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为您专业评析 忍一时乳腺增生，退一步卵巢囊肿。 这，恐怕是当代女性面对各类压力时最常自嘲的的一句话。性别上与生俱来的差异——基因、激素，后天的社会环境——社会对待不同性别角色的方式，以及性别相关的行为都会一定程度上导致不同疾病，并影响其发生发展。 激素波动往往是影响女性疾病发生发展的最大风险因素，例如，青春期女孩在环境压力下发生创伤后应激障碍（PTSD）的风险是男孩的3倍；女性也比男性更易患老年痴呆症（即阿尔茨海默症, AD），这些疾病与内分泌变化密切相关。
本文的主题，乳腺增生同样如此。而权威期刊新英格兰杂志（NEJM）近期刊登一篇题为“Atypical Hyperplasia of the Breast — Risk Assessment and Management Options”的长达25年的随访研究，似乎带来了一个更让人担忧的消息—— 非典型乳腺增生的女性中，乳腺癌发病率接近30%。
【表1. 男女乳腺区别】
【图1. 不同时期乳腺变化】 乳腺增生症（HMGs）与乳腺癌 由于国内外有关非典型增生的术语多而杂，为统一定义和理解，《乳腺增生症诊断与治疗临床实践指南：中国乳腺外科学会（CSBrS）2021年实践指南》将这类非典型增生命名为“乳腺增生症（HMGs）”，并将其定义为一种非炎性、非肿瘤性的良性病变，由乳腺实质和间质发生不同程度的增生、恢复不全引起的乳腺结构紊乱。简单来说，乳腺要么增生过度，要么增生后无法复原。
（表2. HGMs不同类型，以上亚型可单独存在，可同时发生，不同亚型增生程度不完全一致）
【表3. HMGs与乳腺癌的区别】 对于一般的HMGs患者，临床的常规干预手段是定期监测，以及心理咨询、改变饮食和生活习惯等非药物治疗；对于伴随严重乳房疼痛的患者，可考虑使用溴隐亭、丹那唑、他莫昔芬等药物缓解疼痛。目前暂无充分证据证明某种药物可扭转HGMs的病理学改变。 一般来说，HMGs不推荐手术干预。但在《乳腺增生症诊断与治疗临床实践指南：中国乳腺外科学会（CSBrS）2021年实践指南》中，还强调了不容忽视的一点：“抗利尿激素增高或一级亲属有乳腺癌病史的患者是乳腺癌高危患者，应积极预防，包括定期随访、药物治疗、手术干预。” 看到这里，不难了解HMGs虽与乳腺癌有所区别，但也确有进展为乳腺癌的风险。然而，凡事也应讲求概率，毕竟吃饭同样能噎死人。HMGs恶性病变的风险究竟几何？我们来看下文的研究解读。 HMGs：良性与恶性的“奈何桥” 讲了半天，我们现在回到本文正题。NEJM的这项研究由美国明尼苏达州梅奥诊所的3个科室（肿瘤科、外科、内科）、弗吉尼亚大学的内分泌与代谢医学系、范德比尔特大学的生物统计系的专家共同完成，随访时长达25年，纳入的女性最初通过活检检出HMGs。 这里插一句，梅奥诊所虽名为“诊所”，但其在多个疾病领域（包括癌症）都代表全球顶尖的医疗水平，《新闻周刊》评选的2021年全球十大顶级医疗机构中，梅奥诊所排名第一，并被称为“医学诊断的最高法院”。 先说关键结论：在梅奥诊所（图2）、纳什维尔2个队列中， 检出HMGs的25年后，前者女性患乳腺癌比例占30%，后者占27.5%，且乳腺癌累积发病率随时间呈线性增加的趋势。也就是说，每10个检出HMGs的女性中，就有3个在25年后发生乳腺癌。
【图2. 梅奥诊所队列乳腺癌累积发生率】 研究人员首先回顾了以往的相关研究（图3），实际上，早在1985年，就有一项里程碑式的队列研究刊登在NEJM上，该研究发现：HMGs/非HMGs女性患癌风险为5.3倍。 同时，研究人员从这些研究中得到了多项信息： 第一，HMGs女性患乳腺癌的相对风险在4左右（图3红框）。4是什么概念？给个参照：病变范围小、未转移扩散、属于早期乳腺癌的小叶原位癌、导管原位癌与乳腺癌的相对风险均为8~10。此外，小叶增生（以下均指非典型增生）、导管增生的组织学特征又与小叶原位癌、导管原位癌相同。正因为此，HMGs被认为是良性病变和恶性病变间的“奈何桥”。 第二，检出HMGs时的女性年龄越小，乳腺癌风险越高（图3蓝框）。 第三，由于研究显示的风险无显著性差异，乳腺癌家族史对HMGs女性的影响存在争议（图3绿框）。但是，针对这一结果，研究人员认为由于许多HMGs女性都有乳腺癌家族史，因此HMGs很可能是一种反映家族史固有风险的表型——可简单理解为“如果某女性患有HMGs，可认为其存在乳腺癌家族史的可能”。
【图3. HMGs女性患乳腺癌风险】 接着，研究人员根据组织学特征对受试者进行了分层（图4），分层依据包括——导管增生的单个病灶数量（数量多则风险高）、小叶增生的病灶复原程度（程度大则风险低）。 作者认为，常用的BCRAT模型（低估风险）和IBIS模型（高估风险）并不能准确预测HMGs患者发生乳腺癌的风险，因此HMGs患者的乳腺癌累积发生率（即绝对风险数据）是最佳预测数据，并且可根据以上分层方法进一步预测（图3黄框）。 也就是说，本研究的结论可解读为：HMGs为女性带来了30%的乳腺癌绝对风险。
