基础胰岛素在临床应用中的改进

　　时立新

　　【提要】基础胰岛素在糖尿病患者的临床治疗中已成为糖尿病管理中的重要手段。然而临床上由于基础胰岛素使用时机的选择以及剂量调整等问题，往往使其给患者带来的临床获益并不尽如人意。笔者认为基础胰岛素在临床应用中尚有较大的改进空间。本文将就这一问题进行阐述。

　　【关键词】基础胰岛素;甘精胰岛素;早期应用;剂量调整

　　doi:10.3969/j.issn.1006-6187.2011.10.022

　　Therapeutic effect improvement Space in clinical use of basal Insulin

　　SHI Li-xin. Affiliated Hospital of Guiyang Medical College，Guiyang 550004，China

　　【Summary】Basal insulin has been used in the treatment of diabetes for many years, and has become a major approach in diabetes management because of their excellent effects. However, the clinical outcome of basal insulin is not always as satisfactory as our expected results due to the choice of initiation time, dose titration, and so on. The author believes there is still a great improvement space in clinical use of basal insulin, which will be discussed in this article.

　　【Key words】Basal insulin, Insulin glargine, Early insulin initiation, Dosage titration.

　　纳入ACCORD、ADVANCE、UKPDS、VADT研究的荟萃分析结果显示，严格降糖可降低糖尿病患者远期主要心血管事件发生风险;没有心肌梗死、卒中等大血管病史的糖尿病患者从强化降糖治疗中获益更明显[1]。早期严格、有效血糖控制具有远期心血管保护作用，这种后续效应对改善糖尿病患者预后具有重要意义。但实际调查显示，当患者开始加用胰岛素治疗时，其HbA1c>8%的情况已持续平均5年，HbA1c>7%的情况已持续平均10年之久[2]。在IDMPS调研中，有62.7%的亚洲T2DM患者HbA1c高于7%[3]。为实现血糖早期达标，ADA和EASD最新共识提出，如果T2DM患者接受生活方式干预及二甲双胍治疗后HbA1c仍>7%，即应启用基础胰岛素或磺脲类药物治疗[4]。而临床在使用基础胰岛素的问题上，并没有做到真正的早期应用，使用过程中也未根据患者血糖水平积极调整基础胰岛素用量。实践与指南推荐相距甚远的原因何在?目前限制基础胰岛素治疗获益的因素和改进的空间在哪里?

　　一、低血糖风险是胰岛素早期应用和剂量调整的主要障碍

　　在胰岛素治疗降糖达标过程中，低血糖风险尤其是夜间低血糖是不可忽视的重要问题，也是影响胰岛素早期应用和剂量调整的一个主要原因。低血糖可引起神经元、视网膜和肾脏等多种组织的损害，并可能诱发心肌梗死。研究表明，一次严重的医源性低血糖或由此引发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处[5]。低血糖的危害由此可见一斑。所以患者对低血糖的恐慌远远超过了对长期慢性并发症的惧怕，从而可能动摇患者及其家庭乃至医生对胰岛素强化治疗的信心[6]。

　　为此，医生都希望能够有质量地降低HbA1c，即在良好的血糖控制与低风险的低血糖之间取得平衡。这就需要选择一种可以有效降糖且低血糖发生危险较低的基础胰岛素。

　　1.理想的基础胰岛素：理想的胰岛素治疗策略应能够最大程度地模拟生理胰岛素分泌模式，基础胰岛素作用平稳覆盖全天24h，无明显峰值，避免空腹和餐前低血糖的发生，从而为更精细、安全地控制血糖达标打下坚实基础。2007版《中国2型糖尿病防治指南》指出，理想的基础胰岛素作用应该能覆盖全天24h，无明显峰值，避免空腹和餐前低血糖[7]。长效胰岛素类似物甘精胰岛素，在注射1~2h内起效，4h后作用达到稳定平台，并平稳持续作用24h，是目前符合指南推荐的一种基础胰岛素。

