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早期 NSCLC 患者的新辅助治疗，过去主要集中在新辅助化疗，即对接受手术切除病灶的患者，术前先给予化疗以减轻肿瘤负荷、消除微转移灶、减少术后复发和转移的目的。近年来，快速发展的靶向治疗及免疫治疗极大改善了 NSCLC 患者的生存，新辅助免疫治疗联合手术治疗在早期 NSCLC 患者治疗中也取得了一定的进展。 在今年的 CSCO 大会上，来自江苏省肿瘤医院的史美祺教授，围绕 NSCLC 新辅助免疫治疗临床研究终点的选择，从新辅助治疗策略的变革着手，系统阐述了 EFS、EFS/pCR 或 MPR/EFS 在免疫治疗时代做为临床主要研究终点指标的价值，并展示了未来探索的方向。 
NSCLC 传统常用的疗效评估指标包括有效率（response rate）、无病生存率（disease free survival, DFS）、无事件生存率（event free survival, EFS）和总生存率（overall survival, OS），但对早期 NSCLC 如果选择 OS 做为临床主要研究终点评估疗效的话，往往需要数年甚至十数年的时间才能获得相关的研究结果，临床上难以接受，显然也不切合实际。 因此早期 NSCLC 新辅助临床试验需要允许在数年或更短时间内就能确定疗效的临床研究终点指标，而基于影像学的实体肿瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）以及病理学评估标准是早期 NSCLC 多年来常用的临床评价方法，如临床上常用的病理评估指标包括主要病理缓解（major pathological response, MPR）和病理完全缓解（pathological complete response, pCR）。但大量的研究显示，新辅助免疫治疗时代，影像学评估相比病理学评估显然对免疫治疗的疗效时有误判，大多情况下都低估了免疫治疗的效果。 早期可手术 NSCLC 患者术后复发转移是 5 年生存率的最大障碍。即使患者接受了完全性切除手术，仍有 30%~55% 的患者会出现疾病复发并最终导致死亡，且远处转移是肺癌术后复发的最常见模式。虽然围手术期治疗通常是改善早期 NSCLC 患者预后的治疗选择，但一项纳入 15 个 RCT 研究，汇总了 2385 例患者（IB-IIIA 期），主要终点为 OS 的荟萃分析表明，相较于术前未化疗的 NSCLC 患者，接受术前化疗的患者 5 年绝对生存获益提高了约 5%（40% vs 45%）。不难发现，传统新辅助化疗结合外科治疗的疗效有限，患者需求远未被满足，临床上亟需探索更好的新辅助治疗方案。免疫治疗已经在晚期肺癌患者当中取得了巨大突破。那么，在早期肺癌当中，免疫治疗是否更有优势？更有前景呢？
有别于传统治疗模式，新辅助免疫治疗由于术前抗原的存在、完整的淋巴系统、以及患者良好的身体状态可有利于更好的激活抗肿瘤免疫活性，控制远处微转移，降低疾病复发。早期研究表明，可切除 NSCLC 新辅助免疫治疗研究初见成效，相比较于免疫单药、免疫双药联合治疗，新辅助免疫治疗+化疗疗效（NADIM 模式）最优，MPR 率超过 83%，pCR 率达到 63%，显示出了做为新辅助治疗的最佳选择模式。正因为新辅助免疫治疗领域在早期研究中看到了巨大希望，国内外多项大型 III 期新辅助免疫治疗临床研究正如火如荼开展，可以发现，这些临床研究选择的主要研究终点都是 EFS，EFS/pCR 或 MPR/EFS（单个终点或双终点），OS 均是次要研究终点。目前，免疫新辅助/辅助临床研究终点有以下 4 种选择：①影像学评估 RECIST 标准：CT、MRI、PET； ②免疫相关病理反应标准（irPRC）：pCR、MPR； ③生存期：FES、DFS、OS； ④探索研究：最小残留病灶（minimal residual disease, MRD）动态监测与 DFS。 首先来看一下病理学评估的两个主要指标的定义。MPR 是指新辅助治疗后瘤床内的残存活肿瘤细胞的百分比 ≤ 10%，无论淋巴结内有无活肿瘤细胞残存。pCR 是指在对包括所有取样区域淋巴结在内的切除肺癌标本进行完全评估后，在复查 HE（苏木精-伊红染色法）载玻片时缺乏任何存活的肿瘤细胞。但无论是经典的 NADIM 研究还是近期的 neoadjuwant 研究，均发现影像学评估与病理学缓解评估结果存在差异。2013 年，William 教授团队的一项研究表明在新辅助化疗的 NSCLC 患者中，病理评估比影像学 CT 更能预测 OS，认为影像学 RECIST 在 NSCLC 患者新辅助化疗中评估有限。
