​高血糖的药物治疗——《中国2型糖尿病防治指南（2020年）》

2型糖尿病（T2DM）患者的表现具有多面性，可表现为超重或者肥胖，亦可合并有严重的并发症和心血管疾病，或者表现为β细胞功能下降，并且病程可能不断进展。因此，药物治疗显得较为复杂，需要实时调整治疗方案。

药物治疗的一般原则是尽可能安全地将血糖恢复到接近正常水平，同时避免低血糖，尽量减少对体重的不利影响和潜在的药物相互作用，并遵守其他必要的注意事项和禁忌症。关于高血糖的治疗路径请见代谢网推文：2 型糖尿病综合控制目标和高血糖的治疗路径——《中国2型糖尿病防治指南（2020年）》详解（6）。

二甲双胍为标准的初始治疗药物，对于大多数患者而言，最终需要2-3种口服药物才能控制血糖。对于高血糖症状比较明显，比如体重较轻的新诊断T2DM 患者，《中国2型糖尿病防治指南（2020年）》相对比较积极，“如果HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L伴明显高血糖症状，可以实施短期胰岛素强化治疗，时间为2周到3个月”。

药物选择原则

在选择药物的时候要从以下几个方面进行考虑：

01作用机制

对于肥胖型患者（腹型肥胖常合并胰岛素抵抗），在没有禁忌症的情况下，优先选择能够降低体重的口服药物，比如二甲双胍、胰高血糖素样肽‑1（GLP‑1）受体激动剂和钠‑葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。对于β 细胞分泌功能严重受损的患者，只有胰岛素才能很好的控制血糖。

02疗效

降糖是硬道理。UKPDS, ADVANCE, ACCORD, VADT, DCCT等研究显示：降低血糖能够减少慢性并发症。不同类型降糖药物降低糖化血红蛋白（HbA1c）的幅度稍有差别，并且随着时间的延长，单一药物均会逐渐失效。当HbA1c超过个体化控制目标1.5％时，大部分患者需要双药口服联合才能使HbA1c达标。胰岛素的降糖效果最强，当口服降糖药效果不佳或存在口服药使用禁忌时，仍需使用胰岛素。

03低血糖风险

胰岛素皮下注射是糖尿病患者低血糖最最常见的诱因。以刺激胰岛β细胞分泌胰岛素为作用机制的磺脲类药物和格列奈类药物也容易造成患者发生低血糖。其他类型的降糖药物在单独使用时，很少造成低血糖。

04心血管结局

降糖药物对于心血管并发症的作用差异较大，这造成了它们在高血糖治疗路径中的差异（高血糖的治疗路径详见代谢网推文：2 型糖尿病综合控制目标和高血糖的治疗路径——《中国2型糖尿病防治指南（2020年）》详解（6））。比如新的临床试验显示了SGLT2抑制剂对糖尿病患者合并心力衰竭或者慢性肾脏病的益处（详见代谢网推文：SGLT2抑制剂在糖尿病和非糖尿病患者中的应用）。

因此“无论HbA1c 水平是否达标，T2DM患者合并ASCVD、ASCVD高风险、心力衰竭或慢性肾脏病，建议首先联合有心血管疾病和慢性肾脏病获益证据的GLP‑1RA或SGLT2i。”

本章主要讲述了几大类降糖药物的作用机制、疗效、副作用等等。降糖药主要有以下9种。另外几种降糖药物比如考来维仑，溴隐亭，普兰林肽等，因未在中国上市，故未纳入指南的范围。各种降糖药物的特点详见下表。

病例思考

接下来我们从一病例讨论口服降糖药物二甲双胍的使用。

40岁男性，有糖尿病家族史，第二次复诊，3个月前诊断为2型糖尿病，当时具有典型的症状（多尿和烦渴）和龟头包皮炎。当时患者体重102 kg，体重指数为33.6 kg/m2。他在办公室工作，长时间坐着，每天抽大约 30支烟。每周饮啤酒2-3次，每次2-3杯。第一次就诊时他的动脉血压为140/80 mmHg，糖化血红蛋白(HbA1c) 为10%，空腹血糖为11.1 mmol/L，总胆固醇为7.6 mmol/L，甘油三酯为4.52 mmol/L。医生曾经建议他遵循 1,700 千卡的饮食并开始锻炼，并进行心血管系统检查（运动压力测试、颈动脉超声）、24 小时尿白蛋白排泄和血清 TSH 测量。

每天服用阿司匹林，通过饮食和运动，减掉 了9 公斤体重。最近一次血压是130/80 mmHg，空腹血糖7.2–7.8 mmol/L，餐后血糖10.6–11.7 mmol/L，HbA1c是8.9%，总胆固醇5.5 mmol/L 和甘油三酯 2.3 mmol/L。24小时尿白蛋白排泄率和血清TSH为在正常范围内。症状完全消失。他稍微减少了吸烟量，停止了喝啤酒。