　　Treat To Target研究显示，与NPH相比，甘精胰岛素(终点剂量45U/d)夜间低血糖风险降低44%~48%[8]。荟萃分析也同样证实，甘精胰岛素[终点剂量32U/d(0.4U·kg-1·d-1)]与NPH剂量调整后疗效相当，但甘精组的夜间症状性低血糖(<2.0 mmol/L)风险较NPH组降低56%[9]。

　　甘精胰岛素疗效与安全性兼顾的优势在Hammer研究[10]和一项国内研究[11]中也得到了证实。Hammer研究[10]中观察了来自德国的5045例预混胰岛素+/-OADs治疗的T2DM患者，转换为甘精胰岛素+OADs治疗12周。终点时，甘精胰岛素剂量为(26.3±11.6) U，HbA1c下降1.1%;而3个月低血糖事件报告从入组前的1306例下降至16例。在杨文英等[11]对我国T2DM患者的研究中，选择80例接受过预混胰岛素联合口服降糖药治疗的T2DM患者，随机接受每日1次甘精胰岛素加格列美脲3mg 或每日2次预混胰岛素加格列美脲3mg ，治疗12周。终点时，两组达到同样的血糖控制，而甘精组安全性更高，相对预混组显著减少低血糖发生率，其中经证实的低血糖例次甘精组和预混组分别为21∶94(P<0.01)。

　　2.低血糖发生率低所带来的疗效提升：传统基础胰岛素治疗效果不理想的情况大多源于临床对其低血糖风险的担忧而未能定期根据患者血糖水平对剂量进行积极调整。而甘精胰岛素在良好的血糖控制与有效降低低血糖风险之间取得了更好的平衡，有助于在一定程度上解除临床实施胰岛素早期应用和剂量调整上的后顾之忧。Mullins等[12]进行的荟萃分析表明：在相同达标情况下(HbA1c=7%)，与NPH相比，接受甘精胰岛素的患者低血糖发生率更低;在低血糖发生率相同情况下，与NPH相比，接受甘精胰岛素的患者HbA1c水平更低;且HbA1c 控制水平越接近7%，甘精胰岛素在低血糖方面的安全性优势越明显。

　　二、简单的方案和明确的目标，有助于克服临床惰性

　　临床在需要加用胰岛素或调整胰岛素剂量时往往存在惰性[2]，使得胰岛素作为控制血糖的最有效武器未能充分发挥功效，所以治疗方案越简单、控制目标越明确，越有助于克服临床惰性从而取得良好血糖控制和更多收益。随着近年来糖尿病治疗领域循证医学研究的进展，越来越多的证据提示，FPG正常化(≤5.6 mmol//L)对于整体血糖水平、胰岛功能及心血管病变预后有着重要的影响。

　　FPG是餐后血糖升高的基础。ORIGIN研究的一个亚组中发现，采用甘精胰岛素将FPG控制在5.3mmol/L以下可将早期T2DM患者的餐后血糖波动控制到糖耐量正常者的水平[13] 。对于T2DM患者来说，无论HbA1c的范围是多少，FPG对HbA1c均有显著贡献率[14]。LANMET[15]研究表明，FPG与HbA1c接近线性关系，如将患者FPG控制到<5.6mmol//L，可促进HbA1c控制在<7%以内。

　　控制FPG在5.6mmol/L以下是恢复生理性胰岛素分泌模式的重要前提。Brunzell等[16]研究发现，FPG水平直接影响餐时胰岛素的分泌反应。当通过静脉输注葡萄糖使FPG在5.6~6.3 mmol/L(100-114mg/dl)时，第一相胰岛素分泌受损;当FPG>6.4mmol/L(115mg/dl)，第一相胰岛素分泌消失;但当控制FPG低于5.6mmol//L时，第一相胰岛素分泌处于正常水平。 第一相胰岛素分泌反应的缺失是T2DM患者主要的病理生理特点，通过控制FPG恢复第一相胰岛素分泌反应可使随后的胰岛素需求大大减少，起到节约胰岛素和减轻胰岛负担、保护胰岛功能的作用。可能会减少口服降糖药物的种类或剂量。

