作为机能增强（ergogenic）辅助药物的依据与使用rhGH的依据几乎没有不同。潜在的益处包括增加肌肉蛋白合成、增加糖原合成和游离脂肪酸利用率【Contemporary Endocrinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:535–546】，但与GH相比，IGF1不具有脂肪分解作用。 IGF1的滥用比rhGH的滥用更为近期。事实上，直到最近，IGF1的供应量仍然有限，部分原因是因为这种激素没有天然来源，部分原因是因为没有药物制剂。随着两种化合物的开发，这种情况发生了变化:Tercica（Brisbane, CA）公司生产的mecasermin(Increlex)和Insmed公司生产的mecasermin rinfabate (iPLEX)( Richmond, VA)。这两种制剂都获得了美国FDA的批准，可用于治疗出现严重原发性IGF1缺乏或GH基因缺失、并产生中和性GH抗体的儿童生长衰竭【Endocrinol Metab Clin North Am. 2010;39:33–43】。尽管没有运动员误用IGF1的确诊病例，但这种药物似乎已经在业余健美运动员中流行起来。互联网健身论坛广泛讨论了IGF1。据称的益处包括增加肌肉大小和力量、改善能量和耐力、对免疫系统的益处和增加骨密度【Anal Bioanal Chem. 2013;405:9669–9683】。 很少有研究探讨IGF1对机能的影响。Guha等研究表明，娱乐性运动员使用rhIGF1/rhIGFBP3 28天后，尽管身体成分没有变化，但其最大摄氧量仍增加了9%【J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:3126–3131】。这种变化的潜在机制尚不清楚，但既往的研究表明，静脉注射rhIGF1会导致健康成人的心输出量、心率和博出量增加【Endocr Rev. 2009;30:152–177】。IGF1可能通过一氧化氮合成的改变在调节血管紧张度中发挥作用，从而改善肌内血流。血清IGF1与血红蛋白浓度呈正相关，这可能会增加输送到运动肌肉的氧气。最后，对呼吸肌强度的合成代谢效应可能改善吸气努力【Front Horm Res. 2016;47:101–114】。 不良反应 已报告的肠促胰岛素的不良作用包括低血糖、颌骨疼痛、头痛、肌痛和液体潴留【Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008;4:311–324】。迄今为止观察到的使用美卡舍明-林菲培（mecasermin rinfabate）的最常见不良作用包括局部注射部位红斑和脂肪肥大，但也报告了头痛、肝和肾体积增加以及肝功能检查改变【Endocrinol Metab Clin North Am. 2010;39:33–43】。 推测IGF1可能导致类似肢端肥大症的不良反应似乎也是合理的【Contemporary Endo-crinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:535–546】。 发现/筛查 目前，尚无检测IGF1滥用的特定检测方法，检测这种形式的兴奋剂面临许多挑战。IGF1以低浓度经尿液排泄，测量尿IGF1的方法复杂且耗时。有几个因素会影响IGF1的肾清除率:观察到尿IGF1浓度显著升高，作为运动反应性蛋白尿的一部分。因此，IGF1兴奋剂检测需要采集血液样本，而不是尿液【Anal Bioanal Chem. 2013;405:9669–9683】。 GH-2004研究小组一直在研究检测IGF1误用的方法，并正在根据成功的GH-2000标记法的原理开发一种检测方法。针对这些标记物的商业免疫测定已被验证用于抗兴奋剂目的，但新方法(包括使用质谱测定IGF1)有望改善检测性能，并有助于检测使用这些肽类激素的运动员【Anal Bioanal Chem. 2013;405:9669–9683；J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:2259–2268】。 胰岛素 胰岛素通过在细胞膜上提供数量增加的葡萄糖转运体(Glut-4)，刺激葡萄糖摄取到肌肉和脂肪中。然而，其主要作用是抑制脂解、糖酵解、糖异生、酮生成和蛋白水解【The Endocrine System in Sports and Exercise, in Collaboration with The International Federation of Sports Medicine. Oxford: Blackwell Pub-lishing; 2005:388–407】。 胰岛素通过抑制糖异生和促进糖原储存来调节肝糖输出。