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（本文作者：解放军总医院内分泌科 陆菊明）
近年来,国内外糖尿病研究取得了很大进展,提出了糖尿病新的发病机制、诊断方法和治疗策略,尤其是通过循证医学研究在如何全面、客观、个体化处理高血糖等代谢异常方面形成了新的观点。本文对此进行简要回顾,并提出军队在“十二五”期间的重点发展方向。
1 国外糖尿病研究进展
1.1 基础研究
有研究证实,1 型糖尿病是自身免疫性疾病,由于遗传易感性、诱发因素等导致抗胰岛自身抗体产生β, 细胞数量减少、功能减退,因此患者最终发展成显性糖尿病。Barker 等确定了与1 型糖尿病相关的风险因子,通过这些风险因子对1 型糖尿病进行预测,准确性超过80 %,他们还提出了一个三联复合体模型:即胰岛素分子、抗原提呈细胞(APC)及T 细胞受体(TCR) ,指出该复合体是1 型糖尿病发病的基础,只要改变其中任何一个成分,就有可能阻止1 型糖尿病的发生。
血糖波动是独立于糖化血红蛋白(HbA1c )之外的糖尿病慢性血管并发症危险因素。自DCCT 研究后,血糖波动与糖尿病慢性并发症的关系逐渐成为国内外临床及基础研究的热点。间歇性高糖实验可以诱导人脐静脉内皮细胞、人肾近曲小管细胞和肾皮质成纤维母细胞及人外周血单个核细胞产生一系列损伤效应:包括细胞凋亡加速,转化生长因子-β1 (TGF-β1 )和胰岛素样生长因子结合蛋白-3 ( IGFBP-3) 等细胞因子分泌活跃,胶原合成增加,氧化应激活化并引起基因表达的病理性改变等。氧化应激、炎症反应和血管内皮细胞功能受损等是血糖波动导致并发症的重要机制。
1.2 国际多中心临床研究
2008 年以来,多项大型循证医学研究报告相继发表,如强化血糖控制与糖尿病血管转归(ADVANCE)、控制糖尿病患者心血管危险因素(ACCORD)、美国退伍军人糖尿病研究(VADT)、英国前瞻性糖尿病(UKPDS) 后续研究、DCCT/ EDIC 后续研究、Steno-2 研究、危重患者的血糖管理(NICE-SUG-AR)等,上述研究结果对糖尿病的治疗策略产生了巨大影响,并引起了糖尿病强化血糖控制目标能否保护大血管病变的全球性争论。
ADVANCE 、ACCORD、VADT 三项研究以强化血糖控制为主要手段,预设的HbA1c靶目标值分别为小于6.5 %、6.0 %和6.0 %,期望通过强化降糖达标来证明是否能给病程相对较长或有心血管并发症的2 型糖尿病患者带来心血管益处。其中ADVANCE 研究中1/ 3 左右参与者为中国糖尿病患者。三项研究结果显示,强化组实际HbA1c水平分别为6.5 %、6.4 %和6.9 %,均低于1998 年UKPDS 控制结果(7.0 %) ,其中ADVANCE 强化降糖组降低了糖尿病微血管病变,但VADT 研究表明强化治疗并没有降低总体死亡率,而ACCORD 研究显示强化治疗增加了总体死亡率,因此提前终止了研究。2009 年,研究者对ACCORD 和VADT 研究数据又进行分析,发现即使在强化治疗组内,更好的血糖控制有助于降低死亡风险,第1 年内HbA1c能够轻松、平稳、持续地保持在7 %以下的患者死亡率低于不能达到或不能保持在7 %以下的患者。VADT 研究数据分析显示,诊断糖尿病后15 年内开始强化治疗的患者,死亡风险可以降低,而在诊断后16～20 年才开始强化治疗并不能获益,诊断后20 年以上才开始强化治疗的患者死亡风险增加,表明强化治疗所带来的获益与糖尿病病程有关,越早开始获益越大,且糖尿病病程越长,HbA1c越难控制,低血糖发生率、合并症及死亡风险越高。2008 年公布的UKPDS 后续研究结果也是支持早期强化血糖控制的。研究显示,尽管当初接受强化治疗的糖尿病患者在此后的10 年中未进行强化血糖控制,HbA1c控制情况与常规组逐渐趋于一致,但心肌梗死和全因死亡的发生率均显著降低。DCCT 的后续研究EDIC 也显示10 年后大血管病变显著减少。这些结果提示,在糖尿病早期针对血糖的强化治疗可以在后期获得大血管病变风险下降的益处,即控制血糖后,短期内见不到大血管病变的获益,这种保护作用发生在一段时间以后,有“延后效应”。对其可能的解释是高血糖的“代谢记忆效应”。除高血糖外,高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、肥胖等因素也参与了心血管病变的发生,因此,心血管病变的防治不能单纯依靠血糖的控制,应进行综合治疗,Steno22 研究证实了这一点。由此可见,血糖控制对心血管具有保护作用,但高血糖的控制越早越好;须根据患者的年龄、伴发疾病情况进行个体化降糖策略;应控制高血糖以外的心血管危险因素,包括生活方式干预、高血压、血脂紊乱、高凝状态等。
