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日前，默沙东（MSD）宣布，其重磅PD-1抑制剂帕博利珠单抗的新适应症上市申请已获得中国国家药监局（NMPA）批准，旨在用于既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的肝细胞癌（HCC）患者的治疗。 提及肝癌，不知道大家心里都会想到什么？可能是在中国患病人数的巨大，也可能是在电视连续剧中让一个家庭罹患灾难的罪魁祸首。
据统计，肝癌目前是全球最普遍的恶性肿瘤之一，对全球人民的生命健康带来了隐患。肝癌在我国常见恶性肿瘤的发病率中排第4位，在我国肿瘤致死人数“排行榜”中也多年稳居第2名，严重威胁我国人民的生命和健康。  图1 肝癌患者出现腹痛症状 目前肝癌的治疗方法选择比较多，例如肝移植、手术切除、经皮消融术、放疗和化疗等。而选择这些方法中的哪一个就需要临床医生基于患者的肿瘤分期、肝功能和体能状态进行全方面的评估。 但是通常来说，肝癌在早期的症状并不明显，而只有到晚期出现明显的腹痛时，才会被人发觉，然而到这个时候，肿瘤体积很大，也很难被治愈了。那么晚期肝癌的治疗就需要更多方法的支持。
随着近些年来新型一二线药物的批准，以及基于免疫检查点的生物抑制剂疗法陆续上市，晚期肝细胞癌的治疗前景比以往任何时候都更加多样化。  图2 中国肝癌临床分期与治疗路线图 注：TACE，肝动脉栓塞化疗 针对患有不可切除肝癌的患者，目前也已有多种化疗手段开展治疗，已经用于临床治疗的单抗药物治疗方案主要为：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼和系统化疗（如奥沙利铂）等。  图3 索拉菲尼 然而目前，晚期肝细胞癌患者的治疗后生存获益较低，仍然存在亟待满足的巨大的医学需求。这就需要更多的药物提供有效的治疗方案。
2022年10月10日，默沙东（MSD）宣布，其重磅PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda，商品名：可瑞达）的新适应症上市申请已获得国家药监局（NMPA）批准。其适应症为：单药用于治疗既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的肝细胞癌（HCC）患者。
对此，负责该药物临床Ⅲ期临床试验KEYNOTE-394研究的负责人南京中医药大学教授、南京金陵医院肿瘤中心主任秦叔逵教授也评价道：“此次帕博利珠单抗新适应证的获批，为对抗肝细胞癌这一难治癌种提供了新的武器，也为临床医生和患者提供了新的治疗方案。” 帕博利珠单抗是什么？ 帕博利珠单抗（英文名，Pembrolizumab，商品名：可瑞达Keytruda），是由默沙东研发的一款PD-1人源化单克隆抗体。
2014年9月4日帕博利珠单抗获得美国食品药品管理局（FDA）批准，2015年7月17日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，并由默沙东在美国和欧洲市场销售。  图4 帕博利珠单抗（可瑞达） 可以这么说，帕博利珠单抗从出道就像是开了挂，自从其成为首个获FDA批准的PD-1抑制剂之后，直到现在在全球范围内，帕博利珠单抗是美国FDA获批适应证最多的药物，横跨各大瘤种。
那么在国内，其目前已经批准的适应症有哪些呢？
1. 经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤：2018年7月，帕博利珠单抗正式获得中国国家药品监督管理局审批，用于一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。此次帕博利珠单抗从提交申请到获批仅用了短短五个多月，创下了中国进口抗肿瘤生物制剂最快审批记录。
2. 联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗；
3. 由NMPA批准的检测评估为PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗；
4. 联合卡铂和紫杉醇用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗；
5. 单药用于由NMPA批准的检测评估肿瘤表达PD-L1[综合阳性评分（CPS）≥10]的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者的治疗；
6. 联合铂类和氟尿嘧啶类化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的一线治疗；