上图来自 2018 年发表在新英格兰杂志上的一项研究，显示在新辅助免疫治疗的患者当中，观察到使用新辅助免疫治疗后患者肿瘤非但没有缩小反而在影像学上看到增大现象，而结合最终的病理结果，发现免疫细胞浸润会导致「假性进展」，即影像学评估受限。综上所述，在新辅助化疗时代，影像评估预测作用有限。并且在免疫治疗时代，免疫细胞浸润使得影像学评估疗效更加具有局限性，而病理评估的预测价值和地位得到了进一步提升。其次，关于病理学评估的 MPR 和 pCR 的终点选择。NSCLC 新辅助化疗 MPR 率约 20%，pCR 率约 4%。早期 NSCLC 的临床试验中将 MPR 作为生存期的替代终点，认为这有利于在短期内评价药物疗效。在新辅助化疗时代，多项研究证实 MPR 可有效预测新辅助化疗的 OS 和 DFS 延长，MPR 与新辅助化疗后的死亡风险呈正相关，而与单纯手术的死亡风险无关。但在 NSCLC 新辅助治疗中，因为传统化疗方案获得的 pCR 率较低（4%），故用 pCR 在肺癌化疗中做终点指标应用意义十分有限。
2022 年 ASCO 的一项壁报（Checkmate159）关注到 MPR 与肿瘤复发的关系，从上图中可以看到 20 例手术切除患者的 5 年 RFS 率和 OS 率分别为 60% 和 80%，随访 5 年时，89%（8/9 例）达到 MPR 的患者仍生存且无癌症。2012 年，有学者提出 pCR 与术后生存率相关，认为组织学完全反应或化疗后存活肿瘤细胞的百分比可能与生存率相关，并且有成为替代肿瘤治疗终点标准的可能。最近，一项大的荟萃分析（CM 8Y9）研究结果显示 pCR 与 OS 和 EFS 之间、MPR 与 OS 和 EFS 之间的关联性强度相似且具有统计学意义，认为 MPR 和 pCR 可考虑作为可切除 NSCLC 生存获益的替代终点。值得注意的是，有学者分析了 NADIM II 免疫辅助患者获得 pCR 的预测指标，发现获得 pCR 患者 PD-L1 表达水平更高，并且 pCR 率随着患者 PD-L1 表达增高而增高。同时，PD-L1 表达阳性人群（≥1%）获得 pCR 较 PD-L1 表达阴性组的 OR 16.0（95% CI 1.86-137.61, p = 0.007）。另外，2022 年 ASCO 的一项报道（Checkmate816）也得出相似结论，认为 PD-L1≥1% 患者获得的 pCR 率（33%）高于 PD-L1＜1% 患者所获得的 pCR 率（17%），并发现 ctDNA 清除患者的 pCR 率更高（46%， 非 ctDNA 清除的患者 pCR 率 0%）。此外，Checkmate816 还探索了肿瘤病理退缩和 EFS 的关系，发现接受新辅助免疫联合化疗获得 pCR 的患者较非 pCR 患者，EFS 获益更好，而接受新辅助免疫联合化疗获得 pCR 的患者，无论是 IB-II 期，还是 IIIA 期，EFS 的改善均较非 pCR 患者的更好，说明 EFS 的获益与疾病分期无关。此外，获得 pCR 的患者，无论 PD-L1 表达是阳性（≥1%）还是阴性（＜1%），均有更长的 EFS，也说明了 pCR 患者 EFS 获益与 PD-L1 表达无关，同时新辅助免疫联合化疗患者病理退缩的程度越深，患者 EFS 获益越好。广东省人民医院开展了一项肺癌 MRD 的前瞻性研究，该研究纳入了 261 例接受根治性手术的 I-III 期 NSCLC 患者（25.3% 接受围手术期治疗，包括 40.9% 化疗，45.5% 靶向治疗，13.6% 免疫或免疫联合化疗），中位随访时间为 19.7 个月，共获得 913 份外周血液样本进行 MRD 监测。结果如下图：
结果表明，术后单个时间节点或持续检测 MRD 阴性患者的 DFS 显著优于阳性患者，且不受疾病分期影响。在和影像学评估的比较方面，87.2% 患者 MRD 被检出的时间早于影像学进展，中位时间为 3.4 个月。亚组分析表明，术后辅助治疗可改善 MRD 检测阳性患者（一共 10 例）的 DFS，基于样本量较小，有待进一步研究。1、OS 是预测疗效的金标准，但耗时太长，增加药物研发成本，对早期肿瘤研究可操作性不高，需要有可及的良好的临床替代终点指标。2、MPR，pCR 和 RFS/EFS 在临床研究中展示了很好的 OS 终点指标的相关性，是当下值得选择的临床研究替代终点，并得到美国 FDA 和中国 NMPA 的认可。3、探索性研究指标 PD-L1、MRD 监测对终点指标 MPR、pCR 及 EFS/DFS 显示有初步的预测价值，需要更深入的研究及未来与 OS 的相关性。投稿与合作：jingshengjie@dxy.cnCSCO 学术年会已持续举办 25 周年，助力与会者精准了解各专业领域新进展，引发新思考，推动医疗工作者的交流与医疗领域经验的传播，对中国临床肿瘤学发展做出不可磨灭的贡献。
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