10月份MET优秀病例精粹~
赛沃替尼作为我国首个获批的高选择性MET-TKI，开启了中国MET元年。为了提高临床医生对MET通路异常的认识，推动罕见突变肿瘤的规范化诊疗，医学界传媒特推出“MET胜例在沃——罕见突变肿瘤MET抑制剂赛沃替尼治疗优秀病例征集活动”。
在10月份，共4个优秀病例入选并发布在医学界肿瘤频道，分别由郑州大学第一附属医院董文杰教授、广西医科大学第一附属医院陈泉芳教授、大连医科大学附属第一医院高平教授和中国人民解放军北部战区总医院李龙教授提供。对此，“医学界”特邀江苏省肿瘤医院史美祺教授对这些病例进行了总结和点评，以吸取临床经验，并促进MET规范化诊疗。
病例精彩内容回顾
病例1：
66岁EGFR 19号外显子缺失（19del）突变的右肺腺癌多发转移（IV期，T4N3M1）患者，先后接受培美曲塞+洛铂+阿美替尼（外院）、培美曲塞+洛铂+埃克替尼（外院）、安罗替尼+奥希替尼（本院）治疗。肺部病灶再次疾病进展（PD）后，患者PS评分为3分，且基因检测显示MET扩增，换用赛沃替尼+奥希替尼四线治疗。治疗1个月时，疗效评价为部分缓解（PR）；治疗2个月时，维持PR，且PS评分改善为1分；治疗11个月时，疗效评价为疾病稳定（SD），PS评分进一步改善为0分。至今患者无进展生存期（PFS）已超11个月，且仍在持续获益中。（点击查看完整病例）
病例2：
57岁IVB期右肺腺癌伴肺内及肺门、纵膈淋巴结、骨多发转移患者，基因检测结果显示MET14号外显子跳跃突变和MET扩增。患者采用赛沃替尼600mg qd一线治疗。2个月后复查时，疗效评价为大PR，之后肿瘤一直维持PR。而且治疗过程顺利，期间未发生药物相关不良反应。至今患者已获得超过8个月的PFS。（点击查看完整病例）
病例3：
病例4：
史美祺教授总结点评
近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗快速发展，可谓是日新月异。除了EGFR等常见靶点外，MET等罕见靶点也逐渐被人们发现，并成为NSCLC治疗的重要靶点，各种新药不断研发并上市。
以往MET通路异常的治疗选择有限，患者预后不佳。随着高选择性MET-TKI的问世，为MET通路异常治疗带来了突破性进展。2021年6月，我国迎来首个高选择性MET-TKI赛沃替尼，给MET通路异常患者带来了长期生存的希望。自上市以来，赛沃替尼在临床上得到了广泛的应用，惠及了大量的患者，同时积累了宝贵的经验。
“MET胜例在沃”项目通过病例介绍及专家点评，分享临床用药经验，并推动MET异常规范化诊疗。2022年10月，“MET胜例在沃”项目共发布4个病例，聚焦MET14号外显子跳跃突变和MET扩增，涵盖初治和经治患者，以及脑转移等多发转移的患者，贴合临床实际情况，对临床诊疗具有很大的指导意义。
1.MET14号外显子跳跃突变，赛沃替尼精准靶向治疗起效迅速且作用持久
MET14号外显子跳跃突变是NSCLC的独立致癌驱动因素，总体发生率为3%~4%[1]。虽然发生率不高，但由于我国肺癌患者人群庞大，因此存在MET14号外显子跳跃突变的患者为数不少。目前美国国家综合网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南均推荐MET14号外显子跳跃突变作为常规检测（无论非鳞癌或鳞癌患者）。
赛沃替尼是目前我国唯一获批的高选择性MET-TKI，其II期注册研究结果[2,3]显示，赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变晚期NSCLC的中位总生存期（OS）达到12.5个月，中位PFS达到6.9个月。而且赛沃替尼治疗展现出快速、良好且持久的肿瘤缓解，客观缓解率（ORR）为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%，中位起效时间为1.4个月，中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月。
亚组分析发现，对于不同线数、肺肉瘤样癌（PSC）及非PSC人群、伴或不伴脑转移人群，赛沃替尼均显示出卓越的抗肿瘤活性。具体而言，虽然初治人群具有高龄患者多、体能状况差、PSC患者比例高等特点，但中位OS依然达到10.9个月；经治患者中位OS则达到19.4个月。PSC人群中位OS为10.6个月，非PSC人群中位OS达到17.3个月。脑转移患者中位OS达到17.7个月，生存获益明显；在不伴脑转移的患者中，虽然体能状况差和PSC患者的占比更高，但中位OS仍达到10.9个月，同样显示生存获益趋势。此外，赛沃替尼安全性良好，未观察到间质性肺病发生。基于在II期临床研究中的出色表现，赛沃替尼一线及后线治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC已经获得了国内权威指南的推荐。
上述病例2和病例3均为MET14号外显子跳跃突变的右肺腺癌伴多发转移的患者，经赛沃替尼600mg qd一线治疗，均很快获得PR，并且在之后多次复查时均维持PR，至最后一次随访时已经获得了将近10个月的PFS，印证了赛沃替尼治疗的显著疗效获益。而且，两例患者均使用了赛沃替尼600mg qd的剂量，但治疗期间均未发生明显的不良反应，在真实世界中证实了赛沃替尼靶向治疗的安全性，为临床用药增添了信心。
另外，值得关注的是，病例3存在脑膜转移。研究显示，20%～65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，其中脑膜转移虽较脑实质转移少见，但预后更差[4]。而病例3中，患者不仅肺部原发病灶和转移瘤大部分消失，实现PR，并且额部及大脑镰硬脑膜增厚较前缓解。作为非P-gp底物，赛沃替尼理论上不易被血脑屏障外排泵排出，能够维持脑内的药物浓度，这为其用于临床脑转移患者奠定了理论基础。而赛沃替尼在II期注册研究中脑转移人群和真实世界脑转移患者中优异表现，都进一步彰显了赛沃替尼超强的入脑实力，提示其是脑转移患者有效的治疗选择。
