|
未来，通过调控代谢模式来改善细胞功能，进而改善阿尔茨海默病理进程的策略，必然会受到更多重视，也有望给阿尔茨海默治疗带来新理论基础和新曙光。”冷历歌表示。
（来源：Nature Metabolism）
揭示小胶质细胞能量，发现 AD 治疗新策略 据悉，随着中国老龄化进程的不断加剧，神经退行性疾病的发病率逐年攀升。其中，阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD）是最为常见的神经退行性疾病之一。 其典型病理特征为 β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、神经纤维缠结和神经元丢失，主要临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间功能损害、执行功能障碍、睡眠障碍、以及人格情绪和行为改变等渐进性的全面性痴呆，给患者自身、家庭和社会带来巨大的生活负担和经济负担。 由于无法明晰病因，虽然几十年来多家药物公司投入大量人力、物力来探索 AD 的治疗方式，但依然缺乏有效的治疗药物。因此，急需阐明新的 AD 致病机制，以便发现新的治疗靶点。 近些年来，随着功能核磁和正电子发射型计算机断层显像（PET，Positron Emission Computed Tomography）等影像学技术手段的更新，越来越多的研究者发现在 AD 发病早期，患者脑内的葡萄糖代谢即发现显著改变，因此 AD 也被称为“第三型糖尿病”。 可见在 AD 发病过程中，糖代谢异常具有重要的作用。而越来越多的证据也表明，AD 具有代谢性疾病的多种特征，但其机制尚不完全清楚，尤其对于中枢神经系统中糖代谢紊乱在 AD 发生发展中的作用，目前仍然知之甚少。
（来源：Nature Metabolism） 葡萄糖的代谢通路，分为糖酵解和氧化磷酸化。无论是哪种方式，糖代谢通路中负责细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶，都是己糖激酶（Hexokinase,HK）, 其负责将葡萄糖磷酸化为 6-磷酸葡萄糖，是葡萄糖进入细胞内的第一步限速酶。 己糖激酶家族有四个成员，其中己糖激酶 1-3 在中枢神经系统中表达，己糖激酶 4 主要在外周组织中表达，对于己糖激酶的各个同种型在大脑中的功能，目前人们知之甚少。 而神经系统中的细胞类型，主有神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。其中，神经元是神经功能的执行者，而小胶质细胞是中枢神经系统内一种独特的免疫细胞。 据介绍，张杰团队和合作者，早在 2019 年就在 Nature Neuroscience 上发文揭示己糖激酶 2（Hexokinase 2, HK2），在胰岛素的抵抗导致神经元细胞周期重启、以及神经元衰老中发挥的重要作用，借此揭示了二型糖尿病以及 AD 发生发展的新机制。
（来源：冷历歌） 后续研究发现，己糖激酶 2 不仅在神经元中有所表达，在小胶质细胞中有更高的表达量。前面提到，小胶质细胞是大脑中的免疫细胞。当患者处于疾病状态时，小胶质细胞为了发挥免疫功能会发生激活，进而其形态发生改变。 同时，当小胶质细胞迁移到斑块、或损伤的神经元附近，则会吞噬淀粉样的蛋白、以及受损的神经元残骸。而这一过程需要较多的腺苷三磷酸（ATP，Adenosine triphosphate）参与。 小胶质细胞是表达葡萄糖、脂肪酸和谷氨酰胺等三种主要能量底物的转运体，这表明它对多种能量供应物质具备灵活的利用能力。 而代谢紊乱会直接导致小胶质细胞的功能异常，导致和加剧多种神经系统疾病、尤其是神经退行性疾病的发生和发展。 因此，深入揭示小胶质细胞的代谢调控、以及能量供给的机制，对于理解 AD 的致病机制、以及做出防治都有着重要作用。 所以，课题组就这一问题展开了研究。近日，相关论文发在 Nature Metabolism 上[1]，题目为《小胶质细胞中己糖激酶 2 缺乏通过调动脂质代谢增加 ATP 生成，促进 β-淀粉样蛋白的清除》（Microglial hexokinase 2 deficiency increases ATP generation through lipid metabolism leading to β-amyloid clearance）。张杰教授担任通讯作者，冷历歌担任第一作者兼共同通讯作者。