危重患者严格控制血糖(血糖范围4.4～6.1mmol/ L) 曾经是许多国家的糖尿病指南所强调的,但2009 年NICE-SUGAR 研究对6104 例内外科综合性的危重患者进行的研究显示,强化血糖控制组(4.5～6.0mmol/ L) 低血糖发生率为6.8 %,较常规血糖组(8.0～1.0mmol/ L)低血糖发生率(0.5 %) 明显增高,死亡率也增加(P = 0.02) 。这一结果对ICU 危重患者的血糖控制目标提出挑战。目前认为危重患者的血糖控制范围应为7.8～10.0mmol/ L 。
1.3 糖尿病诊断和管理
2009 年美国糖尿病协会(ADA) 、国际糖尿病联盟(IDF) 和欧洲糖尿病研究协会(EASD)共同提出了将HbA1c的测定用于糖尿病诊断的可能性。HbA1c的优点是测定值比较稳定,能反映过去一段时间的血糖平均水平,且测定方便,受试者不需要空腹,其缺点是如患者存在肾功能不全、严重贫血或溶血性贫血等,则会影响HbA1c的测定,且费用相对较高,在经济不发达地区无法开展。该共识还推荐将诊断糖尿病的切点定为HbA1c 6.5 %,依据是该切点正好是视网膜病变风险开始陡然升高的位置。因此,2010 年ADA 指南已把HbA1c作为诊断标准之一。
血糖监测是糖尿病管理中的重要组成部分,自我血糖监测(SMBG)和HbA1c都存在一定局限性,近年来发展的动态血糖监测(CGM)技术成为传统血糖监测方法的有效补充。CGM 可以提供连续、全面、可靠的全天血糖信息,分析血糖波动趋势,发现不易被传统监测方法所检测的高血糖和低血糖,并用于指导患者的治疗,目前在临床上逐渐得到了推广和应用。研究显示,与传统的每日多次血糖测定相比,使用动态血糖监测能够更好地控制HbA1c水平。研究显示胰岛素强化治疗的1 型糖尿病成年患者使用CGM有助于降低HbA1c水平,对于儿童和青少年1 型糖尿病患者,使用CGM有助于血糖控制,在频繁发生低血糖尤其是无症状性低血糖的患者中应用价值更大。
1.4 治疗新方法
1.4.1 药物治疗
近年来2 型糖尿病的新药研究进展迅速。如肠促胰素相关药物、葡萄糖激酶激活剂、肾脏钠-萄糖转运子2(sodium dependent glucose transporter 2 ,SGL T2)抑制剂、抗IL-1β抗体等。其中肠促胰素相关药物的研究进展最快,胰升血糖素样肽-l (GLP-1)类似物和DPP-4 抑制剂两类药物具有良好的前景,动物和临床试验显示了两类药物的独特性能,有多方面的降糖作用。Defronzo 等通过对2 型糖尿病的病理生理机制进行分析后提出,2 型糖尿病发病不仅存在胰岛β细胞的胰岛素分泌缺陷、肌肉组织葡萄糖摄取减少以及肝糖输出增加等方面的异常,外周组织器官也参与了糖尿病的病理生理过程。脂毒性、肠促胰素减少、胰升糖素不适当增加、肾近曲小管细胞SGL T2 表达异常以及中枢神经递质的功能失常等使治疗2 型糖尿病需要多种药物联合以纠正多种病理生理缺陷,因此,他们对首次诊断为2 型糖尿病患者提出了新的治疗模式,即调整生活方式+ 三种药联用(TZD + 二甲双胍+ GLP-1) 。新模式的主要目的是保护β细胞,无低血糖和无体重增加风险,可使血糖长期维持在理想范围。
1.4.2 手术治疗
2009 年ADA 指南中增加了关于肥胖的糖尿病患者可以考虑胃手术治疗,这是因为有不少证据提示明显肥胖的糖尿病患者手术治疗后血糖可得到显著改善,甚至可以达到临床治愈,这为肥胖型糖尿病患者带来了新的希望。对BMI ≥35kg/ m*2 的成年2 型糖尿病患者,特别是通过改变生活方式结合药物治疗难以控制血糖者,可考虑施行胃手术;对BMI 介于30～35kg/ m*2 的2 型糖尿病患者的血糖控制可能有益,但缺乏证据。目前胃手术给2 型糖尿病患者带来的长期益处、其效益2风险比以及手术自身的风险等问题,需要通过与以药物和生活方式相结合的最佳治疗方案进行随机对照试验来验证。
2 国内糖尿病研究进展
2.1 国内糖尿病流行病学