7. 单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1[CPS≥20]的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌患者的一线治疗；
8. 单药用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型，不可切除或转移性高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）结直肠癌患者的一线治疗。
可以看到其适应症已经覆盖了多种癌症，并且多用于一线治疗。同时，大部分情况都是其他治疗方案“束手无策”之时，作为“杀手锏”来开展治疗。
目前，其临床售价价格为17918元/瓶，对于低收入患者，赠药政策为3+3（买3个疗程送3个疗程）。对于低保患者，可以免费使用24个月。 帕博利珠单抗如何发挥作用？ 那么帕博利珠单抗为何被称为“神药”，或者说，为何他的适应症可以这么多呢？
那还是要从其作用机制说起。
相信大家对PD-1和PD-L1这俩名词都不太陌生。实际上，在我们跟肿瘤细胞打仗的时候，免疫系统里发挥杀伤作用的大多是T细胞，这些细胞在跟肿瘤细胞“拼刺刀”的过程中，肿瘤细胞为了能够逃避T细胞的追杀，便会在表面表达出来许多PD-L1，而这正好能与杀伤性T细胞表面的PD-1结合，形成PD-1—PD-L1识别的结构。等于说给肿瘤细胞发了一个免死金牌，使其能够逃避T细胞的追杀。 帕博利珠单抗是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，可以阻断PD-1与其配体PD-L1、PD-L2的结合，进而活化T淋巴细胞。也就是说，它能够不给肿瘤细胞发免死金牌的机会，让T细胞不放过肿瘤细胞，保持对肿瘤细胞的持续杀伤能力。这样，我们的免疫系统就还可以继续工作，消灭肿瘤细胞，实现抗肿瘤的治疗效果。  图5 PD-1抑制剂帕博利珠单抗发挥作用的机制 相比于某些适应症较窄的单抗药物，帕博利珠单抗的适应症为何这么广泛呢？重要原因就是在PD-1这个靶点上。 在许多晚期实体瘤中，许多类型肿瘤细胞都能通过PD-1—PD-L1结构来逃避T细胞的追杀，此时，大部分T细胞也处于一种“耗竭”状态，不干活儿了。而帕博利珠单抗刚好就可以修补许多类型肿瘤在这方面的问题，从而获得了多种适应症。 争论：适应症撤销 不得不说，从机制上看，帕博利珠单抗是可以治疗许多恶性肿瘤的“普遍”手段，然而，实际上临床研究表明，能够响应PD-1抗体治疗的病人比例也只有15%左右。
而在这两年，也陆续有其适应症撤销的新闻被报道出来：
2021年3月2日，帕博利珠单抗与FDA协商主动撤回其小细胞肺癌（SCLC）适应证的审批申请。
帕博利珠单抗于2019年6月获得FDA加速批准，是否继续批准该适应证取决于上市后是否达到对于OS的主要研究终点。2020年1月公布了针对SCLC适应证的III期验证性试验KEYNOTE-604的研究结果，该结果表明其达到PFS的主要研究终点，但OS的主要终点无统计学意义。
而在2022年2月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）官网显示撤销帕博利珠单抗（可瑞达）的一项加速批准适应症：用于肿瘤存在PD-L1 (CPS ≥1)表达、先前接受两种或两种以上治疗（包括含氟嘧啶和铂的化疗）或（如适用）人表皮生长因子受体2（HER2/neu）靶向治疗后疾病进展的复发性、局部晚期或转移性胃或胃食管连接部腺癌患者的治疗。  图6 帕博利珠单抗（可瑞达）说明书上说明撤销适应症的问题 那么为何这样一款靶点明确的药物会出现撤销适应症的问题呢？
究其本因，有两个方面： （1）加速上市后临床证据不能支持药物该适应症的绝对有效性：因为审批前的临床数据较少，为了让晚期患者可以使用上新型的生物药物采取的审批方式，在保证安全的前提下，分析大样本的治疗结果，如果药物无法实现有效治疗则会被撤销适应症。 （2）对不同肿瘤亚型的了解仍不全面：PD-1靶点药物作用后，不一定能够保证免疫系统的激活和对肿瘤细胞的杀伤，因为整个环境十分负责且具有代偿作用。
因此如此看来，治疗癌症和癌症药物开发仍然是一个十分波折且漫长的过程。这不仅需要科研人员的辛苦付出，也需要临床一线的医学工作者在有限的条件下设计出更优良的治疗方案。 但相信近些年来细胞治疗和基因治疗等方法也都有很大的进展，相信众志成城，未来更多的肿瘤将能被治愈。 |
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