在肿瘤基因里，HER（人表皮生长因子受体）家族可以说是一代“名流”，肺癌中常见的HER1突变，乳腺癌中的HER2、HER3突变等等，是的你没看错，乳腺癌还有HER3突变，今天我们就来好好说说乳腺癌的HER系突变，以及被誉为”魔法子弹“的ADC药物对HER系靶点的治疗效果。恩美曲妥珠单抗（赫赛莱）是靶向HER2的曲妥珠单抗与化疗药物美坦新偶联而成的抗体偶联物（ADC）。由罗氏和ImmunoGen共同开发，最早于2013年2月获FDA批准上市。该药物通过优先审评方式于2020年1月21日获NMPA批准上市，是国内批准上市的首个ADC药物，用于治疗紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的强化辅助治疗；2021年6月22日，赫塞莱获批新适应症，用于治疗既往接受过紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除的晚期局部晚期或转移性乳腺癌。目前赫塞莱的价格为9200元（100mg/瓶）、13184.05（160mg/瓶），较原价降低了52%，极大减轻了患者的经济负担，更多乳腺癌患者因此受益，期待其能早日进入医保。DS-8201是继T-DM1后的新一代靶向HER2的ADC药物，设计独特，在循环中十分稳定，对肿瘤细胞具有特异性的杀伤作用，由第一三共与阿斯利康共同开发。DS-8201药物抗体比达8：1，远高于T-DM1，性能高效，膜渗透性更高，能够递送高浓度的细胞毒性药物。2022年5月5日，美国FDA批准扩展适应症，用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，这些患者曾经接受过一种抗HER2靶向疗法的治疗。2022年8月5日，美国FDA批准抗体偶联药物（ADC）DS-8201新适应症，用于治疗无法切除或转移性HER2低表达（HER2-low）乳腺癌患者。对于挽救曲妥珠单单抗和T-DM1耐药的患者，DS-8201都有令人满意的疗效和持久的获益。对于HER2低表达人群，DS-8201疗效同样显著。在最新的DESTINY-Breast04研究中DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低49%。目前DS-8201尚未在国内上市，但是有符合用药适应症的患者可以前往海南乐城先行区申请用药。维迪西妥单抗是荣昌生物自主研发的抗HER2抗体偶联药物，也是首款由中国公司自主研发的ADC。它的分子结构包括一个新型人源化HER2抗体、连接子、和化疗药物单甲基澳瑞他汀E。虽然目前，维迪西妥单抗并未获批乳腺癌相关适应症，但是在2021年，NMPA将其纳入突破性治疗品种，目标人群为既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性肝转移晚期乳腺癌患者而这与它在临床试验中的优秀表现不无联系。2021年ASCO，维迪西妥单抗究用于HER2阳性(IHC 3+, 或IHC 2+/FISH+) 和HER2低表达(IHC 2+/FISH-, 或IHC 1+) 晚期或转移性乳腺癌患者的I期研究和Ib期研究的汇总分析数据显示。在HER2阳性的晚期乳腺癌患者中，维迪西妥单抗ORR（客观缓解率，肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例）高达42.9%，DCR（疾病控制率，完全缓解率、部分缓解率与疾病稳定率之和，即达到了完全缓解、部分缓解与疾病稳定的患者占所有可评估的患者之比）为90.5%。在HER2低表达患者中，ORR为39.6%，DCR为89.6%；在安全性方面，未检测到新发不良事件，方案整体可控可耐受。总体而言，维迪西妥单抗对所有HER2表达的晚期乳腺癌患者均表现出了较好的疗效与安全性，期待它在后续临床试验中的表现。HER3-DXd是靶向HER3的patritumab与伊立替康类化疗药物（Dxd）偶联而成的抗体偶联物（ADC），由第一三共开发。研究显示，乳腺癌原发肿瘤的HER3表达率为30%，而转移肿瘤则高达60%[1]，此外，HER3与癌症转移风险升高，生存期下降相关，同时也是乳腺癌患者对标准治疗产生耐药性的机制之一。U31402-A-J101研究显示，在治疗表达HER3的转移性乳腺癌的1/2期临床试验中，HER3-DXd能够为不同亚群的乳腺癌患者带来具有临床意义的持久缓解。在中位随访时间为31.9个月时，在HR阳性/HER2阴性，表达HER3的转移性乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）为30.1%，中位无进展生存期为7.4个月。 在HER3高表达三阴性乳腺癌患者中，ORR为22.6%，中位PFS为5.5个月。 在HER3高表达，HER2阳性转移性乳腺癌患者中，ORR为42.9%，中位PFS为11.0个月。
HER3-DXd在HR+/HER2-和HER2+转移性乳腺癌以及三阴性乳腺癌患者中具有良好的疗效，且其安全性及耐受性也在可控范围内。截止目前，并无针对HER3靶点的疗法上市，期待随着临床试验的进一步推进，HER3靶向药能够早日面市，造福更多的乳腺癌患者。无论是HER2还是HER3，靶向治疗的研究发展都在进一步缩短癌症与治愈的距离，而ADC药物的横空出世，更是乳腺癌精准治疗语境下的划时代之作，活得更久、更好，不仅仅是期盼，更是不久的未来！
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