2007 - 2008 年在中华医学会糖尿病学分会的组织领导下,对国内14 个城镇20 岁以上人群中的4 万多人进行了调查,结果显示糖尿病的患病率为9.7 %,糖尿病前期为15.5 %。这一结果比较客观地反映了我国目前糖尿病的患病率情况,这也表明我国是糖尿病患者数最多的国家。这一数据与生活在海外富裕地区的华人糖尿病患病率相近,说明华人是糖尿病的高危种族。
2.2 糖尿病预防研究
大庆糖尿病预防研究评估了20 年前曾对糖尿病前期患者进行强化生活方式干预的后续效应。结果显示,未进行干预的糖尿病前期人群93 %发展为糖尿病,而6 年生活方式干预组20 年后发生糖尿病的危险度下降43 %,全组发生糖尿病时间平均可以推迟3.6 年。
2.3 1 型糖尿病研究
中国人的成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA) 多中心研究主要分3 个阶段进行,试图了解LADA 的患病率,总结患者的临床特征,并进一步进行分型诊断、探讨病因和制定治疗方案。
2.4 2 型糖尿病早期强化治疗
将382 名空腹血糖7.0～16.7mmol/ L 的初发糖尿病患者随机分配到胰岛素强化治疗组(分为CSII 和多次皮下胰岛素注射)或口服降糖药治疗组进行高血糖的初始纠正治疗。在血糖恢复正常并维持2 周后停药,患者只进行饮食控制和锻炼。经过长期观察发现,胰岛素强化治疗组的患者达到血糖控制目标的人数比口服降糖药治疗组多,时间也更短。同时,患者1 年后的高血糖缓解率与口服降糖药治疗组相比明显提高。结果证明早期强化使用胰岛素治疗能使首次确诊的2 型糖尿病患者β细胞功能更好地恢复并得到维持,获得更好的疗效。这是对传统糖尿病治疗模式的挑战,同时应关注其远期效果。
2.5 中国糖尿病指南的制定
2007 年版《中国2 型糖尿病防治指南》的特点:一是糖尿病的诊断采用WHO 1999 年标准。空腹血糖受损的切点为6.1mmol/ L ,这是考虑到空腹血糖受损下调到5.6mmol/ L 的证据尚不充分。二是强调三级预防。一级预防的重点是高危人群;对糖尿病前期人群提倡强化生活方式干预,难以进行者,可考虑使用药物。首次确诊患者的治疗路线图要依据中国的肥胖标准确定首选治疗药物。血糖控制目标采用IDF、EASD和国际糖尿病联盟西太平洋区(IDF2WPR)的标准,HbA1c目标设定为<6.5%,同时特别强调目标的个体化血糖控制。
3 军队糖尿病研究进展
3.1 糖尿病及代谢综合征的早期诊断及预防
解放军总医院内分泌科开展药物预防糖尿病研究,用二甲双胍和阿卡波糖早期干预治疗可防止IGT 发展为糖尿病,在此基础上开展的糖尿病前期综合干预可以预防糖尿病。
3.2 国际和国内多中心合作研究
“十一五”期间,几十项国际和国内多中心合作研究得到开展。其中解放军总医院作为中国区负责人的研究有8 项。从早期糖尿病转归的药物干预、糖尿病的胰岛素等药物强化治疗、并发症的防治等多个方面观察了糖尿病发病规律和药物治疗的合理性,为国际和中国糖尿病治疗指南的制定提供了依据。
3.3 糖尿病微血管并发症的发病机制研究
近几年解放军总医院研究发现同型半胱氨酸和游离脂肪酸在糖尿病血管病变的发生中有重要作用,在国内较早地研究了同型半胱氨酸与2 型糖尿病及其慢性血管并发症的关系。长征医院对2 型糖尿病周围神经病变机制的研究以及周围神经病变标志物与早期诊断指标的建立及治疗方案的优化在国内领先。南京军区总医院内分泌科有关调控核因子κB 等炎性因子对糖尿病并发症的防治进行了深入研究。广州军区在糖尿病血管并发症实验、分子遗传学与临床方面的研究有多项新的发现。
3.4 糖尿病足病的研究和诊治
解放军306 医院和空军总医院多年来从事糖尿病足的临床研究与治疗,对糖尿病足的处理积累了丰富的经验,所处理患者的数量和治疗效果方面都处于国内领先水平。从2005 年起,解放军306 医院糖尿病中心每年与悉尼大学Royal Prince Alfred 王子医院糖尿病中心联合召开北京国际糖尿病足与相关疾病论坛。
4 “十二五”期间军队糖尿病研究方向
2 型糖尿病是最常见的内分泌代谢性疾病,严重危害人们的健康,仍是今后本学科研究的重点。糖尿病研究内容广泛,其诊断和治疗需要与营养、生化、影像学、外科等相关学科进行广泛合作。
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