在检查他的饮食和一般健康状况后，医生建议他在午餐时口服二甲双胍850 mg的剂量。此外，还处方了他汀类药物调脂，并向他指出了戒烟的重要性。

通过这个病例，我们可以思考以下几个问题：

01 为什么向这位患者推荐二甲双胍？

该患者未能通过饮食和锻炼将血糖降低到理想水平，这是二甲双胍作为单一疗法的适应症，尤其对肥胖患者更为适用，因为二甲双胍不会增加体重（其他某些降糖药物可以导致体重增加）。当然，不仅仅是肥胖的患者，对于瘦小的糖尿病患者，二甲双胍也能够有效得降低血糖。

考虑到患者存在动脉粥样硬化的危险因素（肥胖、吸烟、久坐的生活方式、高脂血症），尽管二甲双胍并没有相应的适应症，但它似乎对许多代谢综合征的参数（胰岛素抵抗综合征）有益。比如降低空腹高胰岛素血症，改善血脂状况，并具有一定的抗血栓形成作用，降低 PAI-1、纤维蛋白原和血小板聚集。

在 UKPDS 研究中，二甲双胍就是作为超重2型糖尿病患者单药治疗的初始给药方案。与具有相同长期降糖作用（随访 10 年）的磺脲类药物或胰岛素相比，二甲双胍减少了大血管并发症，增加患者的生存率。

02 在这位患者中给予二甲双胍预期的效果是什么？二甲双胍的作用机制有哪些？

预计血糖降低 2.8–3.3 mmol/L ，HbA1c 降低 1.0-1.5%。各种临床研究表明初始血糖水平越高，二甲双胍降低血糖的幅度越大。对餐前血糖降低的幅度要超过餐后血糖降低的幅度。

二甲双胍的作用需要依赖胰岛素。二甲双胍通过减少肝脏糖异生降低空腹高血糖，增强胰岛素在肝脏中的作用。它还通过动员葡萄糖转运蛋白来增加肌肉对葡萄糖的摄取。细胞对葡萄糖的摄取增加与糖原合成酶活性增加和糖原储存增加有关。二甲双胍还抑制脂肪酸氧化，并降低高甘油三酯血症。在肠道中，二甲双胍增加葡萄糖的代谢，从而降低血糖，并有助于稳定体重。然而，二甲双胍的确切作用机制尚不完全清楚。也许与激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）有关。

03 二甲双胍可以与哪些降糖药合用？

二甲双胍可以与所有其他抗糖尿病药物联合使用。所以目前有很多包含二甲双胍的复方制剂。但是二甲双胍与其他降糖药合用可引起低血糖，所以需要比单用时更严密的监测血糖。药物相互作用方面，西咪替丁竞争性抑制二甲双胍的肾小管排泄，因此会增加血液中二甲双胍的浓度。

04 二甲双胍给药的禁忌症是什么？

双胍类药物禁用于肾功能不全［血肌酐水平男性>132.6 μmol/L（1.5 mg/dl），女性>123.8 μmol/L（1.4 mg/dl）或估算的肾小球滤过率（eGFR）<45 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹］、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。造影检查如使用碘化对比剂时，应暂时停用二甲双胍，在检查完至少48 h且复查肾功能无恶化后可继续用药。

这位患者频繁的饮酒史，给二甲双胍的使用造成了一定的困扰。在增加到850mg 每天两次后，患者诉上腹痛，多在服用二甲双胍后的半小时出现。那么，上腹痛是二甲双胍的副作用吗？

二甲双胍的副作用主要来自消化系统。它会导致上腹痛、恶心、厌食、口中有金属味、胀气和腹泻。一些患者抱怨容易疲劳的感觉。副作用在治疗开始时更为常见（一些作者报告的发生率为 30%），但它们通常会在几天后或暂时减少剂量后消退。据报道，接受二甲双胍治疗的患者中有 5% 至 10% 因其副作用（主要是腹泻）而被迫停药。

这位患者的上腹痛也可能是由于他服用了阿司匹林或他汀类药物所致。此外，吸烟会导致胃炎。

在使用二甲双胍血糖控制良好两年后，患者仍未戒烟，血脂仍然异常。他再次复诊时看上去很虚弱，告诉医生自己最近因为急性心肌梗塞住院治疗。他现在使用胰岛素治疗。患者可以再次开始使用二甲双胍吗？

如前所述，二甲双胍在任何缺氧情况下都是禁忌的，例如慢性充血性心力衰竭，这会导致乳酸产生增加。最近发生的心肌梗死，除非伴有血流动力学不稳定的心功能不全，否则并不再认为是二甲双胍给药的禁忌症。既往的指南曾经不支持给予心肌梗死6个月内的患者二甲双胍。

文/中山大学附属第一医院 副主任医师 苏磊

责编/Jane 

病例出处：

Diabetes in Clinical Practice: Questions and Answers from Case Studies. Nicholas Katsilambros et al.# 2006 John Wiley & Sons, Ltd.