图 | 相关论文（来源：Nature Metabolism） 该论文主要揭示了己糖激酶 2 调控糖-脂代谢的转变，对于小胶质细胞腺苷三磷酸供能、吞噬、炎症的影响和机制。 研究中，课题组先是检测了糖代谢关键分子在 AD 小鼠大脑中的表达情况。结果发现，在己糖激酶家族中，只有己糖激酶 2 在 AD 患者和 AD 小鼠的小胶质细胞中，出现了表达特异性升高的情况，并在淀粉样斑块相关的小胶质细胞中有着显著提升。 因此，该团队将研究重点集中在、小胶质细胞中己糖激酶 2 与 AD 发生发展的关系上。期间，他们基于小胶质细胞的己糖激酶 2，构建了特异性敲除小鼠，并将其与 AD 小鼠杂交。 通过形态学和行为学的检测，研究小组发现小胶质细胞中己糖激酶 2 的敲除，显著促进了小胶质细胞对于淀粉样蛋白的吞噬，缓解了 AD 小鼠的认知功能损伤。 据介绍，己糖激酶 2 作为一种糖代谢的重要激酶，对于肿瘤的发生发展，它的活性调控具有重要作用。比如，己糖激酶 2 的抑制剂氯尼达明（Lonidamine）已在临床上用于治疗多种肿瘤。 而该课题组发现，在 AD 小鼠的脑室或者腹腔，给予己糖激酶 2 的抑制剂氯尼达明、以及 3-溴丙酮酸，都能显著促进 AD 小鼠中小胶质细胞，对于淀粉样蛋白的吞噬，从而改善 AD 小鼠的认知功能障碍。 这意味着，作为临床上较为安全的药物，氯尼达明有望成为 AD 的防治药物。当给 AD 小鼠的脑室，给予一次微量的氯尼达明注射，在 48 小时内基本能清除 AD 小鼠大脑中的淀粉样蛋白沉积。 这些实验证明，无论是在小胶质细胞中，对己糖激酶 2 进行基因敲除，还是使用药物来抑制己糖激酶 2 的活性，都可通过促进小胶质细胞的迁移、吞噬等功能，来改善 AD 小鼠的病理特征，从而改善 AD 小鼠的认知功能。 在调控机制方面，课题组发现己糖激酶 2 的敲除，虽然抑制了小胶质细胞对于葡萄糖的利用，但却打开了小胶质细胞糖-脂代谢模式的转换开关。 通过对脂质代谢的关键酶——脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）进行上调，即可动员小胶质细胞内的脂质代谢，从而以极快的速度提高细胞内腺苷三磷酸的水平，借此促进小胶质细胞的吞噬功能。 而己糖激酶 2 的两种下游代谢产物：葡萄糖-6-磷酸（G-6-P）和果糖-6-磷酸（F-6-P），则可逆转这一过程。相比之下，1,6-二磷酸果糖并不具备这一功能。 进一步地，该团队发现 G-6-P 和 F-6-P 可通过磷酸戊糖的途径，来调控脂质的代谢。这也表明，糖-脂代谢以及小胶质细胞的功能，会紧密地联系起来。 同时，该工作也表明，对小胶质细胞中的葡萄糖代谢，进行短暂的、周期性的抑制，可以促进小胶质细胞对于淀粉样蛋白的吞噬作用。借此，也探明了小胶质细胞糖-脂之间的代谢模式转换、与其功能之间的紧密联系。 同时，研究人员还发现这一作用是小胶质细胞所特有的。即糖代谢的抑制，并不能增加其他类型的脑细胞的生成，比如神经元、以及星形胶质细胞中 ATP 的生成。 这些研究带来的好处是：为在疾病状态下探明神经系统的能量代谢改变、与疾病发生发展之间的关系，迈出了坚实一步。领域内同行在评议文章时也预测称，己糖激酶 2 抑制剂的潜力和效果，有望用于 AD 治疗领域。
构建研究神经系统代谢与 AD 疾病进程的版图 据介绍，该实验室的带头人张杰，是研究神经系统退行性疾病与细胞周期方面的专家。如前所述，他和团队曾发文揭示了己糖激酶 2（Hexokinase 2, HK2），在胰岛素的抵抗导致神经元细胞周期重启、以及神经元衰老中发挥的作用。 “这一研究成果发表后，给我们带了很大的启示。因为胰岛素抵抗也是 AD 的一个显著病理特征。我们察觉到，神经细胞代谢的改变、与退行性疾病之间的关系，将成为未来研究的一个热点。这也促成了此次项目的开始。”研究人员表示。 期间，他们先是对己糖激酶家族在不同组织、不同神经细胞、疾病状态中的表达进行检测，并将小胶质细胞中的己糖激酶 2 锁定为研究目标。 进而，通过基因敲除和药物抑制的两种方式，探明其在 AD 发病过程中的作用。接下来，在机制方面，课题组首次探明了小胶质细胞不同于其他神经细胞的代谢模式转换能力。并发现在己糖激酶 2 受到抑制之后，脂蛋白脂肪酶是开启脂代谢的开关。 最后，研究小组发现己糖激酶 2 下游的两个代谢物：葡萄糖-6-磷酸（G-6-P）和果糖-6-磷酸（F-6-P）则可逆转这一过程。 冷历歌表示：“我们实验室在这一方面的研究，实际上是在张杰老师的带领下，构建了一个研究神经系统代谢与 AD 疾病进程的系统性版图，每一个课题是在这个版图中添砖加瓦，不断补充未知的局部。” 而通过此次研究的一些结果，也延展出进一步的讨论和猜想，这些有待后续实验的证明。细胞代谢是个复杂的网络，而通过研究己糖激酶 2，他们可能只是揭开了代谢改变与小胶质细胞功能、AD 病理进程之间关系的“冰山一角”。 后续，他们将继续以 HK2 为靶标，进一步筛选更特异性的小分子药物。通过结合传统药物库和计算机结构模拟，筛选出更具 AD 治疗潜力和前景的药物。 |
|
|
来自： 新用户0118F7lQ > 《微信文章》