2.EGFR-TKI耐药后MET扩增，赛沃替尼+奥希替尼双靶治疗有望破解耐药难题
MET扩增包括原发MET扩增和继发MET扩增，前者是EGFR-TKI原发耐药机制之一，后者则多发生在EGFR-TKI耐药之后。研究显示，继发MET扩增在一/二代EGFR-TKI耐药的发生率为5%~22%，在三代EGFR-TKI耐药的发生率为5%~50%[5-7]。
目前，国内外指南均已将MET扩增列入EGFR-TKI耐药后的常规检测推荐中。MET扩增的检测方法主要包括荧光原位杂交（FISH）和二代测序（NGS），其中FISH是检测MET扩增的标准方法。NGS与FISH检测的对应性比较复杂，并可能遗漏多体，但由于NGS可以同时检测不同的MET异常类型，且能够实现多基因共检，因此针对EGFR-TKI耐药后MET扩增检测，如果肿瘤组织标本充足，可以考虑优先选择NGS。不过需要注意的是，对于检测结果不能确定、有扩增信号但不典型或者位于临界值的患者，应建议使用FISH进行复测。另外，血浆检测MET扩增的灵敏度较低，只能用作临床参考，检测阴性并不能排除MET扩增[8]。
针对EGFR-TKI耐药后MET扩增的NSCLC，目前国内外尚无相关适应证获批，但已经有多项基础及临床研究提示，同时抑制EGFR及MET是一种有希望克服MET扩增所致EGFR-TKI耐药的治疗方式。
TATTON研究结果显示，对于一/二代EGFR-TKI耐药后MET扩增的患者，无论有无T790M突变，赛沃替尼+奥希替尼治疗的ORR为62%~67%，中位PFS为9~11个月；对于奥希替尼后线耐药难治的患者，赛沃替尼+奥希替尼治疗仍可带来33%的ORR以及5.5个月的中位PFS[9]。ORCHARD研究深入探索了赛沃替尼+奥希替尼治疗三代EGFR-TKI一线治疗耐药后MET扩增NSCLC的可行性，结果显示ORR达41%（均为确认PR）[10]。此外，在2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布赛沃替尼+奥希替尼治疗三代EGFR-TKI奥希替尼治疗耐药后MET扩增/过表达晚期NSCLC的II期SAVANNAH研究结果显示，在MET高扩增/高过表达（IHC≥90%肿瘤细胞3+和/或FISH GCN≥10）人群中，双靶治疗的ORR为49%，中位DoR为9.3个月，中位PFS为7.1个月[11]。该研究不仅再次证实了双靶治疗MET扩增的有效性，并且为启动双靶治疗的MET扩增阈值带来了启发。
上述病例1和病例4均为三代EGFR-TKI耐药后MET扩增的肺癌患者。其中病例1之前已经接受过三线治疗，属于后线难治，而且身体状况极差，PS评分为3分，后续治疗挑战极大。然而，经过赛沃替尼+奥希替尼双靶治疗后，仅仅1个月肺部病灶就实现了PR，治疗2个月时PS评分改善为1分，并在治疗11个月时进一步改善为0分。该病例的治疗过程表明，对于EGFR-TKI耐药后MET扩增的患者，赛沃替尼+奥希替尼双靶治疗不仅可以显著缩瘤，安全性良好，并且可以改善患者的体力状况，提高患者的生活质量。
另外，病例4为肺鳞癌伴多发转移患者，经赛沃替尼+奥希替尼双靶治疗，肺部病灶和肾上腺转移灶均实现了PR，获得了较长的PFS。从该病例可以看出，MET扩增肺鳞癌患者也能够从双靶治疗中获益。虽然在肺鳞癌患者中驱动基因突变的发生率相对较低，但临床上也不应忽略，避免错失靶向治疗的机会。
总之，MET已成为恶性肿瘤治疗的重要靶点，而赛沃替尼作为我国首个且目前唯一获批的高选择性MET-TKI，成功填补了国内空白。目前赛沃替尼用于不同MET异常类型以及不同癌种的研究正在进行中，未来希望赛沃替尼能够不断取得突破，引领MET靶向治疗，惠及更多患者。
参考文献：
[1].Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET-dependent solid tumours - molecular diagnosis and targeted therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Sep;17(9):569-587.
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[3].Lu S et al. Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations(METex14+)NSCLC. ELCC 2022,2MO.
[4].中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(03): 269-281.
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[9].Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.
[10].H.A. Yu, H. Ambrose, C. Baik, et al. ORCHARD osimertinib + savolitinib interim analysis: A biomarker-directed phase II platform study in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on first-line (1L) osimertinib. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S949-S1039.
[11].M-j. Ahn, F. De Marinis, L. Bonanno, et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. 2022WCLC EP08.02-140.