同样，在肌肉细胞中，胰岛素介导的葡萄糖摄取使糖原得以合成和储存，并使碳水化合物而不是脂肪酸或氨基酸被用作肌肉收缩的直接可用能量来源。虽然在高胰岛素浓度下，胰岛素刺激细胞摄取氨基酸并促进一系列组织中的蛋白质合成，但胰岛素的主要作用是抑制蛋白水解，这在较低的胰岛素浓度下发生【Contemporary Endo-crinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:535–546】。 胰岛素的理论性能益处是由肌糖原储存的增加和蛋白水解的抑制介导的，但尚未在临床或科学试验中得到证实【Contemporary Endo-crinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:535–546】。胰岛素作为合成代谢剂的最初建议发表在1996年的两本健美杂志上，1997年的《英国运动医学杂志》对此进行了评论【Br J Sports Med. 1997;31:259】。1998年在长野举行的冬季奥林匹克运动会上， 一名俄罗斯医务人员询问胰岛素的使用是否仅限于1型糖尿病【J Endocrinol. 2001;170:13–25】。这引起了人们对胰岛素作为一种潜在的提高成绩药物的作用的注意，并导致国际奥委会于1999年禁止使用胰岛素【Endocrinol Metab Clin North Am. 2010;39:33–43】。 从那时起，各种报告都描述了滥用胰岛素来改善表现和肌肉力量，合成类似物是描述生物技术修饰的胰岛素的有益作用的几项研究的主题【nsulin. Handb Exp Pharmacol. 2010;195:209–226】。 不良反应 使用胰岛素最常见的不良反应是低血糖。大多数滥用胰岛素的运动员在注射速效胰岛素类似物时通常会平衡碳水化合物的摄入。与胰岛素相关的另一个问题是体重增加，尽管大多数竞技运动员习惯于节食并遵循训练方案，以使他们能够严格控制体重增加【Contemporary Endo-crinology: Endocrinology of Physical Activity and Sport. 2nd ed. New York: Springer; 2013:535–546；Endocrinol Metab Clin North Am. 2010;39:33–43】。 发现/筛查 到目前为止，还没有一种筛查工具能够提供关于可能的胰岛素误用的快速而可靠的信息。只有包括免疫亲和纯化、液相色谱和串联质谱在内的复杂程序才能够检测兴奋剂对照血液或尿液样本中的合成胰岛素【Expert Rev Proteomics. 2014;11:663–673】。胰岛素类似物被设计用于通过对人胰岛素中的一个或两个氨基酸进行遗传取代来改变其药代动力学。这些微小的差异可以用来区分天然胰岛素和外源胰岛素【Endocrinol Metab Clin North Am. 2010;39:33–43】。 促红细胞生成素与促红细胞生成素系统 EPO是一种在肾脏和肝脏中自然产生的糖蛋白激素，是骨髓中红细胞祖细胞的必需生长因子。组织缺氧是促红细胞生成素(EPO)表达和红细胞生成的生理刺激。一旦释放，它的作用是刺激血红蛋白的增加。这样，它增加了血液的携氧能力【Front Horm Res. 2016;47:115–127】。 人EPO基因的成功克隆使得重组人EPO(rhEPO)得以产生，并随后被批准用于治疗贫血患者。最近，已经生产了几代较新的EPO类似物【Endocrinol Metab Clin North Am. 2010;39:141–154】。 由于血红蛋白质量与有氧能力相关，一些运动员寻求通过药物手段增加红细胞生成。rhEPO治疗可通过提高血红蛋白浓度来增强表现。研究表明，当将rhEPO以低剂量应用于健康志愿者时，当血细胞比容升高至约0.50时，VO2max增加6%-12%。此外，在给定的最大摄氧量水平下，耗尽时间(在实验室中)最多增加50%。164当停止rhEPO给药时，最大摄氧量保持升高至少3周【Front Horm Res. 2016;47:115–127】。 除rhEPO外，还开发了其他几种促红细胞生成剂。Darbepoetin alfa是一种rhEPO糖基化类似物，于2002年在欧盟和美国获得批准使用。其作用机制与rhEPO相同(结合和激活EPO受体)，但其血清半衰期更长，体内效力更强。另一种长效促红细胞生成剂是甲氧基聚乙二醇-依泊汀β(甲氧基PEG- epoetin β)。静脉注射甲氧基PEG-epoetinβ的半衰期为130-140小时。Darbepoetin α和甲氧基PEG-epoetinβ的体内存活时间延长，部分原因是EPO-R结合亲和力降低【Front Horm Res. 2016;47:115–127】。 