在梅奥诊所698例HMGs女性中，143例发生乳腺癌，其中81%为浸润性癌，19%为导管原位癌，并且无论导管或小叶增生，晚期乳腺癌都是导管型居多，88%的乳腺癌女性雌激素受体（ER）阳性。 值得注意的是，一项探究HMGs中ER表达的大型研究发现，97%的导管增生、88%的小叶增生细胞中有≥10%表现为ER阳性，且导管增生的阳性细胞百分比、染色强度均高于小叶增生，似乎与本研究的结果不谋而合。
【表4. 不同亚型增生发生不同类型乳腺癌的比例】 最后，研究人员分析了美国国立综合癌症网络（NCCN）、美国化学会（ACS）等乳腺癌指南，并提出了一些非常有价值的建议，包括新型乳腺癌影像学检查、预防乳腺癌的化学药研究中应纳入HMGs女性，将核磁共振成像（MRI）作为HMGs女性X光外的另一种选择，划定科学的病理标准等。 尽管ACS提到小叶增生会带来10~20%的乳腺癌绝对风险，导管增生会带来4~5%的乳腺癌相对风险，但作者仍旧强调，大多数女性并不会得乳腺癌，而在中国，女性乳腺癌发病率为36.1人/10万人。 当然，如果实在担心的话，回到文首，想想压力给健康带来的负面影响，是不是就能稍微“控制”一下自己的担忧了呢？毕竟，担忧过度也是一种压力。 【参考文献】 [1] Mauvais-Jarvis F, Bairey Merz N, Barnes PJ, et al. Sex and gender: modifiers of health, disease, and medicine [published correction appears in Lancet. 2020 Sep 5;396(10252):668]. Lancet. 2020;396(10250):565-582. doi:10.1016/S0140-6736(20)31561-0 [2] Aranda-Gutierrez A, Diaz-Perez HM. Histology, Mammary Glands. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; May 8, 2022. [3] Hannan FM, Elajnaf T, Vandenberg LN, Kennedy SH, Thakker RV. Hormonal regulation of mammary gland development and lactation [published online ahead of print, 2022 Oct 3]. Nat Rev Endocrinol. 2022;10.1038/s41574-022-00742-y. doi:10.1038/s41574-022-00742-y [4] Ma W, Jin ZN, Wang X, et al. Clinical practice guideline for diagnosis and treatment of hyperplasia of the mammary glands: Chinese Society of Breast Surgery (CSBrS) practice guideline 2021. Chin Med J (Engl). 2021;134(16):1891-1893. Published 2021 Jul 22. doi:10.1097/CM9.0000000000001521 [5] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 乳腺癌诊疗指南[EB/OL]. http://www./yzygj/s2911/202204/a0e67177df1f439898683e1333957c74/files/c001a73dfefc4ace889a1ea6e0230865.pdf [6] Hartmann LC, Degnim AC, Santen RJ, Dupont WD, Ghosh K. Atypical hyperplasia of the breast--risk assessment and management options. N Engl J Med. 2015;372(1):78-89. doi:10.1056/NEJMsr1407164 [7] 张雪,董晓平,管雅喆,任萌,郭冬利,贺宇彤.女性乳腺癌流行病学趋势及危险因素研究进展[J].肿瘤防治研究,2021,48(01):87-92.
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