　　控制FPG对降低心血管事件风险也有重要意义。2010年Lancet杂志发表的一项对102项前瞻性研究的荟萃分析显示，与FPG3.90~5.59 mmol/L相比，FPG<3.90、5.60~6.09和6.10~6.99 mmol/L的冠心病相对风险分别为1.07、1.11和1.17[17]。因此将非低血糖高危人群的FPG控制到5.6 mmol/L以下是降低糖尿病患者心血管事件风险的先决条件。此外，早期使FPG正常化可减轻代谢紊乱所致的损害，特别是抑制游离脂肪酸(FFA)的动员，从而减少FFA带来的心血管事件风险。

　　鉴于FPG对于整体血糖水平、胰岛功能及心血管病变预后的积极影响，Treat-to Target[8]、LAPTOP[18]、LANMET[15]、ORIGIN[13]等多个国际研究都将FPG的控制目标设定在了5.6mmol/L以下。

　　三、积极调整基础胰岛素剂量全面实现空腹血糖达标

　　采用基础胰岛素治疗实现FPG正常化是进行个体化治疗达标的基石。而在临床使用中，根据患者的不同情况，积极调整胰岛素剂量是FPG达标的关键。

　　多项研究证实，FPG水平随胰岛素剂量的提高而降低。首先是Rosenstock等所做的一项研究。研究使用甘精胰岛素10U为起始剂量，根据患者的FPG状况、对治疗的反应和低血糖发生率每周对甘精胰岛素的剂量做出调整，调整采用2、4、6、8方案(即血糖在5.7~6.7 mmol/L之间加胰岛素2U，6.8~7.8 mmol/L之间加4U，7.9~9. mmol/L 之间加6U，大于10 mmol/L加8U)。治疗24周后，剂量达到45U， 终点时HbA1c达标，为6.9%，FPG也得到了良好的控制[19]。90%以上的患者依从性良好，提示此方案很容易被患者接受，容易实施。

　　IONW研究以6.7 mmol/L作为由于FPG控制目标，治疗过程中也没有积极调整胰岛素剂量，患者终点HbA1c=7.3%，未能达标，终点胰岛素剂量为27 U/d(0.28 U·kg-1·d-1)[20]。而INITIATE研究将4.0~5.5 mmol/L作为FPG目标，且在治疗过程中对患者的胰岛素用量进行了积极调整，最终实现了血糖控制达标，终点HbA1c=6.9%，终点胰岛素剂量为56 U/d(0.60 U·kg-1·d-1)[21]。可见恰当的FPG目标和积极的剂量调整对基础胰岛素的疗效起着至关重要的作用。

　　高基线患者同样可以通过积极的剂量调整实现血糖控制达标。一项为期48周的多中心(美国)、随机、开放、平行对照试验，在247例接受磺脲类或二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，比较用甘精胰岛素与吡格列酮的疗效。甘精胰岛素组患者入组时HbA1c为9.4%，经过48周积极的剂量调整，HbA1c降幅达2.5%，超过65%的患者实现血糖达标。在研究几个测试点甘精组FPG下降水平明显高于吡格列酮组，而且研究末组间的FPG差异达38.6mg/dl(P<0.001)[22]。

　　《中国2型糖尿病防治指南(2010年讨论版)》[23]指出，起始基础胰岛素剂量应强调足量，治疗过程中还应积极调整用量至FPG 达标。基础胰岛素起始推荐剂量为0.2 U/kg。临床根据患者FPG水平调整胰岛素用量，通常每3~5d调整1次，每次调整1~4 U，直至FPG达标。

　　毋庸置疑，在良好的血糖控制与有效降低低血糖风险之间取得平衡是T2DM胰岛素治疗的理想状态。T2DM患者在接受口服降糖药失效后，及时启用基础胰岛素治疗是兼顾疗效和安全、实现个体化治疗达标的首选之一。在接受基础胰岛素治疗时应积极调整剂量，实现FPG达标，进而控制HbA1c，降低并发症风险。期间通过严密监测血糖，以避免低血糖发生。

       参考文献略。详请见《中国糖尿病杂志》2011年第19卷第10期。