EPO模拟肽是约20个氨基酸的合成环肽，通过EPO-R发出信号，但与EPO无序列同源性。临床上最先进的产品是peginesatide，一种两种EPO模拟肽的聚乙二醇化同型二聚体，最初在美国被批准用于治疗患有慢性肾衰竭的贫血患者，但在几名患者发生致死性急性超敏反应后随后被召回【Nephrol Dial Transplant. 2015;30:553–559】。 Sotatercept (ACE-011)是一种新型重组促红细胞生成蛋白。由激活素II型受体的细胞外部分和人免疫球蛋白G1的Fc结构域组成。在一项临床I期研究中，单次静脉注射Sotatercept被证明可增加血红蛋白水平、RBC数量和血细胞比容【J Bone Miner Res. 2009;24: 744–752】。然而，对Sotatercept或类似物对红细胞生成影响的潜在机制仍知之甚少【Front Horm Res. 2016;47:115–127】。 EPO基因(染色体7q22)的表达受几种转录因子的控制，包括抑制EPO表达的GATA-2。GATA拮抗剂是有机小分子化合物，防止GATA-2抑制促红细胞生成素启动子。GATA拮抗剂可能在运动中被误用，因为已证明它们可增加小鼠中的EPO浓度、血红蛋白水平和耐力表现，但尚未报告人类研究【Front Horm Res. 2016;47:115–127；Int J Sports Med. 2007;28:928–933】。 缺氧诱导因子(HIF)稳定剂，如α-酮戊二酸（α-ketoglutarate）竞争剂，通过增加EPO在肾脏和肾外部位的表达来刺激红细胞生成。与重组蛋白相比，HIF稳定剂的优势包括口服给药途径。然而，HIF除能激活EPO外，还能激活1000多个基因，包括参与肿瘤生长的蛋白基因，如血管内皮生长因子。一些HIF激活的基因编码的蛋白质可能提高体能，而不受红细胞生成刺激的影响【Front Horm Res. 2016;47:115–127】。 EPO基因转移在理论上是可能的，但在医学上几乎没有进展。体内同种异体EPO转移可引起免疫反应。此外，抗血小板研究提供了特异性扩增无内含子DNA序列的技术，从而可以检测血液中的少量转基因DNA【Gene Ther. 2011;18:225–231】。通过使用从体外培养物转移到个体中的转染的自体或异体细胞进行离体EPO转移。已在临床试验中对自体离体方法进行了研究【Blood. 2005;106:2280–2286】。然而，即使经过多年的研究，该方法进展甚微，也没有超越临床试验阶段。总而言之，由于技术上的困难，使用促红细胞生成素进行基因兴奋剂可能不会应用于体育运动，至少目前不会【Front Horm Res. 2016;47:115–127】。 不良反应 人为提高血红蛋白水平可能会产生危险的后果。耐力训练会导致血浆容量增加，与此相反，rhEPO的给药会选择性增加红细胞质量。如果血细胞比容超过0.50，血液粘度和心脏后负荷会显著增加。红细胞压积大于0.55的红细胞增多症的主要风险包括心力衰竭、心肌梗死、癫痫发作、外周血栓栓塞事件和肺栓塞【Sports Med. 2007;37:389–391】。此外，EPO停药可能与新细胞溶解有关——即红细胞压积升高时年轻红细胞溶血【J Investig Med. 2001;49:335–345】。 发现 体育当局在1990年禁止使用EPO，现在任何类似物或模拟物也被列入世界反兴奋剂机构(WADA)的禁用物质清单。检测EPO误用的挑战为多种策略的提出提供了支持【Bioanalysis. 2012;4:1565–1575】。标记方法依赖于一些血液学和血清参数的测量，以及它们与人群或个体限值的比较【Hormone Use and Abuse by Athletes. New York: Springer; 2011:151–161】。由Parisotto等开发了一种基于五种血液参数(包括网织红细胞压积、血清EPO、血细胞比容、可溶性转铁蛋白受体和巨红细胞百分比)测量的间接检测【Hematologica. 2000;85:564–572】。开发了两种模型。“on”模型使用所有参数来检测EPO的近期使用情况。“off”模型使用三个参数来检测EPO的使用，具有更强的回顾性【Hormone Use and Abuse by Athletes. New York: Springer; 2011:151–161】。间接方法检测rhEPO的优势在于其对不同类型的类似物和模拟物的普遍覆盖，这是一个明显扩展的领域。 直接区分内源性和rhEPO最有效的方法可能是基于这两类分子之间存在的糖基化差异【J Chromatogr B Biomed Appl. 1996;687:189–199】。