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作者：中国人民解放军总医院 母义明 2004年，甘精胰岛素（来得时）在我国重磅上市，成为我国第一支真正意义上的长效胰岛素，此后便开始了其与我国糖尿病管理共同发展的历程。既往，对于糖尿病患者接受胰岛素治疗是否会导致心血管疾病（CVD）加速发展一直存在争议，2012年，甘精胰岛素初始干预转归研究——ORIGIN研究在第72届美国糖尿病学会（ADA）年会上重磅公布，研究纳入1.2万例糖尿病前期和早期糖尿病患者、随访6.2年的结果证实了甘精胰岛素长期治疗的安全性与有效性，其不增加患者的CVD及癌症发生风险，成为糖尿病治疗领域的里程碑式研究。 结合糖尿病治疗理念，ORIGIN研究针对临床实际问题开展 ORIGIN研究是一项旨在评估甘精胰岛素对糖尿病前期及新发的糖尿病患者治疗有效性与安全性的大型国际多中心临床研究，其在全球范围内的40个国家和地区，共纳入12537 例≥50岁、具有CVD的糖尿病前期、糖尿病早期患者，采用2×2析因设计，随机接受①甘精胰岛素[滴定剂量以达到空腹血糖（FPG）≤5.3 mmol/L]或标准治疗；②ω-3多聚不饱和脂肪酸（FA）或相应安慰剂治疗（图1）。研究设置了两个主要研究终点，第1主要复合终点为CV死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中；第2主要复合终点为CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血运重建及因心衰住院。
图1 ORIGIN研究设计 对于ORIGIN研究人群的选择，主要是基于当初的治疗理念，认为糖尿病应早控制、早达标，并长期达标才能使患者获益。即便是到现在，这一理念也是被广泛认可的，即如果从糖尿病诊断开始，患者即能持续控制血糖达标，那么就可以将高血糖带来的危害降至最低；而控制达标的时间越往后推迟，那高血糖所导致的不良结局就会明显增加，包括并发症及死亡。 因此，强调糖尿病早期并且长期的控制非常重要，特别是对于年轻的患者。 另外，ORIGIN研究还有一部分患者是糖尿病前期人群，当然这只是研究探索性的部分，旨在评估在糖尿病前期人群中，良好控制血糖是否可以减少糖尿病的发生。虽然直到现在，临床也没有强调要用胰岛素来预防糖尿病的转化，但我认为这一研究设计想要传达的主要理念就是，让糖尿病前期患者的血糖安全平稳的达标，有助于减少糖尿病发生风险。 另外，研究平均随访6.2年，从这一点出发，ORIGIN研究也具有重要意义。事实上，在糖尿病领域，对于是否能做到长期安全有效地控制血糖，是存在疑虑的。因为既往包括胰岛素在内的降糖治疗手段，在控制血糖时最大的问题是低血糖；此外，胰岛素治疗还会带来其他的副作用，如体重增加；甚至曾有观点认为，胰岛素治疗可能会存在潜在的致肿瘤发生风险。因此，从胰岛素长期治疗的角度出发，ORIGIN研究结果能够说明很多问题。 ORIGIN研究强力证实应用甘精胰岛素可实现长期安全有效的血糖控制 ORIGIN研究最终有力地证实了甘精胰岛素的有效性与安全性，其是一种能够长期有效控制血糖达标，同时低血糖风险非常小的胰岛素。 分析结果显示，甘精胰岛素治疗可长期平稳控制患者血糖，将FPG水平维持在5.2 mmol/L，HbA1c 6.2%。与标准治疗组相比，甘精胰岛素组患者的FPG和HbA1c水平更低，2年时两组的差异分别为1.6 mmol/L和0.3%（图2）。在低血糖事件方面，甘精胰岛素组严重低血糖事件发生率为1次/100患者-年。
图2 甘精胰岛素治疗6.2年，持续改善FPG及HbA1c水平 研究复合终点事件及其他终点事件相关结果如图3所示。两组患者在研究第1、2复合终点及死亡、微血管事件等方面均无明显差异。同样，在任何癌症及癌症死亡发生风险方面，两组同样无明显差异。
图3 研究复合终点事件及其他终点事件相关结果 此外，但研究还表明，把血糖控制达标，可使糖尿病转化率明显下降。结果显示，对于基线无糖尿病的患者（n=1456），与标准治疗组相比，甘精胰岛素组研究结束后3个月新诊断糖尿病的患者显著减少[30%对35%，比值比（OR）=0.80，95%可信区间（CI）为0.64~1.00，P=0.05]，提示长期平稳、安全有效地降血糖，可以防止糖尿病的发生。 我认为，ORIGIN研究最大的意义在于其是一项大样本、长期且血糖达标非常严格的临床研究。值得指出的是，在ORIGIN研究中，中国也有22个中心的400余例患者参与，这对我国临床医生认识基础胰岛素及其可发挥的作用提供了较大的帮助。 甘精胰岛素应用15年体会：经典的高品质药物 经过15年的临床使用，相信我国的临床医生也体会到了甘精胰岛素作为一种基础胰岛素类似物安全、平稳、长期降糖达标的特点，其是全球第一个长效基础胰岛素类似物，为临床长期管理血糖达标提供了有力武器，特别是其低血糖发生率远远低于既往已有产品，在全球范围内均得到了广泛认可。 可以说，在前期研究基础上，ORIGIN研究再一次证实了甘精胰岛素的卓越性。正所谓“高品质的产品改变人们的生活”，甘精胰岛素应该说是胰岛素领域一个经典的、高品质药物。也正是因为甘精胰岛素包括ORIGIN研究在内的系列临床研究，欧美指南在制定糖尿病胰岛素治疗策略时，首先推荐基础胰岛素类似物，直到目前，也依然主张以基础胰岛素为主的胰岛素治疗方案。 SACN.GLA.19.05.5774 |
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