1995年，Wide等首次提出了一种能够分离血液和尿液中这两类分子的方法【Med Sci Sports Exerc. 1995;27:1569–1576】。该技术是可靠的，因为它能够清楚地识别尿液和血液中是否存在rhEPO。然而，尽管只要生物样本是在最后一次注射rhEPO后24小时内采集的，所提出的方法就很有效，但它对注射后采集的样本的敏感性似乎要低得多。 2000年6月——悉尼奥运会前几周——Lasne等在《自然》杂志上发表了一项创新性试验，该试验是基于在聚丙烯酰胺凝胶上对尿EPO异构体进行等电分离，然后进行双印迹处理【Nature. 2000;405:635；J Immunol Methods. 2003;276:223–226】。在过去10年里，这项试验已被用于几种重组EPO形式，如darbepoetin-α，其异构体位于凝胶的最酸性部分，epoetin-δ，或最近的通用(生物仿制药)或“拷贝”EPO。 糖皮质激素 糖皮质激素(GCs)在发现其强效抗炎作用后，于20世纪30年代和40年代首次得到纯化和生产【Clin J Sport Med. 2005;15:370–375】。GCs广泛用于医学，并在几种慢性炎性疾病和其他疾病中显示出无可争议的治疗潜力。 GCs还广泛应用于运动医学，用于治疗哮喘和急性损伤等疾病。然而，它们在运动中的某些条件下(炎症只是一种次要反应)的有益作用仍有待验证【Br J Sports Med. 2006;40:i48–i54】。 根据《世界反兴奋剂条例》，禁止所有口服、直肠、静脉和肌内给药的GCs，其医疗用途需要标准治疗用途豁免。通过所有其他途径给药GCs需要一个简短的治疗用途豁免，但皮肤病学制剂除外，这是不被禁止的【Br J Sports Med. 2006;40:i48–i54】。由于GCs的复杂性，确定其医疗用途和滥用之间的界限一直是反兴奋剂组织面临的挑战。 在20世纪60年代首次将GCs用作提高成绩的药物【Clin J Sport Med. 2005;15:370–375】。关于运动员，GCs最疑似的全身作用是通过刺激糖异生和动员氨基酸和脂肪酸产生能量。心血管表现可能增加是一个有争议的问题，因为没有证据表明这种影响。因此，数十年来全身性GCs一直被误用以增强机能表现，并且它们曾经属于体育运动中最常用的兴奋剂物质组【Br J Sports Med. 2006;40:i48–i54】。事实上，使用和滥用GCs的预期效果是多方面的:大脑GC受体的神经刺激效应可以减弱疲劳的中枢印象，抗炎和镇痛效应可以抑制努力时的肌肉疼痛感觉并提高疲劳阈值【Endocrinol Metab Clin North Am. 2010;39:107–126】。 很少有研究考察GCs对运动成绩的影响。Duclos对科学文献进行的广泛审查显示了两类结果:支持人类行为与皮质类固醇使用之间无关系假设的研究(阴性研究)和支持人类行为与皮质类固醇使用之间有关系假设的研究(阳性研究)【Phys Sportsmed. 2010;38:121–127】。 在人GC给药的机能增强作用方面发现的不一致可能归因于【Phys Sportsmed. 2010;38:121–127】： (1)GC给药剂量、途径和模式(急性或短期)； (2)测试的运动类型、持续时间和强度(次最大值、最大值)； (3)参与者(经过高度训练或专业与娱乐训练的)； (4)饮食的差异，例如实验是否是食物控制的以及受试者是否禁食； (5) 联合或未联合GC摄入与强化训练。 值得注意的是，“阴性研究”报告的数据主要来自急性GCs给药。使用更高剂量的GCs和/或更长给药时间进行的动物和人类研究(阳性研究)根据科学证据阐明了GC的作用，并明确证明了GCs对动物和人类均具有麦角作用【Phys Sportsmed. 2010;38:121–127】。 不良反应 GCs具有多效性作用，引起多种不良作用，特别是在较高剂量和较长时间内，如骨质疏松症、胰岛素抵抗和心血管疾病(如高血压和动脉粥样硬化)【Lancet. 2005;365:801–803】。此外，GCs停药后可出现一种主要(可能危及生命的)并发症:急性肾上腺功能不全。 发现 GCs给药的检测因人体自然产生这些类固醇而变得复杂。几个研究组已描述了使用液相色谱/质谱分析内源性GC尿代谢产物的方案和筛选方法。一些方法允许分析世界反兴奋剂组织禁止名单中大多数类别的大量分析物，包括合成代谢剂、β2-激动剂、激素拮抗剂和调节剂、利尿剂、兴奋剂、麻醉剂、糖皮质激素和β-阻滞剂，并在满足世界反兴奋剂机构敏感性要求的情况下进行分析【J Chromatogr A. 2013;1288:82–95】。 全文约26000字 陈康 2022-09 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？  |
|
|
